Interação entre antibiótico e antiepiléptico causa crise
1. ANTIEPILÉTICOS – TP2
PROBLEMA 2
Margarida Fernandes
Bárbara Ferreira
Brandon Allan
Francisco Costa
Universidade da Madeira
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Neurofarmacologia
ANO LETIVO 2014/2015
PROFESSORA HELENA
CALDEIRA
2. • Uma mulher de 29 anos, com epilepsia mioclónica juvenil desde
os 15 anos de idade, controlada com valproato de sódio 500mg
12/12h, está grávida de 5 semanas e consulta-o para saber o que
fazer em relação ao antiepiléctico.
Problema 2
3. • Caracterização clínica: crises mioclónicas,
crises tónico-clónica generalizadas e
ausências.
• Surge na puberdade.
• Valproato de Sódio é o fármaco de
primeira linha para o tratamento de EMJ.
Epilepsia Mioclónica Juvenil
4. Valproato de Sódio
Classificação
Ácido monocarboxílico simples
Mecanismo de Acção
- Aumento dos níveis de GABA
- Efeitos sobre a excitabilidade das membranas
- Bloqueia resposta NMDA ao glutamato
Farmacocinética
- Boa absorção no tracto gastrointestinal
- Biodisponibilidade superior a 80%
- 90% liga-se a proteínas plasmáticas
- Semi-vida de 9h a 18h
- 80% metabolização hepática
Inibe o citocromo P450!
Interacções medicamentosas
metabolização hepática
fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina
6. Problema 2
P1. O que aconselharia à doente?
Tendo em conta os efeitos adversos causados pelo valproato de
sódio (teratogenicidade), aconselhá-la-ia, na maioria dos casos, a
deixar de tomar este medicamento.
7. “ (…) na epilepsia, o tratamento com valproato não deve ser descontinuado sem que seja
feita uma reavaliação da relação risco/benefício. Se, após avaliação cuidadosa dos
benefícios e dos riscos e, se chegar à conclusão que o tratamento com valproato deve ser
continuado durante a gravidez, é recomendável que valproato seja usado em doses
repartidas ao longo do dia na sua dose mínima efetiva. O uso de formas farmacêuticas de
libertação prolongada é preferível relativamente às restantes formas de tratamento.”
Taxa de malformações: cerca de 3%
• frequentemente associado a malformações craniofaciais, particularmente
ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal.
8. PERGUNTA 2
Se decidisse mudar para outro antiepiléptico, por qual optaria?
a) Topiramato
b) Carbamazepina
c) Lamotrigina
d) Fenobarbital
e) Fenitoína
9. Topimarato
Mecanismo de Acção:
• bloqueia canais de Na+
dependentes da voltagem
• potencializa acção de GABAA
• bloqueia os receptores AMPA
Efeitos adversos:
• sonolência, fadiga, tonturas,
lentificação cognitiva, miopatia
aguda, glaucoma e urolitíase
• Teratogenicidade
• interage com contraceptivos orais
Farmacocinética:
• absorção GI 80%
• t1/2 = 20-30 h
• metabolização hepática
• excreção urinária
Indicações clínicas:
• monoterapia e adjuvante em
crises focais e generalizadas
• síndromes de West e de
Lennox-Gestaut
10. Carbamazepina
Mecanismo de Acção:
• altera a condutância de Na+
Farmacocinética:
• absorção GI +-100%
• t1/2 = 20 h
• metabolização hepática
• excreção urinária
Efeitos indesejáveis:
• sedação, ataxia, diplopia, alterações GI, hiponatrémia, depressão da medula
óssea com neutropenia, exantema…
• Pode piorar crises mioclónicas
• Interacções medicamentosas - indutor de enzimas microssomais hepáticas
Indicações clínicas:
• Doença bipolar
• Neuralgia do trigémio
• Crises focais, secundariamente generalizadas e tónico-
clónico generalizadas
11. Lamotrigina
Mecanismo de Acção:
• diminui condutância de canais
Na+ dependentes da voltagem
• modulação da activação de
canais Ca2+ dependentes da
voltagem
• inibe libertação de glutamato
Indicações clínicas:
• Doença bipolar
• Crises focais: monoterapia ou adjuvante
• Crises generalizadas: ausências, mioclónicas
Efeitos adversos:
• Dose dependente: diplopia, ataxia,
sintomas GI, hiponatrémia
• Idiossincráticos: discrasias
sanguíneas e exantema
Farmacocinética:
• absorção GI +-100%
• t1/2 = 24 h
• metabolização hepática
• excreção urinária
12. Fenobarbital
Mecanismo de Acção:
• prolonga tempo de abertura de canais Cl- do receptor GABAA
• bloqueia activação do receptor AMPA pelo glutamato
• diminui condutância dos canais Na+ e Ca2+ dependentes da voltagem
Efeitos adversos:
• Sedação, hiperreactividade e irritabilidade,
depressão cárdio-respiratória e interferência
no desenvolvimento cognitivo
• Teratogenicidade
Indicações clínicas:
• crises focais e generalizadas (criança)
• Agrava: ausências, crises atónicas, S. West.
Farmacocinética:
- absorção GI +-100%
- t1/2 = 4-5 dias
- metabolização hepática
- excreção renal (aumenta
com alcalinização da urina)
13. FENITOÍNA Mecanismo de Acção:
• Altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+
Efeitos adversos:
• Agudos: nistagmo, diplopia, ataxia, sedação
• Crónicos: hiperplasia gengival, hirsutismo, osteomalácia
• Idiossincráticos: exantema, febre, linfadenopatias, agranulocitose,
teratogenicidade (S. da hidantoína fetal)
Indicações clínicas:
• Crises focais, generalizadas (tónico-clónicas) e secundariamente generalizadas
Farmacocinética:
- absorção GI +-100%
- t1/2 aumenta com o aumento da dose (média
24h)
- metabolização hepática
- excreção urinária
14. PERGUNTA 2
Se decidisse mudar para outro antiepiléptico, por qual optaria?
a) Topiramato
b) Carbamazepina
c) Lamotrigina
d) Fenobarbital
e) Fenitoína
15. Pergunta 3
Dois anos após o parto, e medicada com valproato de sódio, a doente teve
uma pneumonia da comunidade, tendo sido medicada com
amoxicilina+ácido clavulânico. Enquanto fazia esta terapêutica, teve uma
crise epiléptica, tendo sido levada ao serviço de urgência.
O que poderá ter ocorrido para tal acontecer?
16. Pergunta 3
S. pneumoniae
H. influenzae
S. aureus
Moraxella
catarrhalis
Amoxicilina + Ácido
Clavulânico
Absorção G.I: 85%
Pico da dose: 1h a 2h
Ligação a proteínas
plasmáticas : 20%
Semi-vida: 1h
Excreção renal
Valproato de Sódio
Absorção G.I: 80%
Pico da dose: 2h
Ligação a proteínas
plasmáticas: 90%
Semi-vida: 9h-18h
Metabolismo Hepático:
80%
17. Pergunta 3
Neurotransmissores do SNC
Excitatórios: Glutamato
Inibitórios: GABA e Glicina
Receptores GABA
Ionotrópicos: GABAA
Metabolotropicos: GABAB
Bicuculina Amoxicilina+ácido
clavulânico
Antagonista
dos recetores
GABAA
Causa
convulsões
generalizadas
Penicilina de largo
espectro + inibidor
das β-lactamases
18. Pergunta 3
Menor
ligação do NT
GABA ao seu
receptor
Diminuição
do efeito
inibitório do
SNC
CRISE
EPILÉPTICA
Amoxicilina
+
Ácido clavulânico
Inibição do
receptor
GABAA
Valproato metabolizado por
citocromo P450
• Eliminação + rápida
• Diminuição de antiepilético
• Crise epilética
19. Pergunta 3
• Sobrecarga do citocromo aumento da semivida do valproato
• “Estou a tomar antibióticos, não posso tomar outra medicação!”
Notas do Editor
Epilepsia Mioclónica Juvenil - aparece por volta da puberdade e é caracterizada por abalos mioclónicos bilaterais, únicos ou repetidos, arrítmicos e irregulares, com predomínio nos membros superiores, que podem provocar queda súbita. Há perda da consciência. Pode ser hereditária e a distribuição segundo os sexos é igual. Por vezes, há convulsões tónico-clónicas generalizadas e, menos frequentemente, ausências. As convulsões habitualmente ocorrem pouco depois de acordar e são frequentemente precipitadas pela privação do sono. Os pacientes são frequentemente fotossensíveis. A resposta aos medicamentos é boa.
O valproato de sódio é o fármaco mais indicado para esta doença.
Epilepsia Mioclónica Juvenil - aparece por volta da puberdade e é caracterizada por abalos mioclónicos bilaterais, únicos ou repetidos, arrítmicos e irregulares, com predomínio nos membros superiores, que podem provocar queda súbita. Há perda da consciência. Pode ser hereditária e a distribuição segundo os sexos é igual. Por vezes, há convulsões tónico-clónicas generalizadas e, menos frequentemente, ausências. As convulsões habitualmente ocorrem pouco depois de acordar e são frequentemente precipitadas pela privação do sono. Os pacientes são frequentemente fotossensíveis. A resposta aos medicamentos é boa.
O valproato de sódio é o fármaco mais indicado para esta doença.
O valproato de sódio é um ácido monocarboxílico simples, utilizado como antiepiléptico em crises generalizadas e parciais, sobretudo em crises mioclónicas. Age através do bloqueio das descargas repetidas e prolongadas de alta frequência de neurónios, em concentrações clinicamente relevantes.
Quanto ao mecanismo de acção, sabe-se que a administração de valproato resulta no aumento dos níveis de GABA, apesar de ainda ser desconhecido o mecanismo pelo qual faz este efeito. Foi descrito que tal se devia a:
Efeito sobre a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), a enzima responsável pela síntese do GABA
Efeito inibitório sobre o transportador do GABA, GAT-1
Inibição da GABA-T no cérebro, impedindo a conversão de GABA em semi-aldeído succínico.
Actua nos canais de Na+, mantendo-os no estado inactivo durante mais tempo, impedindo o seu retorno ao estado em repouso e, dessa forma, reduzindo o número de canais funcionais disponíveis para gerar potenciais de acção.
[O valproato provoca ainda redução dos níveis de aspartato, embora não se saiba ainda quais os efeitos que este factor tem na função anti convulsivante.
Constatou-se, ainda, que em altas concentrações, o valproato aumenta a condutância do potássio na membrana e em baixas concentrações, tende a hiperpolarizar os potenciais de membrana.]
Quanto à farmacocinética, verifica-se que o valproato é bem absorvido oralmente, tem biodisponibilidade superior a 80% e liga-se em grande percentagem às proteínas plasmáticas (cerca de 90%). Deve ser tomado, preferencialmente, depois das refeições. A sua depuração é muito baixa, tendo uma semivida entre 9 a 18 horas. 20% é excretado na forma de conjugado directo de valproato, enquanto que os restantes 80% são metabolizados por β e Ω-oxidação a diversos compostos, que são também conjugados e excretados posteriormente.
Tem algumas interacções, como por exemplo, a deslocação da fenitoína das proteínas plasmáticas e pela inibição do metabolismo de várias drogas, entre elas: fenobarbital, fenitoína e carbamazepina, fazendo com que aumente a concentração destas drogas, podendo daí advir alguns efeitos adversos. O valproato inibe o seu próprio metabolismo em doses baixas, diminuindo, assim, a depuração intrínseca.
Mecanismo de acção
condutância canais Na+ dependentes voltagem
bloqueia resposta NMDA ao glutamato
aumenta níveis de GABA
Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, vómitos e outras queixas gastrointestinais, como dor abdominal e pirose (azia).
A sedação só acontece quando o valproato é usado simultaneamente com o fenobarbital.
Em grandes quantidades, pode aparecer um tremor fino.
Outros efeitos adversos foram encontrados num pequeno número de pacientes: aumento do apetite, aumento de peso e queda dos cabelos.
Os efeitos colaterais mais sérios são a hepatotoxicidade e a trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue).
Além disse, o valproato apresenta teratogenicidade, com aumento da incidência de espinha bífida em filhos de mulheres que tomaram este medicamento durante a gravidez.
A espinha bífida é uma grave anormalidade congénita do sistema nervoso, desenvolve-se nos dois primeiros meses de gestação e representa um defeito na formação do tubo neural. Um eventual defeito na fusão das extremidades do canal ósseo provoca uma abertura da coluna vertebral e, consequentemente, a possível herniação do seu conteúdo para o exterior. Como o defeito costuma, na maioria dos casos, afectar uma das extremidades inferiores do canal, pois estas são as últimas a fechar-se, a espinha bífida localiza-se normalmente nas regiões lombar e sagrada. Os sintomas mais comuns são fraqueza ou paralisia dos membros inferiores, anomalias ortopédicas (escoliose, deslocação da anca), problemas em controlar a bexiga e o intestino, movimentos anormais dos olhos, anomalia do cerebelo e consequente hidrocefalia (acumulação do LCR). Estas crianças têm também problemas de aprendizagem, principalmente ao nível do raciocínio matemático.
Além disse, foi relatada maior incidência de anormalidades cardiovasculares, oro-faciais e digitais.
Sendo assim, a grávida deveria suspender a toma do medicamento.
O porquê desta decisão prende-se com o facto da taxa global de malformações ser 2 a 3 vezes superior à da população em geral (cerca de 3%).
No entanto, apesar destes riscos potenciais não se deverá interromper de forma brusca o tratamento com antiepilético, dado que poderá despoletar crises cujas consequências poderão ser graves quer para a mãe quer para o feto.
Por exemplo, se outros medicamentos forem ineficazes ou não tolerados..
Teratogenicidade – defeitos no tubo neural (espinha bífida), fenda labial e fenda palatina, atrasos no crescimento e ainda anomalias urogenitais como hipospádias
Monoterapia - para adultos e crianças com mais de 6 anos de idade. Adjuvante – adultos e crianças com idade igual ou superior a 2 anos
Defesa:
S. West – manifesta-se em crianças até ao 1º ano de idade (normalmente ao 5º mês) e pode evoluir para a S. Lennox-Gestaut. Nesta doença, há um tipo especial de crise epiléptica, os “espasmos epilépticos”, com flexão súbita da cabeça, abdução dos membros superiores e flexão das pernas. Para além disso, verificam-se alterações no ECG com um padrão hipsarrítmico.
S. Lennox-Gestaut – manifesta-se até aos 11 anos de idade (normalmente até aos 6 anos). Nesta síndrome, observam-se crises tónicas, atónicas ou de ausência, para além de descargas electroencefalográficas durante o sono e ainda de comprometimento cognitivo.
Mecanismo de acção – também actua a nível pré-sináptico (inibindo a libertação de NA) e pós-sináptico (potencia o efeito do GABA)
Discrasias sanguíneas - anemia aplástica, agranulocitose e leucopenia
Doença bipolar - fase maníaca
Defesa: Tb tem alguns efeitos teratogénicos, mas estes são menos evidentes.
Doença bipolar – fase depressiva
Crises focais - Monoterapia ou adjuvante para pacientes com idade igual ou superior a 13 anos de idade
Mecanismo de acção – liga-se a um local alostérico do receptor de GABA e aumenta o tempo de abertura dos canais de cloro
Teratogenicidade – malformações crânio-encefálicas, cardíacas e do tubo neural. No recém-nascido provoca atraso mental, hiperactividade, hiperfagia e tremores
Mecanismo de acção - inibe tb a libertação de noradrenalina e serotonina por impedir o influxo de iões Ca2+ para o interior da célula
Efeitos adveros – neuropatia periférica por diminuição dos reflexos tendinosos
Teratogenicidade – malformações crânio-encefálicas, como a fenda labial, fenda palatina e microcefalia
Defesa: Tb é usado para tratar arritmias auriculares ou ventriculares induzidas pela intoxicação por digitálicos
Inicialmente, a paciente tomava valproato de sódio, e não tinha crises epilépticas, o que indica que este fármaco surtia efeito no tratamento da sua epilepsia.
Contudo, depois de começar a tomar amoxicilina+ ácido clavulânico, a doente teve uma crise epiléptica, sugerindo que o antibiótico é o responsável pela diminuição do efeito do valproato de sódio. Mas como é que isto ocorre?
Primeiro comparemos estes dois fármacos. Valproato de sódio um antiepiléptico e amoxicilina, um antibiótico (Beta-lactamico de largo espectro).
A amoxilicina é uma penicilina de largo espectro activa sobre cocos e bacilos gram + e gram – logo é utilizada sobre as bactérias que causam mais frequentemente pneumonia na comunidade.
É comum associar à amoxiclina o ácido clavulânico, que é um inibidor de grande parte das ß-lactamases plasmídicas sendo esta associação administrada por via oral e feita no sentido de tratar infecções por bactérias produtoras dessas enzimas.
Temos vários neurotransmissores do SNC, para esta questão interessam-nos os neurotransmissores inibitórios e os respectivos recetores ionotrópicos ou GABAa.
A amoxicilina+ ac. clavulanico apresenta semelhanças estruturais químicas com a biculina, um antagonista dos receptores GABA A que mimetiza a epilepsia causando convulsões generalizadas e é muito utilizada em laboratório em estudos in vitro relacionados com a epilepsia
O que tem sido sugerido é que os B-Lactamicos (como a amoxicilina) inibem os receptores GABAa, inibindo o efeito inibitório do SNC ou seja causando excitação explicando assim o ressurgir de crises epilépticas. No entato se a doente estava a tomar Valproato porque é que a crise epilética não foi evitada?
Acontece que o valproato é metabolizado pelo p450 e a amoxicilina activa este mesmo citocromo, logo a metabolização e consequente eliminação do antiepiléptico será mais rápida. Consequentemente, a sua concentração plasmática fica diminuída, o que irá reduzir a sua eficácia.
Depois há ainda um factor que potencia a crise epileptica:
A ligacao a proteinas plasmaticas, que é de 20% na amoxicilina vai ser desviada pelos 90% do Valproato, portanto havera mais amoxicilna livre para supostamente produzir o tal efeito GABAa antagonista
No entanto há uma situação aqui que torna-se contraditória, que é o facto do efeito de sobrecarga do citocromo também levar ao aumento da semivida do valproato, portanto, supostamente anularia o potencial convulsionante do aumento da semivida da amoxicilina.
Uma possível explicação para isto que não podemos por de parte é se a senhora parou de tomar o antiepilético porque estava a tomar antibióticos, há muitas pessoas que pensam que se estão a tomar antibióticos então não podem tomar outra medicação.