Os antidepressivos foram descobertos acidentalmente ao se notar que pacientes com tuberculose tratados com iproniazida, um inibidor da monoaminoxidase, apresentavam elevação prolongada do humor. Posteriormente, descobriu-se que a imipramina, inicialmente estudada para esquizofrenia, também elevava o humor. Até os anos 1980, os principais antidepressivos eram os tricíclicos e os inibidores de monoaminoxidase. Nas últimas décadas surgiram novas classes desprovidas dos efeitos colaterais dos primeiros.