O documento discute as fases pré-clínica e clínica do desenvolvimento de medicamentos. A fase pré-clínica envolve testes em animais para avaliar segurança e eficácia antes dos testes em humanos. A fase clínica inclui quatro etapas de testes em humanos para coletar mais dados sobre segurança, eficácia e dosagem apropriada. O documento fornece detalhes sobre os objetivos e procedimentos de cada fase do desenvolvimento de medicamentos.

1. AULA 1
Fases Pré-Clínica e Clínica do
desenvolvimento de um
medicamento
Prof. Herbert Cristian de Souza
Economia e Gestão da Saúde II

2. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Visão Geral do Desenvolvimento de um
Medicamento

3. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza

4. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Pré-Clínica
 Teste das substâncias em laboratórios e animais de
experimentação
 Precede os testes em seres humanos
 Verifica como a substância se comporta no organismo
 Segue normas de proteção aos animais
 Eliminação de > 90% dos compostos estudados nesta fase

5. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Ensaios pré-clínicos
Onde se situam no desenvolvimento de um medicamento

6. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fases de desenvolvimento de um medicamento
 Ensaios laboratoriais (in-vitro)
 Aula 1 – Pesquisa de novos compostos potencialmente ativos
 Ensaios pré-clínicos (in-vivo)
 Investigação realizada em animais de experimentação
 Definição do perfil farmacológico
 Definição do perfil toxicológico (efeitos colaterais, carcinogenia,
etc.)
 Demonstração de segurança
 Avaliação processos farmacocinéticos
 Estudos de pré-formulação e formulação

7. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Teste pré-clínico in vitro para avaliar
irritabilidade a produtos químicos e cosméticos
http://www.narcissus.com.br/servicos_testespreclinicos.php

8. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritação
ocular
O ensaio é baseado na
medida da opacidade e
da permeabilidade da
córnea de bezerro após
o contato com o
produto teste.
VIEIRA, M. S et al

9. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de experimentação
 1790 as primeiras utilizações
Fonte: Centro de Criação de Animais de
Laboratório/Fiocruz.
Camundongos, Ratos e Hamsters
90% de todas as pesquisas

10. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de Experimentação
Legislação Brasileira
 1934 – Primeira Legislação
 1978 – Normas para práticas didático científicas
 2008 – Lei nº 11.794/08 (Lei Arouca)
 Cria o CONCEA (Conselho Nacional de Controle de Experimentação
Animal) e torna obrigatória a constituição das CEAUs (Comissões de
Ética no Uso de Animais) em instituições com atividades de ensino
ou pesquisa com animais.
(MIZIARA et al., 2012)

11. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de experimentação
 Mitos em testes de animais:
 1 – Não existem leis e regulamentações sobre pesquisa em animais
 2 – Modelos de computadores podem substituir os testes em
animais (eles complementam)
 3 – Cães, gatos e macacos são usados mais que qualquer outro
animal em pesquisa (< 1%)
 4 – Animais perdidos são vendidos para centros de pesquisa (não
tem procedência)
 5 – Não existem centros clandestinos de testes em animais
 6 – Animais são mal tratados e mal cuidados
 7 – Faz testes sem critérios
 8 – Humanos são utilizados nesta fase

12. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Boas Práticas em Experimentação animal

13. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Centros de Pesquisa com experimentação
animal
 Modelos mais adequados para experimentações de um
composto
 Variáveis altamente controladas
 Animais com linhagens próprias para pesquisas específicas
 Animais com procedência
Ativistas invadem o
Instituto Royal
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf

14. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Centros de Pesquisa com experimentação
animal
Instituto Royal
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15. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Passado e presente dos estudos pré-clínicos
 Início do século XX e avanços da
indústria farmacêutica:
 Experimentações em humanos e
animais
 Sem regulamentações sobre os
experimentos e aumento destes durante
a 2º guerra mundial
 Criação do Código de Nuremberg
 Estabeleceu que nenhum composto
poderia ser testado em seres humanos
sem antes passar por uma série de
estudos em animais.

16. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Vídeo Código de Nuremberg
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17. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Estudos toxicológicos e segurança farmacológica
 Condução de estudos não
clínicos de segurança
durante o desenvolvimento
de medicamentos

18. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Estudos toxicológicos e segurança farmacológica
 Principais características avaliadas:
 Vias de administração
 Seleção e determinação da dosagem
 Parâmetros clínicos
 Mortalidade, sinais clínicos, variações no peso e consumo de ração e
água, patologia clínica, duração e reversibilidade da toxicidade,
investigações anátomo e histopatológicas.
 Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial
 Potencial de causar mutações gênicas, alterações cromossômicas
ou alterações carcinogênicas
 Impacto da substância no local de aplicação
 Potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância
teste nos diversos sistemas do organismo

19. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Parâmetros farmacocinéticos do LASSBio-596
após administração de 10 mg/kg a ratos Wistar

20. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Análise
histopatológica do estudo de toxicidade

21. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Estudos de eficácia de uma substância
Teste placa quente para testes de substâncias frente a analgesia
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22. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Ensaios pré-clínicos (in-vivo)
 Estudos de pré-formulação
 Possibilidade de produção em grande escala
 Custos de produção?
 Solubilidade ?
 Adequação do veículo ?
 Estabilidade?
 Concentrações / doses ?
 Vias de administração?
 Significado de resultados positivos e negativos
?
 Conhecimento do(a) modelo/técnica?

23. Fase Clínica do
desenvolvimento de
um medicamento
Prof. Herbert Cristian de Souza

24. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica do desenvolvimento de um
medicamento
 A fase clínica é a fase de testes em seres humanos.
 Descobrir ou verificar:
 Efeitos clínicos e farmacológicos (farmacocinéticos ou
farmacodinâmicos)
 Efeitos indesejáveis
 É composta por quatro etapas sucessivas
 Fase Clínica I
 Fase Clínica II
 Fase Clínica III
 Fase Clínica IV

25. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica do desenvolvimento de um
medicamento
 Características da fase clínica:
 São conduzidos de forma sequencial e de acordo com objetivos
bem definidos.
 Cada fase tem por base os resultados da fase anterior
 A segurança dos doentes não deve ser colocada em risco

26. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica I
 Primeiros estudos em seres humanos:
 20 a 80 voluntários saudáveis
 Visa a segurança: estabelece evolução preliminar de segurança
 Resultados criam um perfil farmacocinético
 Análise preliminar do metabolismo e biodisponibilidade do
fármaco
 Quando possível um perfil farmacodinâmico
 Voluntários
 São saudáveis
 Em alguns casos:
 Podem ser conduzidos em doentes com patologias graves tais como
doença oncológica ou SIDA.

27. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica I
 Objetivos da Fase I
 Tolerância em voluntários saudáveis
 Maior dose tolerável
 Menor dose efetiva
 Relação dose/efeito
 Duração do efeito
 Efeitos colaterais

28. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica II
 Quantidade
 70 a 200 (até 500) geralmente doentes
 Selecionados por critérios rigorosos
 Uso de diferentes formulações e formas farmacêuticas
 Objetivos da Fase II
 Indicação da eficácia
 Confirmação da segurança (toxicidade)
 Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações
 Avalia a dose e a frequência de administração para os ensaios de
Fase III.
 Estabelece as relações dose-resposta

29. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza

30. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza

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Fase Clínica III
 Estudos Internacionais acima 800 pacientes
 Multicentros com diferentes populações de pacientes para
demonstrar eficácia e segurança.
 Compara-se o novo com o existente
 Estudos randomizados
 Divididos em dois grupos
 Grupo controle - recebe o tratamento padrão
 Grupo investigacional - recebe a nova medicação
 Combinação de substâncias
 Pode haver a combinação de dois medicamentos

32. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica III
 Visa o estabelecimento do perfil terapêutico:
 Indicações
 Dose e via de administração
 Contra-indicações
 Efeitos colaterais
 Medidas de precaução
 Interações clinicamente relevantes (idade, peso, sexo, etc.)
 Demonstração de vantagem terapêutica
 Novo fármaco frente aos de escolha
 Estratégias de Farmacoeconomia
 Definição de preços, distribuição, publicações, etc.

33. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase IV (Farmacovigilância)
 São pesquisas realizadas depois da sua comercialização
 Objetivos
 Restabelecer o valor terapêutico
 Identificar o surgimento de novas reações adversas
 Confirmação da frequência de surgimento das reações já
conhecidas
 Avaliar as estratégias de tratamento
 Aspectos mercadológicos
 Estudos de suporte ao marketing
 Estudos adicionais comparativos com produtos competidores
 Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão)

34. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Rede de Hospitais Sentinela
 Rede Sentinela funciona como observatório no âmbito
dos serviços para o gerenciamento de riscos à saúde, em
atuação conjunta e efetiva com o Sistema Nacional de
Vigilância Sanitária (SNVS).

35. EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Referências
 Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos. Rev. Virtual Quim.
|Vol 2| |No. 1| |10-27
 PORTAL DOS FÁRMACOS - Observatório de mídia do INCT-INOFAR. http://www.inct-
inofar.ccs.ufrj.br/videos.html. Acessado em 10 de abril de 2015.
 ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a condução de estudos não
clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de
medicamentos. Disponível em: http://migre.me/rDal9. Acesso em 10 de abril de 2015.
 ANDRADE, A., PINTO, SC., and OLIVEIRA, RS., orgs. Animais de Laboratório: criação e
experimentação [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2002. 388 p.
 MIZIARA, Ivan Dieb et al . Ética da pesquisa em modelos animais. Braz. j.
otorhinolaryngol., São Paulo , v. 78, n. 2, p. 128-131, Apr. 2012 . Disponível em:
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1808-
86942012000200020&lng=en&nrm=iso. access on 26 Sept. 2015.
 ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Guia de Estabilidade de Produtos
Cosméticos, Brasília, 2004.
 VIEIRA, M. S et al. Avaliação da irritação ocular do 4NC: livre e lipossoma por método
alternativo ao uso de animais. Disponível em:
http://www.sbpcnet.org.br/livro/63ra/conpeex/doutorado/trabalhos-
doutorado/doutorado-marcelo-sousa.pdf