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Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2


MED RESUMOS 2012
NETTO, Arlindo Ugulino.
FARMACOLOGIA

                                                ANTIDEPRESSIVOS
                                              (Professora Edilene Bega)

        Todo ser humano apresenta periodicamente depress€o do humor; entretanto
dentro de uma resposta normal do c•rebro. A depressão (tamb•m chamada de
transtorno depressivo maior) • um problema m•dico-psiqui‚trico caracterizado por
diversos sinais e sintomas, dentre os quais dois s€o essenciais (duranto, pelo menos,
duas semanas): humor persistentemente rebaixado, apresentando-se como tristeza,
angƒstia ou sensa„€o de vazio; ou redução na capacidade de sentir satisfação ou
vivenciar prazer.
        A depress€o caracteriza-se por continua altera„€o no humor e falta de
interesse em atividades prazerosas. Diferencia-se do comportamento de "tristeza" ou
melancolia por uma condi„€o duradoura, de origem neurol…gica e com sintomas
espec†ficos. Dentre os sintomas, destacamos os que seguem:
      Emocionas: afli„‡es, apatia, pessimismo, baixa autoestima, indecis€o e perda
        da motiva„€o.
      Biol…gicos: perda da libido, perda do sono, perda do apetite, retardo do
        pensamento e da a„€o.
      Sintomas da depress€o nas crian„as: tristeza persistente; incapacidade de se divertir com suas atividades
        favoritas; irritabilidade acentuada; queixas freqˆentes dores de cabe„a e c…licas abdominais; mau desempenho
        escolar; des‰nimo.


IMPACTO EPIDEMIOL•GICO
     Depress€o afeta 1 em cada 5 pessoas.
     Š a segunda maior causa de “anos vividos com incapacita„€o” entre todas as doen„as.
     Aumenta a taxa de mortalidade de enfermidades como diabetes, c‰ncer, AVC, fratura do f•mur e doen„as
       card†acas.
     Cerca de 15% dos afetados cometem suic†dio.


CLASSIFICA‚ƒO
        A depress€o pode estar presente, basicamente, em dois quadros psiqui‚tricos distintos: na depress€o maior e
no transtorno bipolar, cujo tratamento • diferenciado. Por esta raz€o, a depress€o pode ser classificada de duas formas:
     Depressão unipolar ou reativa: flutua„€o do humor que ocorre em “uma ƒnica dire„€o”, manifestando apenas
        um tipo de sintomas: baixa autoestima, retra„€o do humor, etc. Este quadro depressivo n€o deve ser intercalado
        por quadros man†acos (que, ao contr‚rio, exalta„€o do humor).
     Depressão bipolar ou endógena: • a depress€o que se alterna com momentos man†acos, caracterizados por
        extrema auto-estima e exuber‰ncia excessiva.


FISIOPATOLOGIA
         As primeiras hip…teses biol…gicas da fisiopatologia dos Transtornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo
dos poss†veis mecanismos de a„€o dos antidepressivos.
         As primeiras hip…teses biol…gicas foram da defici•ncia de catecolaminas, logo seguida pela hip…teses da
defici•ncia de indolaminas. Esta hip…tese postulava, em s†ntese, que a depress€o seria o resultado de um d•ficit central
de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor.
         Acreditava-se que a depress€o estaria relacionada ao hipofuncionamento bioqu†mico da atividade de
neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina (Teoria das Monoaminas Cerebrais). E de
fato, a hip…tese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores passou a ser muito questionada depois que
alguns produtos, incluindo os antidepressivos, agiam melhorando a depress€o, concomitante ao aumento desses
neurotransmissores que produziam.
         Entretanto, estas hip…teses n€o explicavam a falta de efic‚cia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar
dos r‚pidos efeitos dos antidepressivos no aumento das concentra„‡es sin‚pticas de serotonina e de noradrenalina.
         Atualmente, a ideia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo •
aceita, que • o que fazem os antidepressivos. Entretanto, cada vez mais, parece tamb•m verdadeira a ideia de que a
depress€o n€o pode ser atribu†da exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou Ž diminui„€o de
seus n†veis no c•rebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial.
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Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2



CLASSIFICA‚ƒO DOS A NTIDEPRESSIVOS
         Baseado na teoria de monoaminas, pressupõe-se que as drogas de escolha para um tratamento que minimize
esses efeitos depressivos são drogas que favoreçam a elevação das taxas da noradrenalina e da serotonina (5-
hidroxitriptamina ou 5-HT).
         Como agentes antidepressivos, temos:
     Antidepressivos Tricíclicos (ADT): foram os protótipos dos medicamentos antidepressivos unipolares. Tem
         como mecanismo de ação a inibição da recaptação neuronal dos neurotransmissores noradrenalina e
         serotonina. Ex: Imipramina (Tofranil®, Imipra®, Clomipran®); Clomipramina (Anafranil®, Clo®); Amitriptilina
         (Amytril®, Limbitrol®, Trisomatol®); Nortriptilina (Pamelor®).
     Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS): representam uma classe de fármacos utilizada no
         tratamento da síndromes depressivas, ansiedade e alguns tipos de transtorno de personalidade. Eles bloqueiam
         a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação das
         proteínas transportadoras, priorizando e potencializando a transmissão realizada pela 5-HT (a recaptação de NA
         não é insenta na administração destes inibidores). Ex: Citalopram (Alcytam®, Cipramil®, Citta®); Fluoxetina
         (Prozac®, Daforin®, Depress®); Paroxetina (Aropax®, Arotin®, Parox®, Ponderar); Sertralina (Assert®,
         Dieloftr, Zoloft®).
     Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO): atuam bloqueando a ação da enzima monoamina oxidase, sendo,
         desta forma, utilizados no tratamento da depressão. Os iMAOs causam uma inibição que é irreversível e não-
         seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A: responsável por degradar 5-HT e NA;
         MAO-B: degrada, preferencialmente, a dopamina). Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação,
         mas está também relacionada com os seus efeitos adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível)
         leva à acumulação e consequente toxicidade de vários dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Ex:
         Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®); Moclobemida (Aurorix®); Tranilcipromida (Parnate®).
     Antidepressivos Atípicos: são mais novos e não apresentam um mecanismo de ação bem elucidado. Ex:
         Bupropiona (Zyban®, Zetron®, Wellbutrin®); Maprotilina (Ludiomil®); Venlafaxina (Efexor®, Novidat®);
         Mirtazapina (Remeron®).


ANTIDEPRESSVISO TRICÍCLIOS
        Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são uma classe de fármacos usados no
tratamento sintomático da depressão e outros síndromes depressivos. São assim
denominados devido a presença de três anéis aromáticos em sua estrutura.
        Eles bloqueiam os transportadores membranares dos neurônios pré-sinapticos que
recolhem monoaminas neurotransmissoras do exterior e, portanto, maximizam a duração
da sua ação nos neurônios pós-sinápticos, ao permitir que atuem na biofase durante mais
tempo. A maioria dos tricíclicos bloqueia os transportadores de noradrenalina, dopamina e
serotonina.
        Os ADT são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda, e das fases
depressivas na doença bipolar. Também usados no tratamento de dor neuropática (dor por
disfunção nos neurônios das vias da dor) que não responde a opióides.

Representantes.
      Os principais representantes são:
    Imipramina: protótipo dos ADT, apresentando efeito sedativo moderado. É indicada nos quadros depressivos,
      síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e pode ser usada em alguns casos de hiperatividade e
      déficit de atenção. O efeito é notado após duas a oito semanas.
    Clomipramina: é um antidepressivo tricíclico, sedativo moderado, podendo ser utilizado para distúrbio
      obsessivo-compulsivo e como auxiliar na dor crônica. É muito utilizado, atualmente, no tratamento do transtorno
      do pânico.
    Amitriptilina: antidepressivo tricíclico com forte efeito sedativo e antienxaqueca. Pode ser utilizado no
      tratamento da depressão, dor crônica, enxaqueca e da neuropatia diabética dolorosa.
    Nortriptilina: antidepressivo tricíclico de efeito sedativo suave, podendo ser utilizado tanto na depressão quanto
      na profilaxia da enxaqueca. É importante frisar que este fármaco apresenta menos ação colinérgica e, portanto,
      é mais indicado para os idosos.

Efeitos-Adversos.
     Disfunção sexual;
     Sedação;
     Efeitos anticolinérgicos (constipação, boca seca, retenção urinária);
     Mania (ilusões de grandiosidade e otimismo irrealista devido a uma excessiva                        elevação    dos
        neurotransmissores), principalmente quando utilizados para tratar depressão bipolar;
                                                                                                                        2
Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2


       Possibilidade de suic†dio no in†cio da terapia (desespero devido Ž continua„€o dos sintomas);
       Depend•ncia e s†ndrome de priva„€o.
       Super-dosagem: arritmias ventriculares (devido ao excesso de catecolaminas que podem desencadear um t•nus
        simp‚tico) e alto risco com depressores do SNC.


INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS)
       Ao inv•s de atuar como os ADT, bloqueando toda a recepta„€o de neurotransmissores em n†vel sin‚ptico, os
ISRS atuam bloqueando especificamente a prote†na receptadora de serotonina (5-HT). Por esta raz€o, eles s€o menos
perigosos que os tric†clicos e n€o causam efeitos secund‚rios auton•micos, mas s€o possivelmente menos eficazes em
casos de depress€o profunda.

Representantes.
      Os principais representantes desta classe s€o:
    Fluoxetina: antidepressivo de terceira gera„€o, inibidor seletivo da recapta„€o da serotonina, ƒtil no tratamento
      da depress€o associada a distƒrbios compulsivos, hiperfagia (compuls€o alimentar) e da bulimia nervosa. Muitos
      endocrinologistas utilizam esta droga para aproveitar-se de seu efeito anorex†geno. Š classicamente conhecida
      pelo seu nome comercial Prozac•, tamb•m conhecido como “p†lula da felicidade”.
    Paroxetina: inibidor da recepta„€o da serotonina que tamb•m apresenta vida m•dia longa, e que tamb•m pode
      cursar com intera„‡es medicamentosas. Š ƒtil na depress€o, no distƒrbio obsessivo-compulsivo, fobias e no
      transtorno do p‰nico. A Paroxetina pode ser associada com o Alprazolam em casos de depress€o com idea„€o
      suicida.
    Sertralina: inibidor da recepta„€o da serotonina ƒtil no tratamento da depress€o, distƒrbio obsessivo compulsivo
      e p‰nico. Š considerado o iMAO mais seguro, podendo ser utilizado para idosos e pacientes cardiopatas, por
      apresentar menos intera„‡es medicamentosas e por possuir vida m•dia curta.
    Citalopram: inibidor da recepta„€o da serotonina mais moderno, inclusive, que a Sertralina. O Escitalopram
      (Lexapro• 10mg) • um derivado do Citalopram de efic‚cia ainda melhor.

Efeitos adversos.
     N‚useas;
     Diarreia;
     Anorgasmia;
     Perda de apetite;
     Agita„€o;
     Ins•nia;
     Aumento no tempo de sangramento do paciente
     Aumento na secre„€o de prolactina
     Depend•ncia e s†ndrome de priva„€o.
     Super-dosagem: baixo risco. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica (excesso de serotonina na fenda
        sin‚ptica) quando em associa„€o com inibidores da MAO. A tr†ade cl‚ssica das manifesta„‡es cl†nicas inclui
        altera„‡es do estado mental, motor e auton•mico.
    1
OBS : Efeito adaptativo ao ISRS:
  Tratamento inicial: autorreceptores inibit…rios 5-HT1A expostos a altas concentra„‡es de 5-HT; Diminui„€o do
     disparo neuronal e na libera„€o de 5-HT.
  Tratamento prolongado: dessensibiliza„€o dos autorreceptores inibit…rios 5-HT1A; aumento de libera„€o de 5-HT.


INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE
        Os f‚rmacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), respons‚vel por metabolizar
monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentra„€o sin‚ptica destas e
condicionando maior excita„€o dos neur•nios que possuem receptores para estes mediadores. Existe dois subtipos
espec†ficos de MAO:
     MAO-A: possui como substrato essencial a noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Seu bloqueio • desejado
        para o tratamento espec†fico da depress€o.
     MAO-B: possui como substrato essencial a dopamina. Seu bloqueio • desejado para o tratamento espec†fico da
        Doen„a de Parkinson.

       Os IMAO nunca s€o a droga de primeira escolha para o tratamento da depress€o, sendo aconselh‚vel o seu uso
em ƒltima inst‰ncia, uma vez que apresentam efeitos t…xicos e adversos bastante eminentes. Os iMAOs causam uma
inibi„€o que • irrevers†vel e n€o-seletiva, pelo que bloqueiam a a„€o dos dois subtipos da enzima (MAO-A e MAO-B).
Esta caracter†stica confere-lhes uma longa dura„€o de a„€o, mas est‚ tamb•m relacionada com os seus efeitos
                                                                                                                       3
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adversos, uma vez que a inibi„€o n€o-seletiva (e irrevers†vel), levando ao acƒmulo e consequente toxicidade de v‚rios
dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Por este motivo, • muitas vezes necess‚ria a institui„€o de uma dieta
alimentar espec†fica para reduzir o consumo de substratos da enzima, para evitar, por exemplo, a chamada reação do
Queijo, caracterizada por sinais e sintomas simp‚ticos (como hipertens€o arterial) depois da ingest€o de derivados da
tirosina.

Representantes.
    Fenelzina, Iproniazida,Tranilcipromina: s€o bloqueadores tanto da MAO-A como da MAO-B, ligando-se a
      estas enzimas de maneira irrevers†vel. Est€o em desuso por apresentar efeitos colaterais mais intensos.
    Clorgilina: inibidor irrevers†vel da MAO-A utilizado para o tratamento da depress€o, uma vez que MAO-A tem
      como substrato a NA e 5-HT.
    Moclobemida: inibidor revers†vel da MAO-A. Š um antidepressivo muito seguro, mas pouco efetivo.
    Seleginina: inibidor irrevers†vel da MAO-B, sendo assim, um antidepressivo que tamb•m pode ser utilizado para
      o tratamento da doen„a de Parkinson (uma vez que esta doen„a est‚ relacionada com a deple„€o da dopamina
      na via nigro-estriatal).

Efeitos colaterais.
         Aumentam consideravelmente os n†veis de 5-HT e NA, cujo efeito central gera euforia e excita„€o, e como efeito
perif•rico, uma exacerba„€o da a„€o do SN simp‚tico.
         De um modo geral, seus principais efeitos colaterais s€o:
     Aumento do peso corporal
     Estimula„€o do SNC
     Inquieta„€o, ins•nia
     Convuls‡es com superdosagem
     Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (“rea„€o do queijo”), como o queijo, a soja, ervilhas,
         etc., que promovem o aumento de precursores de adrenalina em n†vel do SN.


ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
       Š um grupo representado por f‚rmacos que n€o se enquadram nas propriedades dos ADT, dos iMAO ou dos
ISRS. Na realidade, eles n€o t•m nenhum mecanismo de a„€o comum (alguns s€o bloqueadores fracos da capta„€o de
monoamina). De um modo geral, apresentam resposta terap•utica demorada como ADT e IMAO, mas com a„€o curta.
Apresentam efeitos colaterais indesej‚veis e toxicidade aguda vari‚veis, por•m mais fracas que dos ADT.
       Os principais representantes a serem citados s€o:
    Mianserina: promove o bloqueio dos receptores 2, 5-HT2 e H1, embora n€o tenha nenhum efeito sobre a
       capta„€o de monoamina. Seus principais efeitos adversos s€o seda„€o, convuls‡es, rea„‡es de
       hipersensibilidade; n€o apresenta efeitos da atropina ou cardiovasculares.
    Bupropiona: • um antidepressivo inibidor da recapta„€o de dopamina que pode ser utilizado como adjuvante no
       tratamento do tabagismo, sendo mais seguro em superdosagens. Seus principais efeitos adversos s€o vertigem,
       ansiedade e convuls‡es. Š utilizado principalmente quando o indiv†duo n€o responde bem ao uso de ISRS, uma
       vez que seu mecanismo de a„€o est‚ relacionado com um receptor diferente. Tem uma vantagem por n€o
       interferir na libido do paciente, evitando disfun„‡es sexuais. Em contrapartida, est‚ mais associada com
       aumento dos riscos de crises convulsivas.
    Venlafaxina: • um inibidor fraco da capta„€o de 5-HT. Promove n‚usea, ansiedade e disfun„€o sexual
       (semelhante ISRS), al•m de hipertens€o arterial (ocorre aumento da press€o arterial com o aumento da
       dosagem deste medicamento). Š considerado um potente antidepressivo, podendo ser utilizado em depress€o
       refrat‚ria, isto •, que n€o responde Žs outras medica„‡es.
    Mirtazapina: • um antidepressivo noradren•rgico-serotonin•rgico seletivo (realiza o bloqueio dos receptores α2-
       adren•rgicos, 5-HT2 e 5-HT3), apresentando um mecanismo de a„€o particular, que consiste no bloqueio de
       receptores serotonin•rgicos p…s-sin‚pticos. Š ƒtil em casos de depress€o ansiosa, por apresentar efeito sedativo
       e regulador do sono. Al•m da sonol•ncia, est‚ envolvido com o aumento do apetite e ganho de peso.
    Trazodona: sup‡e-se que inibem a recapta„€o de 5-HT
    Maprotilina e Reboxitina: inibem a recapta„€o de NA.


VISƒO GERAL DO TRATAMENTO DA D EPRESSƒO U NIPOLAR
        O tratamento antidepressivo deve ser entendido de uma forma globalizada, incluindo as dimens‡es biol…gicas,
psicol…gicas e sociais. As interven„‡es psicoter‚picas podem ser de diferentes formatos, como psicoterapia de apoio,
psicodin‰mica breve, terapia interpessoal, terapia comportamental, terapia cognitiva comportamental de grupo, de casais
e de fam†lia.
        Os antidepressivos produzem, em m•dia, uma melhora de 60 a 70% dos sintomas depressivos no prazo de um
m•s. A melhor maneira de escolher o antidepressivo seria responder Ž seguinte pergunta: qual o melhor antidepressivo
                                                                                                                        4
Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2


pra quem? A escolha, portanto, deve ser baseada nas caracter†sticas da depress€o, nos efeitos colaterais, no risco de
suic†dio, em outros distƒrbios cl†nicos, etc. Atualmente, duas classes mais utilizadas para tratar a depress€o s€o os
antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Clomipramina) e os inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram).


VISƒO GERAL DO TRATAMENTO DA D EPRESSƒO BIPOLAR
        O tratamento da depress€o bipolar • a parte mais desafiadora durante a abordagem terap•utica do transtorno de
humor bipolar, pois, como se sabe, os antidepressivos (principalmente os tric†clicos) induzem Ž instabilidade e
altern‰ncia r‚pida do humor, fazendo com que o paciente com depress€o bipolar evolua para a sua fase man†aca de
forma mais r‚pida. De fato, • comum que pacientes com transtorno bipolar apresentem transi„€o de depress€o para
mania induzida ap…s o in†cio de um antidepressivo.
        No entanto, o uso cuidadoso dessas drogas • muitas vezes necess‚rio, pois o efeito antidepressivo da maioria
dos estabilizadores de humor • fraco demais. Podemos optar pelo uso de Paroxetina 20mg/dia. Estes f‚rmacos, por
quest‡es …bvias, n€o s€o necess‚rios durante a fase man†aca da doen„a.
    2
OBS : Ação do Lítio no transtorno de humor
bipolar. Os sais de l†tio funcionam como
estabilizadores do humor (assim como alguns
anticonvulsivantes) e, por esta raz€o, ainda
representam o tratamento de escolha para a maioria
dos casos de mania aguda e para a profilaxia de
recorr•ncias das fases man†aco-depressivas. O l†tio
• administrado via oral na forma de Carbonato de
Lítio. Embora seja bastante t…xico em doses s•ricas
elevadas (causando n‚useas, v•mitos e diarreias), •
uma op„€o extremamente v‚lida para o tratamento
da depress€o bipolar. Apresenta um mecanismo de
a„€o     complexo:    inibi„€o  da   libera„€o     de
catecolaminas; deple„€o de Fosfatidilinositol (IP); e
                                                 +
redu„€o da produ„€o de AMPc. Portanto, o Li •
respons‚vel por controlar a mania e a depress€o
(bipolar), e seus n†veis s•ricos devem ser
constantemente avaliados e mantidos na faixa
terap•utica entre 0,6 – 1,2mEq/L durante o seu uso.




                                                                                                                       5

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Farmacologia 10 antidepressivos - med resumos (dez-2011)

  • 1. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 MED RESUMOS 2012 NETTO, Arlindo Ugulino. FARMACOLOGIA ANTIDEPRESSIVOS (Professora Edilene Bega) Todo ser humano apresenta periodicamente depress€o do humor; entretanto dentro de uma resposta normal do c•rebro. A depressão (tamb•m chamada de transtorno depressivo maior) • um problema m•dico-psiqui‚trico caracterizado por diversos sinais e sintomas, dentre os quais dois s€o essenciais (duranto, pelo menos, duas semanas): humor persistentemente rebaixado, apresentando-se como tristeza, angƒstia ou sensa„€o de vazio; ou redução na capacidade de sentir satisfação ou vivenciar prazer. A depress€o caracteriza-se por continua altera„€o no humor e falta de interesse em atividades prazerosas. Diferencia-se do comportamento de "tristeza" ou melancolia por uma condi„€o duradoura, de origem neurol…gica e com sintomas espec†ficos. Dentre os sintomas, destacamos os que seguem:  Emocionas: afli„‡es, apatia, pessimismo, baixa autoestima, indecis€o e perda da motiva„€o.  Biol…gicos: perda da libido, perda do sono, perda do apetite, retardo do pensamento e da a„€o.  Sintomas da depress€o nas crian„as: tristeza persistente; incapacidade de se divertir com suas atividades favoritas; irritabilidade acentuada; queixas freqˆentes dores de cabe„a e c…licas abdominais; mau desempenho escolar; des‰nimo. IMPACTO EPIDEMIOL•GICO  Depress€o afeta 1 em cada 5 pessoas.  Š a segunda maior causa de “anos vividos com incapacita„€o” entre todas as doen„as.  Aumenta a taxa de mortalidade de enfermidades como diabetes, c‰ncer, AVC, fratura do f•mur e doen„as card†acas.  Cerca de 15% dos afetados cometem suic†dio. CLASSIFICA‚ƒO A depress€o pode estar presente, basicamente, em dois quadros psiqui‚tricos distintos: na depress€o maior e no transtorno bipolar, cujo tratamento • diferenciado. Por esta raz€o, a depress€o pode ser classificada de duas formas:  Depressão unipolar ou reativa: flutua„€o do humor que ocorre em “uma ƒnica dire„€o”, manifestando apenas um tipo de sintomas: baixa autoestima, retra„€o do humor, etc. Este quadro depressivo n€o deve ser intercalado por quadros man†acos (que, ao contr‚rio, exalta„€o do humor).  Depressão bipolar ou endógena: • a depress€o que se alterna com momentos man†acos, caracterizados por extrema auto-estima e exuber‰ncia excessiva. FISIOPATOLOGIA As primeiras hip…teses biol…gicas da fisiopatologia dos Transtornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo dos poss†veis mecanismos de a„€o dos antidepressivos. As primeiras hip…teses biol…gicas foram da defici•ncia de catecolaminas, logo seguida pela hip…teses da defici•ncia de indolaminas. Esta hip…tese postulava, em s†ntese, que a depress€o seria o resultado de um d•ficit central de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor. Acreditava-se que a depress€o estaria relacionada ao hipofuncionamento bioqu†mico da atividade de neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina (Teoria das Monoaminas Cerebrais). E de fato, a hip…tese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores passou a ser muito questionada depois que alguns produtos, incluindo os antidepressivos, agiam melhorando a depress€o, concomitante ao aumento desses neurotransmissores que produziam. Entretanto, estas hip…teses n€o explicavam a falta de efic‚cia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar dos r‚pidos efeitos dos antidepressivos no aumento das concentra„‡es sin‚pticas de serotonina e de noradrenalina. Atualmente, a ideia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo • aceita, que • o que fazem os antidepressivos. Entretanto, cada vez mais, parece tamb•m verdadeira a ideia de que a depress€o n€o pode ser atribu†da exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou Ž diminui„€o de seus n†veis no c•rebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial. 1
  • 2. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 CLASSIFICA‚ƒO DOS A NTIDEPRESSIVOS Baseado na teoria de monoaminas, pressupõe-se que as drogas de escolha para um tratamento que minimize esses efeitos depressivos são drogas que favoreçam a elevação das taxas da noradrenalina e da serotonina (5- hidroxitriptamina ou 5-HT). Como agentes antidepressivos, temos:  Antidepressivos Tricíclicos (ADT): foram os protótipos dos medicamentos antidepressivos unipolares. Tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação neuronal dos neurotransmissores noradrenalina e serotonina. Ex: Imipramina (Tofranil®, Imipra®, Clomipran®); Clomipramina (Anafranil®, Clo®); Amitriptilina (Amytril®, Limbitrol®, Trisomatol®); Nortriptilina (Pamelor®).  Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS): representam uma classe de fármacos utilizada no tratamento da síndromes depressivas, ansiedade e alguns tipos de transtorno de personalidade. Eles bloqueiam a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação das proteínas transportadoras, priorizando e potencializando a transmissão realizada pela 5-HT (a recaptação de NA não é insenta na administração destes inibidores). Ex: Citalopram (Alcytam®, Cipramil®, Citta®); Fluoxetina (Prozac®, Daforin®, Depress®); Paroxetina (Aropax®, Arotin®, Parox®, Ponderar); Sertralina (Assert®, Dieloftr, Zoloft®).  Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO): atuam bloqueando a ação da enzima monoamina oxidase, sendo, desta forma, utilizados no tratamento da depressão. Os iMAOs causam uma inibição que é irreversível e não- seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A: responsável por degradar 5-HT e NA; MAO-B: degrada, preferencialmente, a dopamina). Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, mas está também relacionada com os seus efeitos adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível) leva à acumulação e consequente toxicidade de vários dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Ex: Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®); Moclobemida (Aurorix®); Tranilcipromida (Parnate®).  Antidepressivos Atípicos: são mais novos e não apresentam um mecanismo de ação bem elucidado. Ex: Bupropiona (Zyban®, Zetron®, Wellbutrin®); Maprotilina (Ludiomil®); Venlafaxina (Efexor®, Novidat®); Mirtazapina (Remeron®). ANTIDEPRESSVISO TRICÍCLIOS Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são uma classe de fármacos usados no tratamento sintomático da depressão e outros síndromes depressivos. São assim denominados devido a presença de três anéis aromáticos em sua estrutura. Eles bloqueiam os transportadores membranares dos neurônios pré-sinapticos que recolhem monoaminas neurotransmissoras do exterior e, portanto, maximizam a duração da sua ação nos neurônios pós-sinápticos, ao permitir que atuem na biofase durante mais tempo. A maioria dos tricíclicos bloqueia os transportadores de noradrenalina, dopamina e serotonina. Os ADT são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda, e das fases depressivas na doença bipolar. Também usados no tratamento de dor neuropática (dor por disfunção nos neurônios das vias da dor) que não responde a opióides. Representantes. Os principais representantes são:  Imipramina: protótipo dos ADT, apresentando efeito sedativo moderado. É indicada nos quadros depressivos, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e pode ser usada em alguns casos de hiperatividade e déficit de atenção. O efeito é notado após duas a oito semanas.  Clomipramina: é um antidepressivo tricíclico, sedativo moderado, podendo ser utilizado para distúrbio obsessivo-compulsivo e como auxiliar na dor crônica. É muito utilizado, atualmente, no tratamento do transtorno do pânico.  Amitriptilina: antidepressivo tricíclico com forte efeito sedativo e antienxaqueca. Pode ser utilizado no tratamento da depressão, dor crônica, enxaqueca e da neuropatia diabética dolorosa.  Nortriptilina: antidepressivo tricíclico de efeito sedativo suave, podendo ser utilizado tanto na depressão quanto na profilaxia da enxaqueca. É importante frisar que este fármaco apresenta menos ação colinérgica e, portanto, é mais indicado para os idosos. Efeitos-Adversos.  Disfunção sexual;  Sedação;  Efeitos anticolinérgicos (constipação, boca seca, retenção urinária);  Mania (ilusões de grandiosidade e otimismo irrealista devido a uma excessiva elevação dos neurotransmissores), principalmente quando utilizados para tratar depressão bipolar; 2
  • 3. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2  Possibilidade de suic†dio no in†cio da terapia (desespero devido Ž continua„€o dos sintomas);  Depend•ncia e s†ndrome de priva„€o.  Super-dosagem: arritmias ventriculares (devido ao excesso de catecolaminas que podem desencadear um t•nus simp‚tico) e alto risco com depressores do SNC. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS) Ao inv•s de atuar como os ADT, bloqueando toda a recepta„€o de neurotransmissores em n†vel sin‚ptico, os ISRS atuam bloqueando especificamente a prote†na receptadora de serotonina (5-HT). Por esta raz€o, eles s€o menos perigosos que os tric†clicos e n€o causam efeitos secund‚rios auton•micos, mas s€o possivelmente menos eficazes em casos de depress€o profunda. Representantes. Os principais representantes desta classe s€o:  Fluoxetina: antidepressivo de terceira gera„€o, inibidor seletivo da recapta„€o da serotonina, ƒtil no tratamento da depress€o associada a distƒrbios compulsivos, hiperfagia (compuls€o alimentar) e da bulimia nervosa. Muitos endocrinologistas utilizam esta droga para aproveitar-se de seu efeito anorex†geno. Š classicamente conhecida pelo seu nome comercial Prozac•, tamb•m conhecido como “p†lula da felicidade”.  Paroxetina: inibidor da recepta„€o da serotonina que tamb•m apresenta vida m•dia longa, e que tamb•m pode cursar com intera„‡es medicamentosas. Š ƒtil na depress€o, no distƒrbio obsessivo-compulsivo, fobias e no transtorno do p‰nico. A Paroxetina pode ser associada com o Alprazolam em casos de depress€o com idea„€o suicida.  Sertralina: inibidor da recepta„€o da serotonina ƒtil no tratamento da depress€o, distƒrbio obsessivo compulsivo e p‰nico. Š considerado o iMAO mais seguro, podendo ser utilizado para idosos e pacientes cardiopatas, por apresentar menos intera„‡es medicamentosas e por possuir vida m•dia curta.  Citalopram: inibidor da recepta„€o da serotonina mais moderno, inclusive, que a Sertralina. O Escitalopram (Lexapro• 10mg) • um derivado do Citalopram de efic‚cia ainda melhor. Efeitos adversos.  N‚useas;  Diarreia;  Anorgasmia;  Perda de apetite;  Agita„€o;  Ins•nia;  Aumento no tempo de sangramento do paciente  Aumento na secre„€o de prolactina  Depend•ncia e s†ndrome de priva„€o.  Super-dosagem: baixo risco. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica (excesso de serotonina na fenda sin‚ptica) quando em associa„€o com inibidores da MAO. A tr†ade cl‚ssica das manifesta„‡es cl†nicas inclui altera„‡es do estado mental, motor e auton•mico. 1 OBS : Efeito adaptativo ao ISRS:  Tratamento inicial: autorreceptores inibit…rios 5-HT1A expostos a altas concentra„‡es de 5-HT; Diminui„€o do disparo neuronal e na libera„€o de 5-HT.  Tratamento prolongado: dessensibiliza„€o dos autorreceptores inibit…rios 5-HT1A; aumento de libera„€o de 5-HT. INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE Os f‚rmacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), respons‚vel por metabolizar monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentra„€o sin‚ptica destas e condicionando maior excita„€o dos neur•nios que possuem receptores para estes mediadores. Existe dois subtipos espec†ficos de MAO:  MAO-A: possui como substrato essencial a noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Seu bloqueio • desejado para o tratamento espec†fico da depress€o.  MAO-B: possui como substrato essencial a dopamina. Seu bloqueio • desejado para o tratamento espec†fico da Doen„a de Parkinson. Os IMAO nunca s€o a droga de primeira escolha para o tratamento da depress€o, sendo aconselh‚vel o seu uso em ƒltima inst‰ncia, uma vez que apresentam efeitos t…xicos e adversos bastante eminentes. Os iMAOs causam uma inibi„€o que • irrevers†vel e n€o-seletiva, pelo que bloqueiam a a„€o dos dois subtipos da enzima (MAO-A e MAO-B). Esta caracter†stica confere-lhes uma longa dura„€o de a„€o, mas est‚ tamb•m relacionada com os seus efeitos 3
  • 4. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 adversos, uma vez que a inibi„€o n€o-seletiva (e irrevers†vel), levando ao acƒmulo e consequente toxicidade de v‚rios dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Por este motivo, • muitas vezes necess‚ria a institui„€o de uma dieta alimentar espec†fica para reduzir o consumo de substratos da enzima, para evitar, por exemplo, a chamada reação do Queijo, caracterizada por sinais e sintomas simp‚ticos (como hipertens€o arterial) depois da ingest€o de derivados da tirosina. Representantes.  Fenelzina, Iproniazida,Tranilcipromina: s€o bloqueadores tanto da MAO-A como da MAO-B, ligando-se a estas enzimas de maneira irrevers†vel. Est€o em desuso por apresentar efeitos colaterais mais intensos.  Clorgilina: inibidor irrevers†vel da MAO-A utilizado para o tratamento da depress€o, uma vez que MAO-A tem como substrato a NA e 5-HT.  Moclobemida: inibidor revers†vel da MAO-A. Š um antidepressivo muito seguro, mas pouco efetivo.  Seleginina: inibidor irrevers†vel da MAO-B, sendo assim, um antidepressivo que tamb•m pode ser utilizado para o tratamento da doen„a de Parkinson (uma vez que esta doen„a est‚ relacionada com a deple„€o da dopamina na via nigro-estriatal). Efeitos colaterais. Aumentam consideravelmente os n†veis de 5-HT e NA, cujo efeito central gera euforia e excita„€o, e como efeito perif•rico, uma exacerba„€o da a„€o do SN simp‚tico. De um modo geral, seus principais efeitos colaterais s€o:  Aumento do peso corporal  Estimula„€o do SNC  Inquieta„€o, ins•nia  Convuls‡es com superdosagem  Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (“rea„€o do queijo”), como o queijo, a soja, ervilhas, etc., que promovem o aumento de precursores de adrenalina em n†vel do SN. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS Š um grupo representado por f‚rmacos que n€o se enquadram nas propriedades dos ADT, dos iMAO ou dos ISRS. Na realidade, eles n€o t•m nenhum mecanismo de a„€o comum (alguns s€o bloqueadores fracos da capta„€o de monoamina). De um modo geral, apresentam resposta terap•utica demorada como ADT e IMAO, mas com a„€o curta. Apresentam efeitos colaterais indesej‚veis e toxicidade aguda vari‚veis, por•m mais fracas que dos ADT. Os principais representantes a serem citados s€o:  Mianserina: promove o bloqueio dos receptores 2, 5-HT2 e H1, embora n€o tenha nenhum efeito sobre a capta„€o de monoamina. Seus principais efeitos adversos s€o seda„€o, convuls‡es, rea„‡es de hipersensibilidade; n€o apresenta efeitos da atropina ou cardiovasculares.  Bupropiona: • um antidepressivo inibidor da recapta„€o de dopamina que pode ser utilizado como adjuvante no tratamento do tabagismo, sendo mais seguro em superdosagens. Seus principais efeitos adversos s€o vertigem, ansiedade e convuls‡es. Š utilizado principalmente quando o indiv†duo n€o responde bem ao uso de ISRS, uma vez que seu mecanismo de a„€o est‚ relacionado com um receptor diferente. Tem uma vantagem por n€o interferir na libido do paciente, evitando disfun„‡es sexuais. Em contrapartida, est‚ mais associada com aumento dos riscos de crises convulsivas.  Venlafaxina: • um inibidor fraco da capta„€o de 5-HT. Promove n‚usea, ansiedade e disfun„€o sexual (semelhante ISRS), al•m de hipertens€o arterial (ocorre aumento da press€o arterial com o aumento da dosagem deste medicamento). Š considerado um potente antidepressivo, podendo ser utilizado em depress€o refrat‚ria, isto •, que n€o responde Žs outras medica„‡es.  Mirtazapina: • um antidepressivo noradren•rgico-serotonin•rgico seletivo (realiza o bloqueio dos receptores α2- adren•rgicos, 5-HT2 e 5-HT3), apresentando um mecanismo de a„€o particular, que consiste no bloqueio de receptores serotonin•rgicos p…s-sin‚pticos. Š ƒtil em casos de depress€o ansiosa, por apresentar efeito sedativo e regulador do sono. Al•m da sonol•ncia, est‚ envolvido com o aumento do apetite e ganho de peso.  Trazodona: sup‡e-se que inibem a recapta„€o de 5-HT  Maprotilina e Reboxitina: inibem a recapta„€o de NA. VISƒO GERAL DO TRATAMENTO DA D EPRESSƒO U NIPOLAR O tratamento antidepressivo deve ser entendido de uma forma globalizada, incluindo as dimens‡es biol…gicas, psicol…gicas e sociais. As interven„‡es psicoter‚picas podem ser de diferentes formatos, como psicoterapia de apoio, psicodin‰mica breve, terapia interpessoal, terapia comportamental, terapia cognitiva comportamental de grupo, de casais e de fam†lia. Os antidepressivos produzem, em m•dia, uma melhora de 60 a 70% dos sintomas depressivos no prazo de um m•s. A melhor maneira de escolher o antidepressivo seria responder Ž seguinte pergunta: qual o melhor antidepressivo 4
  • 5. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 pra quem? A escolha, portanto, deve ser baseada nas caracter†sticas da depress€o, nos efeitos colaterais, no risco de suic†dio, em outros distƒrbios cl†nicos, etc. Atualmente, duas classes mais utilizadas para tratar a depress€o s€o os antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Clomipramina) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram). VISƒO GERAL DO TRATAMENTO DA D EPRESSƒO BIPOLAR O tratamento da depress€o bipolar • a parte mais desafiadora durante a abordagem terap•utica do transtorno de humor bipolar, pois, como se sabe, os antidepressivos (principalmente os tric†clicos) induzem Ž instabilidade e altern‰ncia r‚pida do humor, fazendo com que o paciente com depress€o bipolar evolua para a sua fase man†aca de forma mais r‚pida. De fato, • comum que pacientes com transtorno bipolar apresentem transi„€o de depress€o para mania induzida ap…s o in†cio de um antidepressivo. No entanto, o uso cuidadoso dessas drogas • muitas vezes necess‚rio, pois o efeito antidepressivo da maioria dos estabilizadores de humor • fraco demais. Podemos optar pelo uso de Paroxetina 20mg/dia. Estes f‚rmacos, por quest‡es …bvias, n€o s€o necess‚rios durante a fase man†aca da doen„a. 2 OBS : Ação do Lítio no transtorno de humor bipolar. Os sais de l†tio funcionam como estabilizadores do humor (assim como alguns anticonvulsivantes) e, por esta raz€o, ainda representam o tratamento de escolha para a maioria dos casos de mania aguda e para a profilaxia de recorr•ncias das fases man†aco-depressivas. O l†tio • administrado via oral na forma de Carbonato de Lítio. Embora seja bastante t…xico em doses s•ricas elevadas (causando n‚useas, v•mitos e diarreias), • uma op„€o extremamente v‚lida para o tratamento da depress€o bipolar. Apresenta um mecanismo de a„€o complexo: inibi„€o da libera„€o de catecolaminas; deple„€o de Fosfatidilinositol (IP); e + redu„€o da produ„€o de AMPc. Portanto, o Li • respons‚vel por controlar a mania e a depress€o (bipolar), e seus n†veis s•ricos devem ser constantemente avaliados e mantidos na faixa terap•utica entre 0,6 – 1,2mEq/L durante o seu uso. 5