O documento resume os 4 tipos de hipersensibilidade segundo a classificação de Coombs e Gell de 1963: Tipo I é mediada por IgE e causa reações alérgicas imediatas; Tipo II envolve anticorpos citotóxicos e causa danos em tecidos; Tipo III é mediada por imunocomplexos e causa danos em órgãos; Tipo IV é mediada por células T e causa reações retardadas como a hipersensibilidade à tuberculina.

1. Hipersensibilidades

2. Tipos de Hipersensibilidades Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, existem 4 tipos de hipersensibilidades: Tipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.) asma, eczema, anafilaxia Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos IgM e IgG (5-8 horas) transfusões de sangue Tipo III - Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8 horas) artrites, glomerulonefrites Tipo IV - Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas) teste DTH tuberculina

3. Hipersensibilidade Tipo I

4. Hipersensibilidade Tipo I Constituem as reacções de hipersensibilidade imediata – alergia ou anafilaxia; ocorrem a poucos minutos do contacto com o antigénio e são consequência de anticorpos IgE específicos para esse antigénio. As consequências deste tipo de resposta dependem do tipo de antigénio, da via de entrada e da intensidade da resposta imune Mecanismo de acção: “ mast cells” ou mastócitos ligam-se à IgE via receptores Fc; no encontro com o antigénio -alergénio,a IgE fica em ligação cruzada induzindo a desgranulação e libertação de mediadores vasoactivos dos mastócitos Ex: reinite alérgica, asma, alergia a comida

5. Hipersensibilidade Tipo I Seguido o contacto inicial do alergénio com a mucosa á uma complexidade de eventos até a IgE ser produzida e os sintomas ocorrerem após um 2º contacto com o antigénio- alergénio ; a resposta IgE dá-se a nível local e envolve a estimulação de células B para a produzirem. Os níveis desta imunoglobulina são aumentados nas reacções alérgicas e em infecções parasíticas; a determinação por si só dos níveis de IgE não pré-determina um estado alérgico, embora sejam feitos testes na pele para determinar esses mesmos valores, tendo em conta, também, factores genéticos e ambientais-também se chama esta hipersensibilidade de atopia

6. Hipersensibilidade Tipo I (Genética) Páis alérgicos têm tendência para ter filhos alérgicos, no entanto existem outros factores que influenciam na resposta do hospedeiro, ex: quantidade de exposição,estado nutricional, presença de outras infecções crónicas ou virais. Os três mecanismos genéticos de pre-desposição para a hipersensibilidade tipo I são: níveis totais de IgE HLA resposta imunitária geral Alergénio - antigénio com capacidade de induzir a formação de anticorpos IgE, que , em alguns indivíduos, leva a hipersensibilidade

7. Hipersensibilidade Tipo I Mastócitos São encontrados junto aos vasos sanguíneos na maioria dos tecidos e com morfologia variável; assim que IgE se liga aos receptores Fc dos mastócitos ou basófilos, e ao antigénio ocorre a desgranulação- esta pode ser maior ou menor dependendo de outras substâncias como as anafilotoxinas C3a e C5a,a concentração de cálcio, a presença de algumas drogas como ACTH sintética, codeína e morfina. Ao nível intracelular os domínios citoplasmáticos dos receptores Fc activam as PTKs que vão fosforilar as ITAMs

8. Hipersensibilidade Tipo I O 1º resultado desta ligação é a exocitose de grânulos, maioritariamente histamina. histamina e serotonina (vasodilatador, »permeabilidade capilar, quimiotático) heparina (anticoagulante) enzimas (proteolíticas) ECF-A e NCF ( quimiotáticos) O 2º resultado é a libertação de mediadores derivados do ácido araquinóico, como prostaglandinas e leucotrienos; estes têm um impacto directo nos tecidos locais e ao nível dos pulmões causam edema e hipersecreção. LTB4 leucotrieno (quimiotáticos) Prostaglandinas (broncoconstrição) PAF (agregação plaquetária)

9. Hipersensibilidade Tipo I Acompanhando a libertação do PAF, leucotrienos e prostaglandinas, são libertadas também citoquinas que contribuem para as manifestações clínicas da “doença”: IL-1, TNF-  ,IL-4, IL-5 e IL-6;para além dos efeitos locais estas citoquinas recrutam mais células inflamatórias- neutrófilos e eosinofilos. A IL-4 aumenta o nível de produção de IgE pelas células B (“Isotype switching”), a IL-5 é importante na activação dos eosinófilos; a TNF-  secretada em altas concentrações pode contribuir para o choque sistémico anafilático, ex: choque séptico bacteriano O teste típico para alergias deste tipo é a introdução do antigénio na pele - edema, eczema e comichão; ao mesmo tempo efectua-se o RAST, para detecção de IgE

10. Hipersensibilidade Tipo I Avaliação da hipersensibilidade tipo I 1- Testes in vivo como as provas cutâneas 2- testes in vitro no laboratório Terapia das doenças causadas por hipersensibilidade tipo I 1- evitar activação crónica dos linfócitos B e basófilos ( redução de exposição ao alergénio) 2-inibição da resposta ao alergénio (terapia de hiposensibilização) 3-bloquear produção e função de mediadores ( corticóides e anti-histamínicos) 4-tratamento sistémico da anafilaxia ( adrenalina)

11. Hipersensibilidade Tipo II

12. Hipersensibilidade Tipo II As reacções deste tipo são mediadas pela interacção de antigénios presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e IgM contra o tecido em questão. Uma vez produzida a união do anticorpo circulante ao antigénio expresso nos tecidos, o dano tecidular é cusado pela subjacente activação do sistema de complemento ou por células que possuem receptores Fc – monócitos,granulócitos (libertam produtos tóxicos) ou células NK que ao activarem-se iniciam processos como o de ADCC. Assim como a reacção de Hipersensibilidade Tipo III, esta também é causada por IgG e IgM, mas neste caso os danos são localizados num determinado tecido ou tipo celular, enquanto que nas reacções tipo III são afectados os orgãos onde os imunocomplexos se depositam.

13. Hipersensibilidade Tipo II Neste tipo de reacções, anticorpos dirigidos contra a superfície celular ou tecidular interagem com moléculas do sistema de complemento e uma variedade de células efectoras. Anticorpos activam o complemento pela via clássica; alternativamente podem ligar-se a células efectoras via receptores Fc. O sistema de complemento pode agir de 2 formas: 1-Células sensitizadas com anticorpo podem ser lisadas pela acção da deposição C5-C9 do complemento e formação do MAC 2-C3 pode depositar-se em tecidos target pela activação da via clássica e mediar a interacção com células efectoras como macrófagos e PMNs com receptores para o complento: CR1, CR3

14. Hipersensibilidade Tipo II (Cont.) Fragmentos de complemento e IgGs presentes como opsoninas nos tecidos e microorganismos também vão activar fagócitos que fagocitam as partículas opsonizadas Factores determinantes desta reacção: 1- neutrófilos- aderência,metabolismo do O2, libertação de enzimas lissossomais,quimiotaxia,fagocitose 2- Factores quimiotáticos- mastócitos activados libertam factores quimiotáticos de eosinofilos (ECF) e leucotrienos (LTB4); o LTB4 é também produzido por macrófagos; LTB4,IL-1 e IFN-  actuam no endotélio de maneira a aumentar a aderência dos neutrófilos e monócitos (C5a é também um forte quimiotático destas células). 3- Células T activadas - libertam IFN-  e um factor quimiotático linfocitário (LDCF) com importância na infiltração dos macrófagos 4- Células NK- citotoxicidade em tecidos target

16. Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos isoimunes) Os melhores exemplos deste tipo de reacções ocorrem em respostas a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo). -Eritroblastose fetal

17. Ao nível de doenças autoimunes as reacções de hipersensibilidade tipo III podem ser classificadas em: 1- Destrutivas ( o autoanticorpo reage com o próprio antigénio ao nivel da superficie celular – como é o caso das anemias hemolíticas autoimunes, ou por activação do complemento ou facilitando a fagocitose por células do sistema reticuloendotelial sobre o baço, ex: rejeição de transplantes) 2- Bloqueadoras ( o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a sua actuação como ligando natural do dito receptor, ex: diabetes insulino-dependente e miastenia gravis 3- Activadoras ( estas últimas também tem vindo a denominar-se como estimuladoras, pois aqui os autoanticorpos funcionam como agonistas, ex: hipertiroidismo Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos autoimunes)

19. Hipersensibilidade Tipo III

20. Hipersensibilidade Tipo III As reacções de hipersensibilidade tipo III são aquelas produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositar-se sobre os tecidos causam a activação de granulócitos e macrófagos. A reacção sucede 4-6 horas após a entrada de antigénios soluveis no organismo e a sua união a anticorpos do tipo IgG. Esta união causa a activação da cascata de complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação. Esta activação causa dano tecidular caracterizado pela presença de um infiltrado linfocitário. Este tipo de hipersensibilidade é sintoma de algumas doenças como endocardites, glumerulonefrites, artrite reumatóide, Lupus, etc……..

21. Hipersensibilidade Tipo III Complexos imunes despertam uma variedade de processos inflamatórios; podem interagir com o sistema de complemento, gerando C3a e C5a com propriedades anafiláticas e quimiotáticas. Também causam a libertação de mediadores vasoactivos pelos mastócitos e basófilos aumentando a permeabilidade vascular e atraindo PMNs. Complexos imunes podem também interagir com plaquetas através dos receptores Fc levando á formação de trombos. Os PMNs atraídos tentam fagocitar os complexos e não o conseguindo, acabam por libertar enzimas líticas causadoras de inflamação

22. Hipersensibilidade Tipo III A maior parte da danificação tecidular que ocorre é resultado da activação do complemento que leva á atracção de neutrófilos e sua desgranulação;a deposição local destes imunocomplexos- reacção de Arthus- pode ter efeitos sistémicos como febre, artrites, vasculites e glomerulonefrites: imunocomplexos séricos podem depositar-se nas veias sanguíneas-vasculite, ou nos rins-glomerulonefrite Arthus - pequenos imunocomplexos na pele activam directamente receptores Fc e o complemento tendo como resultado uma aguda reacção inflamatória mediada por mastócitos.

23. Hipersensibilidade Tipo III (Persistência dos imunocomplexos) Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reacções hipersensiveis tipo III- quando estes complexos não são removidos, cujas causas podem ser: a) infecção persistente (antigenio microbiano) b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico c) extrinseco (antigenio ambiental) O tamanho de um complexo imune é importante para a sua remoção- regra geral complexos grandes são removidos pelo fígado enquanto que os pequenos circulam por mais tempo; a remoção é feita pelo complemento e eritrócitos e após a acção de ambos pela acção do Factor I. Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças particulares

25. Hipersensibilidade Tipo IV

26. Hipersensibilidade Tipo IV Ao contrário de outras hipersensibilidades esta ocorre cerca de 24h após o contacto com o antigénio- retardada, e é mediada por células T juntamente com células dendríticas, macrófagos e citoquinas; a persistência do antigénio resulta na formação de granulomas e por vezes inflamação crónica. Esta reacção é caracterizada pela chegada ao foco inflamatório de um grande número de células não específicas do antigénio com predomínio de fagócitos mononucleares. A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reacção contra agentes patogénicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias tóxicas. Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervem são linfócitos Th1

27. Hipersensibilidade Tipo IV O contacto da pele com determinadas moléculas pode também resultar em DTH- hipersensibilidade retardada . As reacções do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou máis dias após o contacto com o antigénio inoculado. O antigénio interage com linfócitos T CD4+ e colaboradores, produtores de citoquinas como o IFN- γ que causam uma acumulação primeira de neutrófilos e depois de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos anatomico-patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos T , monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular Resumindo, este tipo de reacção pode ser - a prova da tuberculina, a produção de granulomas ou a dermatite de contacto.

28. Hipersensibilidade Tipo IV Doenças que se fazem acompanhar de granulomas: -infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria …) -micobacterioses ( lepra e tuberculose) -sífilis ( Treponema pallidum ) -protozoários (Leishmaniose) - doenças cusadas por metais - doenças causadas por silício - de causa desconhecida (sarcoidose)

29. Hipersensibilidade Tipo IV

30. Hipersensibilidade Tipo IV (Reacções) 1) Prova da Tuberculina Inicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea de antigénios micobacterianos derivados de Mtb, é actualmente conhecida como a reacção de Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e passadas 72 horas é analisado o edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local 2) Produção de granulomas A persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação leva á estimulação crónica de células T CD4+ e á contínua produção de citoquinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra 3) Sensibilidade por contacto Pode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite, constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação das APC- cél. De Langerhans, que apresentam o antigénio ás células T CD4+, Th1: a subsequente reacção envolve a libertação de citoquinas que causam vasodilatação e pustulas localizadas