O documento discute a depressão e os tratamentos farmacológicos para a doença. Aborda os principais neurotransmissores envolvidos na depressão como serotonina e noradrenalina. Também descreve as principais classes de antidepressivos como inibidores seletivos de recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase, explicando seus mecanismos de ação e efeitos.

1. Cliomar Alves dos Santos
Mestrando em Ciências da Saúde
UFS/DFS/CCBS
Farmacologia
Profa. Sara Thomazzi

2. Objetivos

3. • Caracterizar a depressão e os
neutransmissores envolvidos nessa doença;
• Compreender as principais classes de
fármacos usados no tratamento da depressão;
• Compreender o uso do lítio no tratamento da
mania.
Objetivos

4. Depressão
Distúrbios do humor
 Transtorno afetivo unipolar (depressão maior)
Transtorno afetivo bipolar
- episódios de depressão alternados com episódios de mania

5. Depressão
Sintomas da depressão:
 Mau humor ou melancolia
 Sentimento de culpa
 Baixa auto-estima
 Pensamentos suicidas
 Perda de libido
 Perda de interesse em amigos, família, hobbies
 Distúrbios do sono
 Distúrbios alimentares  A qualidade de vida é afetada
Mania
 Sintomas contrários
aos da depressão

6. Depressão
Manifestações clínicas da depressão maior
 Pânico-agorafobia
 Fobias graves
 Distúrbios de ansiedade generalizada
 Ansiedade social
 Estresse pós-traumático
 Transtorno obsessivo-compulsivo
Depressão clínicaDepressão clínica
XX
Culpa normalCulpa normal
TristezaTristeza
DesapontamentoDesapontamento
DesmoralizaçãoDesmoralização

7. Frequência
• Prevalência de 10-20% da população ao longo da vida;
• Muitas vezes crônicos ou com forte tendência a recorrência.
• 10-15% das pessoas com depressão e 25% com transtorno
bipolar exibem comportamento suicida durante a vida
 Grandes custos sócio-econômicos
 Recursos terapêuticos são subutilizados:
• 33% dos casos recebem diagnóstico e tratamento
adequados.
Depressão

8. Estado
normal
Depresssão
Fármaco
67% respondem*
33% não
respondem
Estado
normal
Depresssão
8 semanas
Placebo
33% respondem*
67% não
respondem
*Redução de pelo menos
50% dos sintomas
A resposta aos
antidepressivos é
fortemente afetada pelo
componente psicológico.
8 semanas

9. Neurotransmissores envolvidos na Depressão
Serotonina e Noradrenalina
Inibição da MAO
Bloqueio da captação
de NA e 5-HT
Humor ↑
Teoria das monoaminas
Humor ↓
Inibição do
armazenamento
de NA
Reserpina
(1950/1960s)
Inibição da
síntese de NA
α-metiltirosina
metildopa
Aumento da
síntese de 5-HT
Triptofano
?
Efeito clínico: semanas
Anfetamina/cocaína
Algumas alterações
bioquímicas são iguais em
depressivos ou maníacos
Contra a teoria

10. Neurotransmissores envolvidos na Depressão
Deficiência funcional de
NA e 5-HT
em determinados locais
do SNC
Depressão
Excesso funcional de
NA e 5-HT
em determinados locais
do SNC
Mania
Evidências mais aceitas:

11. Tratamento da Depressão
 Inibidores recaptação de aminas
- Seletivos para recaptação de 5-HT (ISRS);
Fluoxetina, paroxetina
- Não seletivos: Antidepressivos tricíclicos
Amitriptilina, imipramina
 Inibidores da MAO
Fenelzina, tranilcipromina
 Outros antidepressivos (atípicos)
Bupropiona, mirtazapina

12. Tratamento da Depressão
Os antidepressivos são metabolizados:
mais rapidamente por crianças e
mais lentamente por idosos acima de 60 anos.
Causam dependência física:
mal estar, calafrio, coriza, mialgia, distúrbio do sono,
reações agitadas ou maníacas
Suspensão gradual por mais de uma semana

13. Tratamento da Depressão
Os antidepressivos parecem ser seguros durante a gravidez
São secretados em pequena quantidade no leite materno

14. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT
(ISRS)
Fluoxetina (Prozac®
); Fluvoxamina (Luvox®
);
Citalopram (Celexa®
); Paroxetina (Benepax®
)
Escitalopram (Lexapro®
); Sertralina (Novativ).
 Seletividade entre 300-3000 x maior para 5-HT que para NA;
Não têm atividade bloqueadora muscarínica, α-adrenérgica ou
histamínica - H1;
 Fármacos de escolha para o tratamento da depressão;
 Não melhoram o humor em indíviduos normais.
 Podem ser usados no distúrbio obsessivo-compulsivo

15. 5-HT
Triptofano
5-HT1A,1D
Canais
iônicos
5-HT1A, 1D
AMPc
5-HT4
Inibidores da recaptação de 5-HT
5-HT3
Na+
Respostas celulares
5-HT2A, 2D
DAG, IP3
Fluoxetina
e outros
ISRS
Desenssibilização?
Mecanismo de ação

16. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT
Usos terapêuticos:
 Tratamento da depressão;
 Distúrbio obsessivo-compulsivo:
- fluvoxamina;
 Distúrbio do pânico;
 Ansiedade generalizada;
 Distúrbio disfórico pré-menstrual;
 Bulimia nervosa.
2 a 42 a 4
semanassemanas

17. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT
Farmacocinética:
 Absorvidos por via oral;
 Pico plasmático em ~5 h;
 Meia vida entre 15-24 h (fluoxetina = 24-96 h);

18. 18
Farmacocinética:
 Metabolismo por Cit P450 (CYP) e glicuronidação;
-Fluoxetina e paroxetina: inibem a CYP2D6
(que metaboliza os antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos,
antiarrítmicos e antagonistas β)
 Maioria é excretado pelos rins.
Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT

19. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT
Efeitos indesejados
Paroxetina e Fluvoxamina causam sedação;
Fluoxetina: a “mais estimulante”;
Em combinação com os inibidores da MAO: síndrome da serotonina
(tremor, hipertermia e colapso cardiovascular).
Em crianças: aumento da tendância suicida.
5-HT5-HT335-HT5-HT2C2C

20. Antidepressivos tricíclicos (ATC)
Imipramina (Tofranil®
); Amitriptilina (Amitril®
);
Clomipramina (Anafril®
); Doxapina (Adapin®
);
Trimipramina (Sumontil®
); Amoxapina (Asendin®
);
Protriptilina (Vivactil®
); Nortriptilina (Noratrem®
);
Desipramina (Norpramin®
); Outros...
 Bloqueiam a captação de NA e 5-HT;
 Eficácias terapêuticas similares;
 Início lento de ação (2-4 semanas);
 Escolha de acordo com a tolerância do paciente.

21. Seletividade
para 5-HT
Seletividade
para NA
100010000 100 10 100 100 1000 10000
C
lom
ipram
ina
Am
itriptilina
Im
ipram
ina
C
italopram
Sertralina
Fluvoxam
ina
Fluoxetina
Paroxetina
Venlafaxina
N
ortriptilinaD
esipram
ina
Protiptilina
M
aprotilina
R
eboxetina
Seletividade dos Antidepressivos

22. DOPA
DA
T
Na+
Tirosina
Terminação nervosa
Proteínas auxiliares
na fusão das vesículas
DA
Tirosina
Na+
NA
VMAT2
Ca2+
Ca2+
+
β
+ α2
-
NA NA
NA
Receptores adrenérgicos
Membrana pós-
sináptica Resposta
α 1α 1α 1 βββ
MAO
DOPGAL
NETNA Notriptilina,
desipramina
Desenssibilização?
NANA
NA NA

23. Antidepressivos tricíclicos (ATC)
Mecanismo de ação:
Bloqueio da captação de NA e 5-HT no terminal pré-
sináptico.
Bloqueio de receptores de 5-HT, α-adrenérgico, de
histamina e muscarínico.
Usos terapêuticos:
Depressão grave;
Distúrbios do pânico;
Tratamento da dor neuropática (amitriptilina).

24. Antidepressivos tricíclicos (ATC)
Usos terapêuticos:
Distúrbio do déficit de atenção-hiperatividade:
imipramina, desipramina e nortriptilina
Distúrbio do tique (Síndrome de Tourette):
desipramina e nortriptilina

25. Antidepressivos tricíclicos (ATC)
Farmacocinética:
 Absorvidos por via oral;
 Meia vida entre 4-17 h;
 Biodisponibilidade baixa com biotransformação variável;
- Ajuste da dose baseado na resposta do paciente;
 Metabolismo hepático e excreção renal.

26. Antidepressivos tricíclicos (ATC)
Efeitos indesejados:
 Boca seca, gosto metálico (musc); ganho de peso; sudorese;
 Agravamento do glaucoma e epilepsia.
 Índice terapêutico estreito (5-6x pode ser letal);
 Pacientes maníacos- depressivos: cautela;
 Interações com o álcool e outros fármacos
H1 α1
musc musc

27. 5-HT
NA
Dopamina
Dopamina
NA
5-HT
Inibidores da monoaminaoxidase (iMAO)
Fenelzina (Nardil®
); Tanilcipromina; Isocarboxazida
Mecanismo de ação:
MAO-A MAO-B
Maior correlação com o
efeito antidepressivo
Tiramina
FenelzinaFenelzina
TanilciprominaTanilcipromina
Inibição irreversível

28. Inibidores da MAO
Selegilina
Mecanismo de ação:
Inibidora seletiva da MAO-B, usada no Parkinson,
potencializa a dopamina.
Em doses altas, inibe a MAO-A, produzindo
metabólitos semelhantes à anfetamina
Efeito antidepressivo

29. DOPA
DA
T
Na+
Tirosina
Terminação nervosa
Proteínas auxiliares
na fusão das vesículas
DA
Tirosina
Na+
NA
VMAT2
Ca2+
Ca2+
+
β
+ α2
-
NA
NA
Receptores adrenérgicos
Membrana
pós-sináptica
Resposta
α 1α 1α 1 βββ
MAO
DOPGAL
NETNA
IMAO
(ex: fenelzina)
NA
NA
NA
NA
NA
MAOMAO
Encontrada nas terminaçõesEncontrada nas terminações
nervosas, mucosa intestinal, fígado enervosas, mucosa intestinal, fígado e
outros órgãos.outros órgãos.
Regula a degradação metabólica dasRegula a degradação metabólica das
catecolaminas e serotonina noscatecolaminas e serotonina nos
tecidos do SNC ou periféricostecidos do SNC ou periféricos

30. Inibidores da MAO
Uso terapêutico:
Tratamento da depressão em pacientes que não respondem ou são
alérgicos aos ATC.
Farmacocinética:
Administração oral; leva 2-4 semanas para efeito antidepressivo
Excreção urinária
Efeitos indesejados: são mais graves
Sonolência, hipotensão, visão borrada, boca seca, constipação.
Interações com alimentos que contêm tiramina (cefaléia, náuseas,
hipertensão, arritmias cardíacas tratáveis;
Efeito estimulante (tipo anfetamina). Capazes de provocar mania.

31. Outros Antidepressivos
Bupropiona
- Inibidor da captação de dopamina mas com ação sobre a
captação de NA e 5-HT (relacionado estruturalmente com a
anfetamina);
- Vantagens: efeito estimulantes e pouca disfunção sexual.
Mirtapazina
- Antagonista 5-HT2, 5-HT3, α2
Nefazodona e Trazodona
- Inibidores fracos da captação de 5-HT
- Antagonista 5-HT2A e H1
Venlafaxina, Duolexetina
- Inibidor da recaptação de NA e 5-HT (2a
geração)
- Vantagens: menor efeito sedativo.

32. Outros Antidepressivos
Venlafaxina, Duolexetina
- Inibidor da recaptação de NA e 5-HT (2a
geração)
- Vantagens: menor efeito sedativo.
Nefazadona
- Inibidor da recaptação de NA e 5-HT e antagonista 5-HT2 e
5-HT1C
- Vantagens: pouco efeito sedativo e muscarínico.
Reboxetina
- Inibidor da recaptação de NA e antagonista α2
- Vantagens: baixo potencial de interações medicamentosas.
- Efeitos indesejados: taquicardia, impotência, insônia etc.

33. Interações medicamentosas
Redução da [antidepressivos] ligados à albumina
Fenitoína, fenilbutazona, AAS, escopolamina
Aumento do efeito antidepressivo (met. hepático)
Barbitúricos e anticonvulsivantes (carbamazepina), fumo
Os ISRS competem com o metabolismo dos ATC, aumentando
as concentrações destes a níveis tóxicos
A venlafaxina, o citalopram e a sertralina têm risco
diminuído.
Potencializam os efeitos do álcool

34. Lítio
Tratamento da doença maniaco-depressiva:
- mania
- prevenção de episódio recorrente de transtorno bipolar.
Desvantagem principal:
- Janela terapêutica estreita.

35. Mecanismo de ação: pouco compreendido:
 Lítio e Na+
têm raio iônico semelhante;
 Li +
pode substituir o Na+
na geração de potenciais de ação;
 Satura os canais rápidos dependentes de voltagem responsáveis
pelos potenciais de ação;
 Não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+
/K+
-
ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o Na+
;
Lítio

36. IP3
PIP2
DAG
Retículo
Endoplasmático
Ca+2
N
exterior
interior α
GDP
β γ
C
PLCβ
+α
q
GTP
Ca+2
IP3R
Ca+2
IP3R
Ca+2
Ca+2
Gq
Efeito do Lítio (Li2+
)
IP
inositol
Li2+
Mecanismo de ação II:

37. Lítio
Relativa seletividade para o cérebro e rim;
 Administração oral de carbonato de lítio;
 Necessidade de monitorar os níveis plasmáticos;
 Diuréticos podem aumentar a absorção;
 Vários efeitos indesejados.
 Outras drogas:
-carbamazepina, valproato, gabapentina: mais seguras.

38. Lítio
O uso de AINE’s (indmetacina, naproxeno, ibuprofeno)
favorecem a rebsorção tubular proximal de Li +
,
aumentando sua concentração a níveis tóxicos;
 Aumenta os polimorfonucleares durante o tratamento;
O tratamento com Li +
é conduzido nos pacientes
cooperativos, com ingesta de Na+
e função cardíaca e rena
normais

39. Lítio
Para os pacientes agitados ou não-cooperativos, inicia-se
com benzodiazepínicos, seguido por valproato de sódio e
posteriormente com o carbonato de lítio.
Tratamento de manutenção por no mínimo 12 meses;
 Evidências de que o Li +
diminui o risco de suicídio

40. Obrigado!

42. Quiz 1
Analise os pontos abaixo e julgue como verdadeiro ou falso:
A fluoxetina bloqueia a captação de NA, 5-HT e é antagonista de receptores alfa-
adrenérgicos, muscarínicos e de histamina.
i.Os antidepressivos tricíclicos (ex: amitriptilina) são mais indicados para o
tratamento da depressão pelos menores efeitos colaterais.
ii.Interações com alimentos que contêm tiramina são um efeito indesejado dos
antidepressivos tricíclicos.
iii.A mania por ser tratada de forma eficaz com os inibidores seletivos da captação
de 5-HT (ex: fluoxetina, sertralina).
iv.Sintomas de depressão acompanhados por dor neuropática são tratáveis com
antidepressivos tricíclicos.

43. Quiz 2
Uma mulher de 51 anos com sintomas depressivos também apresenta
glaucoma de ângulo estreito. Qual dos seguintes antidepressivos deve
ser evitado nessa paciente?
a.Amitriptilina
b.Sertralina
c.Bupropriona
d.Mirtazapina
e.Fluvoxamina

44. Quiz 3
Um homem de 36 anos apresenta sintomas de comportamento compulsivo.
Ele precisa alinhar e realinhar repetidamente itens sobre a escrivaninha ao
longo do dia. Se algo está for a de lugar, ele sente que o “trabalho não será
realizado com eficácia”. Seu comportamento está interferindo na sua
capacidade de executar as tarefas diárias, mas ele não consegue se controlar.
Qual dos seguintes fármacos será mais útil para esse paciente?
a.Imipramina
b.Fluvoxamina
c.Amitriptilina
d.Tranilcipromina
e.Lítio

45. 45