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Controle de
Qualidade de
Matérias Primas –
Insumos e produto
acabado
Novembro/2013
1
Vanessa Rodrigues Lopes
Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo – USP, São Paulo. Especialista em fármacos e
medicamentos também pela USP. Com vários cursos de especialização nas áreas
de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos
Regulatórios por associações independentes. Experiência de 10 anos adquirida
nas empresas Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de
qualidade e Eurofarma na área de assuntos regulatórios. Atualmente é
Especialista em assuntos regulatórios, atuando como link entre as áreas
técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e
treinamentos técnicos internos. Contato com a ANVISA como especialista
técnica para desenho de projetos e participação ativa nas discussões de
entidades para revisão da legislação técnica atual.
2
Objetivos da aula
 Discutir a legislação local, conceitos e testes necessários para o
estabelecimento do controle de qualidade de:
 Insumos;
 Excipientes;
 Materiais de embalagem;
 Produto acabado;
3
Principais legislações relacionadas
 RDC 16/2007 - Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos
 RDC 17/2003 – Regulamento técnico para medicamentos similares
 RDC 136/2003 – Regulamento técnico para medicamentos novos
 RDC 45/2012 – Estabilidade de IFA
 IN 02/2009 – Fabricação de Lotes piloto
 RDC 899/2003 – Validação analítica
 RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica
 RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação
 RDC 25/2007 – Terceirização de produção e CQ
 RE 0/1/2005 – Estabilidade
 Guia para fotoestabilidade (site da ANVISA)
 RDC 48/2009 – Pós registro
4
Definições
RDC 17/2010
5
Controle de qualidade
Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades
referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como
à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação
que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e
os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua
qualidade tenha sido julgada satisfatória.
6
 Calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação
entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados
por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das
grandezas estabelecidos por padrões;
 Especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados
durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As
especificações servem como base para a avaliação da qualidade;
 Validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados;
 Controle de qualidade: Conjunto de ensaios realizados com o objetivo de avaliar a qualidade
de matérias primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, acabados e verificar se
os mesmos se apresentam de acordo com as especificações definidas;
 Desvio de qualidade: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um
produto ou processo
7
Segurança
EficáciaQualidade
8
Organograma convencional
GQ/CQ
Diretoria
técnica
Gerente de
GQ
Supervisor de
GQ
Gerente de
CQ
Supervisor de
CQ
Supervisor de
estabilidade
Gerente de
P&D
Supervisor de
DMA
Supervisor de
validação
Supervisor de
estabilidade
9
Escolha/descob
erta da
molécula
Prospecção de
fabricantes da
molécula
Escolha dos
excipientes
Definição das
especificações
Avaliação de
possíveis
processos
produtivos
Desenvolviment
o da
formulação
Desenvolviment
o e validação
de metodologia
analítica
Produção piloto
Estudos de
estabilidade
acelerada
Estudos in vivo
Estudos de
estabilidade de
longa duração
Submissão
regulatória
Aprovação
ANVISA
Transferência
CQ
Análise de
rotina
(liberação)
Estabilidade de
acompanhame
nto
10
Responsabilidades
do CQ
11
I. Aprovar ou rejeitar as matérias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários, a
granel e terminados em relação à sua especificação;
II. Avaliar os registros analíticos dos lotes;
III. Assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários;
IV. Participar da elaboração das instruções para amostragem, as especificações, os métodos de
ensaio e os procedimentos de controle de qualidade;
V. Aprovar e monitorar as análises realizadas, sob contrato;
VI. Verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos do controle de qualidade;
VII. Assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos métodos analíticos
e calibração dos equipamentos de controle; e
VIII. Assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de Controle de
Qualidade, de acordo com as necessidades do setor.
12
Estabelecimento
de especificações
13
Controle de qualidade
 Equipamentos laboratório
 Metodologia analítica aprovada
 Reagentes
 Validação de métodos
 Qualificação de equipamentos;
 Procedimentos operacionais;
 Especificações escritas MPs, PAs, MEs;
 Análise química/física das MPs, PAs, MEs;
 Boletins de Análise;
 Aprovação e rejeição;
 Estudo de Estabilidade.
14
Padrões de referência:
1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou,
na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da
inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a
identidade e o teor sejam devidamente comprovados (RDC 899/2003)
• padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo
valor é estabelecido por comparação a um padrão de referência (RDC 17/2010) –
NÃO ACEITOS EM VALIDAÇÃO!!!
• padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de
degradação, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada
pureza, cujo valor é aceito sem referência a outros padrões (RDC 17/2010);
– Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC 37/2009);
– Caracterizado (primário): Análises para determinação absoluta da pureza e identidade;
15
http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372
16
Testes gerais – Fármacos e excipientes
 Identificação
 Características físicas
 Solubilidade
 Doseamento ou teor
 Produtos de
degradação/Impurez
as
 Pureza quiral
 Polimorfismo
 Tamanho de partícula
 Resíduo por ignição
 Perda por secagem
 Umidade por karl
fischer
 pH
 Ponto de fusão
 Densidade
 Solventes residuais
 Testes
microbiológicos
 Rotação especifica
17
Identificação, teor
e produtos de
degradação
TÉCNICAS ANALÍTICAS QUALITATIVAS E
QUANTITATIVAS
18
Espectrofotometria
ESPECTROFOTOMETRIA UV
ESPECTROFOTOMETRIA IV
19
A espectrofotometria faz parte da classe dos
métodos analíticos que baseiam-se na
interação da matéria com a energia radiante
 Baixo custo, comparado à outras técnicas
 Fácil operação
Luz
incidente
Luz
emergente
Luz absorvida
20
USP <851> SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-
SCATTERING
 Espectrofotometria é a medida quantitativa das
propriedades reflexivas ou transmissivas de um
material em função de um comprimento de
onda.
 Espectrofotometria de absorção é a medida da
interação entre a radição eletromagnética e as
moléculas ou atomos de uma substância
química
 Tipos de técnicas analíticas: UV/ visível, IR, e espectroscopia de
absorção atômica
21
 Espectrofotometria de absorção: Técnica que
mede a absorção de uma radiação em função de
sua frequencia (ou comprimento de onda), devido
às interações com uma amostra.
 A amostra absorve energia (fótons) do campo radiante.
 A intensidade da absorção depende da frequencia
(comprimento de onda) sendo que esta variação
compõe o espectro de absorção.
22
O Espectro eletromagnético
23
24
Lei de Beer-Lambert
T: Transmitância
I: Intensidade da luz incidente
I0: Intensidade da luz transmitida
α: coeficiente de absorção
l: caminho percorrido pela luz (cm)
c: concentração da amostra (mol/L)
25
A absorbância é muito importante porque ela é diretamente proporcional à
concentração, c, de espécies absorventes de luz na amostra
26
Desvios da lei de Beer-Lambert
– Desvios/limitações instrumentais
• São dependentes da forma como a medição é feita
– Desvios químicos
• Resultado de alterações químicas associadas com a
mudança de concentração
27
 Em soluções relativamente concentradas (>0,01 mol
L-1 ), a distância média entre moléculas absorventes
diminui e interações entre as mesmas começam a
afetar a distribuição de cargas.
 Este tipo de interação pode alterar a habilidade das espécies
absorverem um dado comprimento de onda
 Em soluções diluídas de analitos porém com grande
concentração de outras espécies, p.ex., eletrólitos
 Interações eletrostáticas podem alterar a absortividade
molar ε das espécies
 Em casos extremos, soluções tão diluídas quanto 10-6 mol
L-1 são necessárias para observação da lei de Beer
 Em teoria, ε é dependente do índice de refração n. Se a
concentração alterar significativamente n ⇒ desvio da lei
de Beer
Desvios da lei de Beer-Lambert 28
 Principal causa de desvios químicos ocorre quando o
analito se dissocia, associa ou reage com as moléculas
do solvente gerando uma espécie química com espectro
de absorção diferente
 Por ex., indicadores ácido-base (Ka = 1,42 x 10-5)
Desvios da lei de Beer-Lambert 29
Desvios da lei de Beer-Lambert
A lei só é válida para radiação monocromática, ou seja, para
um único comprimento de onda ()
Como minimizar o desvio?
• Escolher a região onde o  é constante
30
Espectrofotômetros
Feixe Simples
Feixe Duplo
31
Partes Essenciais de um
Espectrofotômetro
 Fontes de radiação;
 Monocromador;
 Compartimento de
amostra;
 Detector.
32
Fontes de Radiação
33
Fontes de Radiação
 Condições para uma fonte ser de boa
qualidade:
 gerar radiação contínua;
 ter intensidade de potência radiante
suficiente para permitir a sua detecção pelo
sistema detector;
 ser estável.
 Além disso deve ter um tempo de vida longo
e preço baixo.
34
Monocromadores
 Função: seleção do comprimento de onda em que se tem
interesse para a análise.
 Constituição:
 fenda de entrada de um elemento de dispersão de radiação
 fenda de saída
 Tipos:
 prismático
 reticuladores
35
Monocromador Prismático
 A radiação policromática vinda da fonte de
radiação passa pela fenda de entrada e incide
sobre a face de um prisma, sofrendo um desvio.
 Os vários comprimentos de onda terão
diferentes direções após a incidência no prisma.
Se for realizado um ajuste rigorosamente
controlado da fenda de saída, pode-se
selecionar o comprimento de onda desejado.
36
Monocromador Prismático
37
Monocromador Reticular
 O principal elemento dispersante é a rede
de difração. Essa rede consiste em uma
placa transparente ou refletora com muitas
ranhuras paralelas e equidistantes.
 Dispersão resultante desta rede é linear. Os
vários comprimentos de onda dispersos são
igualmente espaçados, por isso a fenda de
saída isolará uma banda de radiação de
largura constante.
 A resolução é muito mais elevado que os
prismas.
38
Monocromador Reticular
39
Celas de Medida
40
Absorção da radiação eletromagnética
41
Fundamentos da Espectrofotometria
Dois requisitos devem ser observados para
que uma determinada radiação possa ser
absorvida por uma molécula:
• A radiação incidente deve ser de
freqüência equivalente aquela rotacional
ou vibracional, eletrônica ou nuclear da
molécula,
• A molécula deve ter um dipolo permanente
ou um dipolo induzido, ou seja, deve haver
algum trabalho que a energia absorvida
possa fazer.
42
Porque ocorre o fenômeno da absorção?
• TRANSIÇÕES ELETRÔNICAS – UV/Vis
– Moléculas que apresentam elétrons que podem
ser promovidos a níveis de energia mais
elevados mediante a absorção de energia
• ROTACIONAL E VIBRACIONAL – IR ou IV
– Níveis discretos de energia são absorvidos
devido à vibrações e rotações das moléculas
43
Espectrofotometria
UV
44
Absorção da energia eletromagnética
UV/vis
45
Transições eletrônicas – UV/Vis
46
Espectro visivel: entre 36 a 72 kcal/mol,
UV próximo (a partir de 200 nm): 143 kcal/mol
• Somente as duas primeiras transições descritas acima são possíveis com a energia
disponível entre 200 a 800 nm.
• A promoção do elétron é sempre do orbital molecular mais ocupado (HOMO) para o
orbital molecular menos ocupado (LUMO) sendo que as espécies resultantes deste
processo são ditas em estado excitado.
• Quando moleculas de uma amostra são expostas a luz contendo a energia necessária
para uma possível transição eletrônica, parte da luz é absorvida e o elétron é promovido
a um orbital de maior energia. O espectrofotometro registra os comprimentos de onda
nos quais esta absorção ocorre, bem como o grau de absorção em cada comprimento
de onda, formando um gráfico de absorbância (A) x comprimento de onda.
47
Energy
s*
p
s
p*
n
Atomic orbitalAtomic orbital
Molecular orbitals
Occupied levels
Unoccupied levels
Transições eletrônicas – UV/Vis
48
Energy
s*
p
s
p*
n
s
s
p
n
n
s*
p*
p*
s*
p*
alkanes
carbonyls
unsaturated cmpds.
O, N, S, halogens
carbonyls
Transições eletrônicas – UV/Vis
49
Espectrofotometria
UV
PRÁTICA
50
Cromóforos Representativos
Composto Cromóforo max (nm) Log ε
Octeno-3 C=C 185 , 230 3,9
Acetileno C=C 173 3,8
Acetona C=O 188 , 279 2,9 , 1,2
Acetato de diazoetila N=N 252 , 371 3,9 , 1,1
Butadieno C=C-C=C 217 4,3
Crotonaldeído C=C-C=O 217 , 321 4,2 , 1,3
Dimetilglioxina N=C-C=N 226 4,2
Octatrienol C=C-C=C-C=C 265 4,7
Decatetraenol [-C=C-]4 300 4,8
Vitamina A [-C=C-]5 328 3,7
Benzeno 198 , 255 3,9 , 2,4
1,4-Benzoquinona C C 245 , 285 , 435 5,2 , 2,7 , 1,2
Naftaleno 220 , 275 , 314 5,0 , 3,7 , 2,5
Difenilo 246 4,3 51
Análises Quantitativas
52
Análises Quantitativas
53
Análises Quantitativas
54
Titulações Espectrofotométricas
55
Análise Qualitativa
240 250 260 270 280 290 300
Comprimento de onda (nm)
2,02,22,42,62,83,03,2
Logε
A ou B
C
D
C5H11
C5H11
OH
C5H11
R
OH OH
R
OH
C5H11
OH
OH
OHOH
(A) (B)
(C) (D)
Espectro de absorção do canabidiol comparado com outros fenóis.
56
Padrão: 50,1 mg * 99,03%/50 mL * 2 mL/100 mL = 0,01984 mg/mL – leitura 0,493
0,01984 mg/mL ---------------- 0,493
x ---------------- 0,487 – x= 0,01960 mg/mL
* 50 mL = 0,9802 mg em 5,0 mL = 0,1960 mg/mL
* 50 mL = 9,8 mg/mL na amostra
57
Padrão: 50,2 mg * 99,70%/100 mL * 5 mL/50 mL * 2 mL/50 mL = 0,0020 mg/mL –
leitura 0,499
0,0020 mg/mL ---------------- 0,499
x -------------- 0,495 – x= 0,001986 mg/mL
* 100 mL = 0,1986 mg em 5,0 mL = 0,03972 mg/mL
* 100 mL = 3,972 mg em 10,0 mL = 0,3972 mg/mL /0,400 mg/mL = 99,3%
58
Espectrofotometria
IV
59
60
Espectrofotometria IV
 Região infravermelha do espectro eletromagnético,
que é caracterizada por possuir um comprimento de
onda maior e uma menor frequencia do que a luz
visível;
 Dividida em três regiões:
 IV próximo (NIR): 14000 a 4000 cm-1 – vibrações harmonicas;
 IV intermediário: 4000 a 400 cm-1 – vibrações rotacionais e
vibracionais
 IV longe: 400 a 10 cm-1 – vibrações rotacionais
 Energia desta parte do espectro (entre 1 a 15 kcal/mol)
não é suficiente para induzir excitação dos elétrons,
entretanto pode induzir excitação vibracional dos
atomos e grupos ligados covalentemente.
 Virtualmente todos os compostos orgânicos absorvem
radiação infra vermelha
61
Número de modos vibracionais
 Uma molécula pode vibrar de várias formas, cada forma é
chamada de modo vibracional;
 Para moléculas com N átomos, temos:
Moléculas lineares: 3N – 5 graus de
modos vibracionais
Moléculas não lineares: 3N – 6 graus
de modos vibracionais
H2O, molecula não liner teria
3 × 3 – 6 = 3 graus de modos
vibracionais
62
Energia rotacional e vibracional – IV
63
Symetrical streching
Antisymmetrical
stretching
Scissoring
Rocking Wagging Twisting
Energia rotacional e vibracional – IV
64
Espectrofotometria IV
 O espectro IV da amostra é registrado passando um raio de
luz IV pela amostra. Quando a frequencia do raio é a mesma
da vibração, ocorre a absorção.
65
Espectrofotometria IV - prática
 Cada molécula tem um espectro IV único, isso permite
que a técnica seja amplamente utilizada para análise
qualitativa, principalmente na identificação de
moléculas no controle de qualidade
66
HPLC/CLAE
HIGH PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
67
68
Separação
 Operação pela qual uma mistura é dividida em pelo menos
duas frações com diferentes composições.
 É obtida por meios físicos embora reações químicas podem
ser envolvidas no processo.
 Os métodos físico-quimicos de separação são baseados na
utilização de alguma propriedade física das substâncias a
serem separadas.
69
 Objetivo: Separação individual dos diversos constituintes
de uma mistura de substâncias seja para identificação,
quantificação ou obtenção da substância pura;
 Migração da amostra através de uma fase
estacionária por intermédio de um fluido (fase
móvel);
 Após a introdução da amostra no sistema
cromatográfico, os componentes da amostra se
distribuem entre as duas fases e viajam mais lentamente
que a fase móvel devido ao efeito retardante da fase
estacionária;
 O equilíbrio de distribuição determina a velocidade
com a qual cada componente migra através do
sistema.
Visão Geral da cromatografia
70
Separação cromatográfica
71
Importância da cromatografia
 Velocidade
 Poder de resolução
 Manuseio de pequenas quantidades de amostra
(10-9 – 10-15 g)
 Simplicidade da técnica
72
 A amostra é dissolvida em um solvente e introduzida na
coluna cromatográfica preenchida com a fase
estacionária (FE)
 Um solvente (FM) é bombeado com vazão constante e
desloca os componentes da mistura através da coluna.
Esses se distribuem entre as duas fases de acordo com
suas afinidades
 As substâncias com maior afinidade com a FE movem-
se mais lentamente. Já as substâncias com pouca
afinidade com a FE movem-se mais rapidamente.
 Ao sair da coluna, os componentes passam por um
detector que emite um sinal elétrico o qual é registrado,
constituindo um cromatograma.
Princípio da eluição cromatográfica
73
Princípio da eluição cromatográfica
74
Princípio da eluição cromatográfica
75
Princípio da eluição cromatográfica
76
Princípio da eluição cromatográfica 77
Princípio da eluição cromatográfica 78
79
Componentes de um sistema HPLC
80
Componentes de um sistema HPLC
81
 Fase móvel;
 Bomba da fase móvel;
 Injetor;
 Coluna e termostato;
 Detector;
 Software de registro e tratamento de dados
Componentes de um sistema HPLC
82
 O sucesso da separação cromatográfica só é possível
se for aplicada uma FM correta a uma FE conveniente.
 A escolha da composição da FM leva em conta vários
fatores, tais como:
 Propriedades físico-químicas que afetam a
solubilidade, partição e adsorção e, portanto, a
separação
 Propriedades físicas que afetam a possibilidade de
detecção dos componentes
 Propriedades físicas que dificultam o manuseio das
bombas, detectores ecoluna
 Propriedades que afetam a segurança (toxidez e
inflamabilidade)
 Custo
Fase móvel
83
 Os seguintes parâmetros devem ser considerados para uma
escolha adequada da FM:
 Viscosidade
 Compressibilidade
 Pressão de vapor
 Toxidez
 Índice de Refração
 Corte de UV (cut off) – espectro de absorção UV-VIS
 Miscibilidade de solventes e outras características importantes
 Força dos Solventes
Fase móvel
84
85
86
 Leva a fase móvel desde o reservatório até
a coluna;
 Alta reprodutibilidade e exatidão
 Vazão contínua sem pulso de 0,01ml /min -
10ml /min
 Vazão constante independentemente da
pressão
 Alta resistência à corrosão – inércia química
a solventes comuns
 Opera a altas pressões (6000 psi)
Bomba da fase móvel
87
Bombeamento isocrático
 A composição da fase móvel é mantida
constante durante toda análise
cromatográfica.
 Utiliza-se apenas uma bomba.
88
Bombeamento Gradiente
 Alguma análises necessitam alteração da
composição da fase móvel, sem alteração da
vazão total, com a finalidade de diminuir tempo de
análise e/ou melhorar a separação dos
componentes da amostra;
 baixa pressão: utiliza-se uma única bomba e a
seleção do solvente a ser utilizado dá-se através
de válvula de multiplas vias controladas pelo
software do sistema.
 alta pressão, cada solvente tem uma bomba
específica.
89
90
 Realizada com auxílio de válvulas especiais
que permitem introdução com grande
precisão e exatidão de volumes que
variam, em geral, de 5 a 20 mcl.
Injetor – sistema de injeção da amostra 91
Coluna cromatográfica
 Os tubos das colunas são preenchidos com a fase
estacionária conveniente, geralmente sílica ou seus
derivados, com granulometria de 3, 5, 7 ou 10 mcm (em
alguns casos, até de 1 mcm) de diâmetro médio.
 Devido a queda de pressão elevada nos tubos, as colunas
são relativamente curtas e de paredes espessas.
 COMPRIMENTO: 3 – 60 cm
 DIÂMETRO INTERNO: 0,2 – 8 mm
92
Mecanismos de separação
 Em função da fase estacionária utilizada
tem-se os seguintes mecanismos de
separação:
 Adsorção
 Partição
 Troca iônica
 Exclusão
 Bioafinidade
93
Mecanismos de separação - Adsorção
 A fase estacionária é um sólido contendo grupos (sítios
ativos) que podem adsorver certas substâncias.
 Compostos com diferentes constantes de adsorção são
separados.
94
Mecanismos de separação - Partição
 A fase estacionária é um líquido depositado ou quimicamente ligado a
um suporte sólido.
 As moléculas dos componentes a serem separados se distribuem entre a
fase estacionária ligada e a fase móvel líquida de acordo com sua
afinidade relativa;
 Compostos com diferentes constantes de partição são separados;
 A FM carrega as moléculas nela dissolvidas. Para reestabelecer o
equilíbrio, moléculas na FE passam para a FM e são arrastadas. Tem-se
um equilíbrio dinâmico em cada segmento da coluna. Como a FM está
em contínuo movimento, esta acaba retirando todas as moléculas da
coluna.
95
Mecanismos de separação – Troca
iônica
 A fase estacionária é uma resina catiônica
ou aniônica.
96
Mecanismos de separação – Por
exclusão
 A fase estacionária é uma resina catiônica
ou aniônica.
 A separação é efetuada de acordo com o
tamanho das moléculas.
 A fase estacionária tem poros de tamanho
controlado
 Moléculas pequenas podem penetrar na
maioria dos poros e apresentam um maior
tempo de retenção
 Moléculas grandes movem-se rapidamente
através da coluna pois não entram nos
poros
97
Mecanismos de separação –
Bioafinidade
 Nessa técnica somente componentes que
possuem bioafinidade com a fase
estacionária são retidos (exemplo: isomeros)
98
Detectores
 Os principais detectores utilizados em HPLC são:
Índice de refração
Espectrofotometira UV-Visível
Fluorescência
Eletroquímico
Espectrometria de massa LC/MS
99
Detectores – Índice de refração
 No momento da passagem do analito pelo detector, pode
ocorrer uma alteração do índice de refração. Essa alteração
em relação ao valor da fase móvel livre de analito é
detectada.
 A detecção só é possível quando o índice de refração do
analito é diferente do IR da fase móvel.
 Esse detector é normalmente utilizado quando os analitos não
absorvem na região de comprimento de onda do UV-VIS.
 Apresenta as seguintes desvantagens:
 baixa sensibilidade
 não permite a utilização em análises por gradiente (pois o
IR varia com a composição da fase móvel)
 temperatura deve ser constante (pois o IR varia com a
temperatura)
100
Detectores – UV/visível
 Baseia-se na absorbância da luz pelo analito ao passar pelo
detector.
 É um detector seletivo pois só detecta os compostos que
absorvem no comprimento de onda em que o detector for
ajustado.
 É o detector mais utilizado em HPLC pois grande maioria das
substâncias absorvem radiação
 UV. Exemplos de substâncias são: olefinas, aromáticos,
compostos contendo ligações C=O, C=S, N=O.
CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES:
 A fase móvel utilizada não pode absorver no comprimento de
onda selecionado
 A pureza da fase móvel é extremamente importante (traços de
impurezas podem absorver intensamente no comprimento de
onda utilizado): UTILIZAR SOLVENTES GRAU HPLC
101
Detectores – UV/visível
Espectrofotométricos (REDE DE DIODOS – DIODE ARRAY)
 Nesse tipo de detector, toda luz passa pela cela. A luz
emergente é dispersada em uma grade holográfica e os
comprimentos de onda resultantes são focalizados em uma
rede de fotodiodos (256 a 1024). Assim, todo o espectro do
componente pode ser armazenado. Com o auxílio de um
computador, pode-se reproduzir um cromatograma para um
determinado comprimento de onda ou produzir uma série de
espectros em intervalos de tempo fixos.
VANTAGENS EM RELAÇÃO AO DETECTOR UV-VIS
 No detector UV-VIS, seleciona-se o comprimento de onda
que pode não ser o mais adequado para todos os
componentes da amostra. Isso resulta na perda de
sensibilidade de alguns componentes da amostra.
102
103
Detectores – Eletroquímicos
 Baseia-se na possibilidade de muitos
compostos serem oxidados ou reduzidos
quando se aplica um potencial elétrico.
 Em um processo eletroquímico, um par de
eletrodos é colocado na cela e um
potencial suficientemente elevado é
aplicado provocando uma reação de
oxidação ou redução gerando uma
corrente que é medida em um detector
eletroquímico. A corrente gerada é
proporcional a concentração do
composto.
104
Detectores – ELSD
evaporative light scattering detector
 Baseado na habilidade das partículas causarem
espalhamento (scattering) de fótons, quando elas atravessam
um feixe de luz policromática.
 O líquido efluente do HPLC é primeiro nebulizado e a mistura
aerosol resultante contendo as partículas dos analitos é
dirigida a um feixe de luz. As partículas causam
espalhamento da luz. É gerado um sinal, que é proporcional à
massa presente, e independe da presença ou ausência de
grupos cromóforos, fluoróforos ou eletroativos.
 Qualquer analito não volátil pode ser detectado.
 Pode ser usado acoplado a um espectrômetro de massa,
para fornecer uma análise completa da amostra.
105
Parâmetros cromatográficos
Tempo de retenção
 Por definição chamamos de TEMPO DE RETENÇÃO, de uma
substância ao tempo decorrido do instante em que a
amostra foi introduzida até o instante do máximo do pico;
 Na análise cromatográfica, mantido constantes a vazão da
fase móvel e a temperatura da coluna, o tempo de retenção
é constante.
106
Pratos Teóricos
 Número indicativo da performance da coluna. É a medida
da largura do pico em relação ao seu tempo de retenção. É
o parâmetro que mais precisamente define a qualidade de
um sistema cromatográfico.
Parâmetros cromatográficos 107
108
Resolução
 Fornece uma medida quantitativa da habilidade da coluna
em separar duas substâncias.
Parâmetros cromatográficos 109
110
111
HPLC
PRÁTICA
112
Análise Qualitativa
Análise Qualitativa em Controle de qualidade
 É normalmente efetuada através da comparação
do tempo de retenção ou retenção relativa dos
analitos de interesse com esses parâmetros de
padrões. Tais análises são realizadas com
metodologias já estabelecidas.
Análise qualitativa em identificações não rotineiras
 Neste caso é importante conhecer o máximo da
história da amostra e utilizar detectores que
auxiliam a identificação da estrutura do composto,
como detector de espectrometria de massa.
113
Análise Quantitativa
Normalização de área (% em área)
Ai = área do composto i
ΣAi = somatória das áreas de todos componentes
Considera-se que todos os componente apresentam
resposta proporcional a sua concentração e que
mesma concentração de diferentes compostos
resulte em áreas iguais (o que dificilmente ocorre).
114
Análise Quantitativa
Normalização com área corrigida
Ai = área do composto i
Fi = fator de resposta do componente i
ΣAiFi = somatória das áreas de todos componentes multiplicadas pelos
respectivos fatores de resposta
É necessário conhecer todos os componentes da
amostra para determinação dos fatores de resposta
de cada componente
115
Testes Gerais
116
Determinação do ponto de fusão 117
Determinação da densidade
118
Determinação do índice de refração
119
Determinação da viscosidade
120
Poder rotatório ou rotação especifica
121
Perda por dessecação 122
Cinzas sulfatadas 123
Granulometria dos pós
124
Granulometria dos pós 125
Microbiologia
126
Microbiologia 127
Fármaco –
especificação
para testes críticos
• IMPUREZAS/PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO
• CONCEITO CLASSIFICAÇÃO BCS/SCB
• TAMANHO DE PARTÍCULA
• POLIMORFISMO E ISOMERIA
• SOLVENTES RESIDUAIS
128
DMF – Drug master file
 Contém todos os dados do desenvolvimento
e fabricação dos lotes do IFA – “dossie do
IFA”
 Fórmula estrutural
 Características físico químicas
 Processo de fabricação e solventes usados
 Polimorfos e isômeros
 Solubilidade
 Estabilidade
 Produtos de degradação/impurezas
 Métodos analíticos e validações
 Materiais de embalagem
129
Fármaco - Especificações
• Especificações farmacopéicas:
1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou
formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a
metodologia será considerada validada.
RDC 899/2003 – Validação analítica
 Entretanto...
Art. 18. O item 1.6 da Resolução – RE nº 899, de 29 de maio de 2003,
passa a vigorar acrescido dos itens 1.6.1 e 1.6.2:
“1.6.1. A metodologia analítica para a quantificação de produto de
degradação, mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários
oficiais, deverá ser validada.
1.6.2. A metodologia analítica por HPLC para a quantificação de
teor, mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
deverá apresentar pureza cromatográfica.”
CP 11/2012 – Produtos de degradação
130
Impurezas/Produtos
de degradação
131
 Impurezas (WHO – 2011):
 Substâncias químicas não desejáveis presentes no fármaco ou no produto
acabado que não tem valor terapêutico e podem ou não ser potencialmente
prejudiciais à saúde;
 Impurezas de materiais de partida:
 Materiais usados na síntese do fármaco e incorporado como um elemento na
estrutura de um intermediário ou do próprio fármaco. Tem estrutura e
características químicas bem definidas e conhecidas. Podem ou não ser
produtos de degradação do fármaco.
 Impurezas Intermediárias ou de síntese:
 Materiais produzidos durante as etapas de sintese do fármaco e que sofre
reações quimicas adicionais antes de se tornar o próprio fármaco. Podem ou
não ser produtos de degradação do fármaco.
 Produtos de degradação:
 Impureza resultante de uma alteração química da substância ativa ocorrida
durante a fabricação e/ou armazenamento pelo efeito de, por exemplo, luz,
temperatura, pH, água, reações com o excipiente ou com a embalagem
primária
Aplicável ao fármaco
Aplicável ao fármaco
Aplicável a fármaco e medicamento
132
Estabelecendo limites para impurezas:
1. Quais são as impurezas em potencial?
2. Quais são as impurezas que realmente
ocorrem?
3. Quando especificar?
4. Quais os limites?
133
Material de partida
Intermediário
Fármaco
Produto acabado
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Solventes?
Impurezas do
material de partida
Derivados
Derivados
Degradação
Interação com
excipientes
Interação com
excipientes
Potenciais Impurezas
1. Resíduo do material de partida
2. Resíduo dos intermediários
3. Impurezas no material de partida
4. Reagentes
5. Solventes
6. Catalisadores
7. Derivados da reação
8. Produtos de degradação
9. Reações fármaco-excipiente
10. Reações formulação-embalagem
Imprescindível: Conhecimento
das possíveis reações químicas
durante a síntese e dos
prováveis produtos de
degradação nas mais variadas
condições (ácido, base,
oxidação)!!!
134
Impurezas - Desenvolvimento
1. Possíveis:
 Realização de estudos de stress:
 Stress ácido
 Stress básico
 Stress por calor
 Stress por umidade
 Stress por oxidação
 Fotoestabilidade
2. Relevantes:
 Estudo de estabilidade acelerada
 Estudo de estabilidade longa duração
135
Possíveis – estudo de stress
Garantir degradação de 10-30% do ativo (evitar degradação secundária):
 Nem todas as condições vão gerar
degradação: pesquisa em literatura – após 7
dias, pode ser considerado estável naquela
condição (aumentar concentração, p.ex. para
garantir);
 Método deve “ver” a degradação (balanço
de massas) – indicativo de estabilidade;
 PD significativos (20% em área do total
degradado) deverão ser identificados e
tratados como PD em potencial;
136
2. Relevantes:
 Estudo de estabilidade acelerada
 Estudo de estabilidade longa duração
Confirmam quais são as impurezas que realmente ocorrem no fármaco ou
no produto acabado:
 Utilizando a formulação definida
 Fabricado pelo processo produtivo
proposto
 Embalagem primária definida
 Condições de armazenamento propostas
137
Impurezas no fármaco
1. Impurezas Orgânicas: Podem ser originárias do processo de
fabricação ou do armazenamento do fármaco. Podem ser
identificadas ou não, voláteis ou não e incluem as seguintes
subclasses:
a. Materiais de partida: materiais usados na síntese do fármaco e
incorporado como um elemento na estrutura de um intermediário ou
do próprio fármaco. Tem estrutura e características químicas bem
definidas e conhecidas;
b. Derivados (by-products):
c. Intermediários: Materiais produzidos durante as etapas de sintese do
fármaco e que sofre reações quimicas adicionais antes de se tornar o
próprio fármaco;
d. Produtos de degradação: Impureza resultante de uma alteração
química da substância ativa ocorrida durante a fabricação e/ou
armazenamento pelo efeito de, por exemplo, luz, temperatura, pH,
água, reações com o excipiente ou com a embalagem primária
e. Reagentes, ligantes e catalisadores
f. Estereoisomeros: Compostos com mesma estrutura 2D, mas diferentes
orientações na estrutura 3D. Existem testes especificos nas monografias
quando ocorre este tipo de impureza.
138
Impurezas no fármaco
1. Impurezas Inorgânicas: Podem ser resultantes do processo
produtivo. São geralmente conhecidas e compreendem as
seguintes subclasses:
a. Reagentes, ligantes e catalisadores
b. Metais pesados ou outros metais residuais
c. Sais inorgânicos
d. Outros materiais (filtros, carvão)
2. Solventes residuais: Líquidos orgânicos usados como veículo
durante a síntese do fármaco;
139
Impurezas/Produtos de degradação –
Especificações
 As especificações devem incluir:
 Impurezas/produtos de degradação:
 Especificação para cada impureza/PD identificado;
 Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤
identification threshold);
 Total de impurezas/PD.
 Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no
produto acabado somente se a dose do mesmo for maior que
10 g por dia ou se os limites no fármaco estiverem acima dos
descritos nos guias internacionais
 Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se
monografias e especificações de capítulos gerais das
farmacopéias.
140
Impurezas no fármaco
Solventes residuais
• Classes I e II: Tabelas do guia ICH Q3C(R4)
• Classe III: 5000 ppm ou controlado por perda por
secagem (NMT 0,5%)
141
Impurezas/Produtos de degradação -
Especificações
 Resultados devem ser apresentados
numericamente e não em termos gerais
(“cumpre” ou “dentro do limite”);
 Qualquer impureza/PD maior que o limite de
reporte e para o total de impurezas/PD:
 Abaixo de 1.0%: duas casas decimais;
 Acima de 1.0%: uma casa decimal;
 Impurezas/PD devem ser designados por
códigos ou pelo seu tempo de retenção;
142
Fluxograma de
decisão
FÁRMACO
143
144
Impurezas/produtos de degradação -
Especificações
• Limites de qualificação maiores ou menores que os anteriormente
descritos podem ser adequados em alguns casos, dependendo do
racional científico e do nível de preocupação com o produto de
degradação:
Aceitação de limites maiores: Produtos de
degradação que também são metabólitos;
Necessidade de limites menores: Impurezas
genotóxicas ou produtos de degradação
que são reconhecidamente associados à
reações adversas;
145
Impurezas no fármaco - Monografias
 Monitorar as impurezas descritas no DMF, além das
impurezas descritas na monografia USP do fármaco.
Porque?
 Diferentes fabricantes de fármacos = diferentes rotas de
síntese
 Monografia é baseada em um fabricante e não nos indica
qual rota de síntese utilizada;
 Impurezas controladas dão pistas de qual rota de síntese;
 Nem sempre as impurezas descritas na monografia são
relevantes para o fármaco em questão (se não são produtos
de degradação conhecidos);
 Monografia não controla todos os produtos de
degradação/impurezas para todos as rotas de síntese
disponíveis: podem haver impurezas, reagentes e solventes
diferentes (WHO, 2011);
146
Impurezas
genotóxicas
147
Alertas estruturais 148
 Consideradas inseguras em qualquer nível
 Não há guia específico na legislação brasileira;
 Guias FDA e EMA: divergências entre conceitos
 ICH: em processo de harmonização – Término: 2013
 Guideline Mais Recente (EMA, Setembro/2010): Especificações
(limites) conforme o TTC (Threshold of Toxicological Concern)
Risco aceitável de desenvolvimento de câncer ao longo da vida
 Água Potável: 1 em 106
 Benzeno (1,5 µg/dia): 1 em 105
 Genotóxicos em Medicamentos: 1 em 105
Limites conforme o TTC
1,5 µg/dia a 120 µg/dia
(depende da posologia do medicamento)
149
Exceções ao TTC
Modelo de Análise de Risco (Câncer): inapropriado ou irrelevante
 Medicamentos oncológicos
 Medicamentos para tratamento emergencial (condições de
risco à vida)
 Tratamentos paliativos (expectativa de vida < 5 anos)
 Impurezas com exposição significativa a partir de outras fontes
(alimentos, metabólitos, etc)
 Impureza e API com a mesma estrutura descrita como alerta –
não é necessário controle como genotoxina
Exceções são tratadas caso-a-caso: Não há recomendações
específicas
150
Outras definições – USP 34
• Impurezas ordinárias: Espécies no fármaco ou produto acabado
que não tem atividade biológica não desejável significativa nas
quantidades presentes. Podem ser originadas durante a síntese,
preparação ou degradação do fármaco ou de outras
substâncias;
• Substâncias desconhecidas: Impurezas que são de fonte externa
ou desconhecida ao processo de fabricação e que são
introduzidas por contaminação ou adulteração. Estas
substâncias não podem ser antecipadas e não são cobertas
pelas monografias oficiais, constituindo um risco à qualidade da
substância.
• Substâncias relacionadas: Substâncias estruturalmente
relacionadas ao fármaco. Podem ser:
– Impurezas identificadas ou não identificadas originárias do processo de
síntese, como materiais de partida, intermediários ou by-products que não
aumentam com o armazenamento ou tempo;
– Produtos de degradação identificados ou não identificados que resultam do
processo de síntese do fármaco ou de fabricação do produto acabado ou
durante seu armazenamento;
151
Outras definições – USP 34
• Componentes concomitantes: Não são considerados impurezas
para a farmacopéia, desta forma, quando existentes na
substância, tem limites individuais . Exemplos: isômeros opticos e
geométricos e antibióticos que são misturas. Não podem ter
efeito tóxico para serem considerados componentes
concomitantes;
• Polimorfos: Formas cristalinas diferenciadas de um mesmo
fármaco. Podem incluir produtos de solvatação ou hidratação
(pseudopolimorfos) e formas amorfas. Não são impurezas por
definição, porém a forma polimórfica é crítica para a
caracterização do fármaco;
152
Solubilidade e o
Conceito
Classificação BCS
153
Conceitos – BCS ou SCB
SOLUBILIDADE:
 Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem
mais alta (em tomada única) de um medicamento em 250
mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.
 Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é
menor ou igual a 250;
PERMEABILIDADE:
 Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade
absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no
trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é
determinado experimentalmente.
ANVISA: Recomendações para realização de ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata
154
Classificação BCS e exemplos
155
http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/
Determinando a solubilidade
1. Utilizar no mínimo tampões pH pH 1,2; 4,6 e 6,8
a. Utilizar 3 replicatas
b. Deve ter coeficiente de variação ≤ 5% entre as replicatas
2. Shake flask;
3. Avaliação da estabilidade do fármaco na duração
do estudo e nos meios testados
4. Método indicativo de estabilidade – farmacopeico
ou validado
156
Tamanho de
partícula
<429> LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE
157
Tamanho de partícula, biodisponibilidade e
dissolução
Tamanho de partícula importante para
fármacos de baixa solubilidade – BCS
classe II ou classe IV.
Deve ser definido antes do estudo de BE e
mantido para o biolote e lotes produtivos.
158
Descrição do tamanho de partícula no
produto
159
Polimorfismo e
isomeria
<941> CHARACTERIZATION OF CRYSTALLINE AND PARTIALLY
CRYSTALLINE SOLIDS BY X-RAY POWDER DIFFRACTION (XRPD)
160
Definição de polimorfos
 É a habilidade de uma substância existir
como duas ou mais fases cristalinas que tem
diferentes arranjos ou conformações das
moléculas em sua estrutura cristalina.
 Mesma entidade quimica diferentes formas;
 Associados a diferentes propriedades físicas do fármaco
 Polimorfismo pode interferir na qualidade,
eficácia e segurança do medicamento
161
Tipos de polimorfismo
 Formas polimórficas:
 Formas cristalinas com diferentes arranjos ou conformações das
moléculas na estrutura cristalina;
 Formas amorfas consistindo de arranjos desordenados das
moléculas que não possuem uma estrutura cristalina distinguivel;
 Solvatos consistindo de formas contendo quantidades
estequimétricas ou não de solventes incorporados. Podem ser
hidratos (água) ou solvatos (outros solventes)
162
Importância do polimorfismo
 Diferentes formas polimórficas
tem diferentes propriedades
quimicas e físicas:
 Ponto de fusão, Reatividade
quimica, Solubilidade
aparente, Taxa de
dissolução, Propriedades
opticas e mecânicas,
Pressão de vapor, Densidade
 Estas propriedades tem um
efeito direto na habilidade de
processar e/ou fabricar o
fármaco ou o produto
acabado:
 Estabilidade do produto
acabado, Dissolução,
Bioequivalência
5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-
thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten
polymorphs: The structure of themolecule is shown in
the figure. The systemhas been named ROY for its
red,orange, andyellowcrystal colors.
Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y),
red prisms (R), orange needles (ON), orange plates
(OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and
red plates (RPL).
163
Caracterização de polimorfos
 XRD – caracterização completa e absoluta
 Microscopia
 Análise térmica
 Termogravimetria
 Análise térmica diferencial (DTA)
 Calorimetria diferencial exploratória (DSC)
 IV
 Raman
 NMR no estado sólido
164
Isomeria – Carbono Quiral
165
Solventes
Residuais
<467> Residual Solvents
166
Classificação dos solventes residuais
<467> USP e ICH Q3C(R5)
Classe 1 – Solventes a serem evitados
 Conhecidamente ou com fortes suspeitas de
carcinogenicidade e danos ambientais;
Classe 2 – Solventes a serem limitados
 Não genotóxicos, carcinogênicos ou causadores de
toxicidade irreversível, como neurotoxicidade ou
teratogenicidade;
Classe 3 – Solventes com baixo potencial tóxico
 Solventes com baixo potencial toxico aos humanos, no
qual não são necessários limites baseados na segurança
à saúde.
167
• Solventes residuais:
− Rota de síntese do fabricante x especificação descrita
− Método validado ou farmacopeico
− Skip test: Prova de que o processo está sob controle e não gera
fármaco com solvente significativo (≥ 10 ppm)
168
Excipientes
SELEÇÃO E APROVAÇÃO
169
Excipientes
 Grau?
 Farmacêutico, Técnico, Reagente
 Especificações?
 Farmacopéicas (testes adicionais?)
 In-house
 Solventes residuais – (ICH Q3C7 ou USP8 <467>)
 Origem dos excipientes?
 Animal (EET)/vegetal
 Processo com reagentes de origem animal?
 Óleos de plantas: aflatoxinas
 Procedimento de qualificação/requalificação dos fornecedores?
170
Solventes Residuais
• Declaração dos fabricantes sobre os solventes
utilizados:
− Only Class 3 solvents are likely to be present. Loss on drying is
less than 0.5 percent.
− Only Class 2 solvents X and Y are likely to be present. All are
below the Option 1 limit. (Here the excipient manufacturer
would name the Class 2 solvents represented by X and Y)
− Only Class 2 solvents X and Y and Class 3 solvents are likely to
be present. Residual Class 2 solvents are below the Option 1
limit and residual Class 3 solvents are below 0.5 percent.
− No Class 1, Class 2, Class 3, or other solvents are used.
• Abaixo da opção 1 da USP não é necessário testes no
produto acabado desde que se utilizem menos de 10
g do produto por dia
171
Materiais de
embalagem
172
Materiais de embalagem
173
Materiais de embalagem – FDA
 Adequabilidade em termos de:
 Proteção
 Compatibilidade
 Segurança
 Performance
 Dependente da forma farmacêutica e via de administração
 Avaliação do risco
174
Recipientes para medicamentos e correlatos
6.1 - Recipientes de vidro
6.1.1 - Resistência hidrolítica ou alcalinidade
6.1.2 - Arsênio
6.1.3 - Capacidade volumétrica total
6.2 - Recipientes plásticos
6.2.1 - Recipientes e correlatos plásticos
6.2.1.1 - Recipientes de polietileno
6.2.1.2 - Recipientes de polipropileno
6.2.1.3 - Recipientes de poli(tereftalato de etileno) e poli(tereftalato de etileno
glicol)
6.2.2 - Tampas de elastômero
6.2.3 - Recipientes de plástico - testes de desempenho
6.2.3.1 - Recipientes de múltiplas unidades para cápsulas e comprimidos
175
6.2.3.2 - Recipientes de unidade simples e dose unitária para cápsulas e
comprimidos
6.2.3.3 - Recipientes de dose múltipla e de dose unitária para líquidos
6.2.3.4 - Teste de transmissão de luz
6.2.4 - Biocompatibilidade
6.2.4.1 – Recipientes plásticos e tampas de elastômeros
6.2.4.2 - Correlatos
6.2.4.3 - Testes in vitro, testes in vivo e designação de classe para plásticos e
outros polímeros
6.2.4.4 - Biocompatibildade de correlatos
6.2.4.5 - Guia para a seleção de plástico e outros polímeros
6.2.5 - Testes de reatividade biológica in vitro
6.2.6 - Testes de reatividade biológica in vivo
Recipientes para medicamentos e correlatos 176
Referências USP
 <87> Biologic reactivity tests, in vitro
 <88> Biologic reactivity tests, in vivo
 <381> Elastomeric closures for injections
 <660> Containers – glass
 <661> Containers – plastic
 <670> Auxiliary packaging components
 <671> Containers – Performance testing
 <1031> Biocompatibility
177
Qualificação do
fornecedor
• SKIP LOT E SKIP TEST
• ANÁLISE REDUZIDA DE EXCIPIENTES E INSUMOS ATIVOS
• RDC 17/2010
178
179
Produto acabado
• FORMAS FARMACÊUTICAS
• TESTES GERAIS DE CONTROLE DE QUALIDADE
• TERCEIRIZAÇÃO DE CONTROLE DE QUALIDADE
• ESTABILIDADE
• TESTES OBRIGATÓRIOS POR FORMA FARMACÊUTICA
180
Principais formas farmacêuticas
 Sólidos:
 Cápsulas moles
 Cápsulas duras
 Comprimidos
 Supositórios e óvulos
 Pós para suspensão
 Pós liófilos para injetáveis
 Semi-sólidos:
 Cremes
 Pomadas
181
 Líquidos:
 Soluções
 Suspensões
 Emulsões
 Sprays Nasais
 Inalatórios orais
 Pó seco pré medido (DPI)
 Medidos pelo device (MDI)
Principais formas farmacêuticas
182
Controle de
qualidade
RDC 17/2010
183
Testes gerais – Produto acabado
 Peso médio
 Volume
 Dureza
 Friabilidade
 Desintegração
 Dissolução
 Uniformidade de
doses unitárias
• Teor
• Produtos de degradação
184
Determinação de peso 185
Determinação de volume
186
Determinação de Dureza
187
Determinação de Friabilidade
188
Determinação de Desintegração
189
Impurezas/produtos
de degradação
190
Impurezas no produto acabado
1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo,
não são controladas, exceto se também forem produtos
de degradação;
2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes:
verificados em estudos de stress e estabilidade do
placebo – não são controlados;
3. Produtos de degradação provenientes de interação com
o fármaco – controlados:
 Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de
stress e nos estudos de estabilidade
 Interação fármaco-material de embalagem: Verificado
nos estudos de estabilidade
4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH,
especialmente importantes para soluções – capítulo geral
da USP – recente: recall Pfizer
191
Extraíveis e lixiviáveis – referências USP
192
Produtos de degradação no produto acabado
193
 Reporting threshold – limite de reporte:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser
reportada (limite de corte);
 Identification threshold – limite de identificação:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser
identificada (estruturalmente);
 Qualification threshold – limite de qualificação:
Limite máximo no qual uma impureza não necessita de
qualificação;
 Qualificação: Processo de aquisição e avaliação de dados
que estabeleçam a segurança biológica de uma impureza
individual ou de um perfil de impurezas em um nível
especificado;
• Teste de AMES, mutações pontuais, aberrações
cromossomais
194
Exemplo
195
Fluxograma de
decisão
PRODUTO ACABADO
196
197
Impurezas/produtos de degradação –
Especificações – FDA - ANDAs
 “Se o limite para uma impureza/produto de degradação especificado
não existir na USP, é recomendado que a impureza seja qualificada por
comparação às quantidades observadas da impureza no produto de
referência”;
 Localmente para o produto acabado: Formulações diferentes entre medicamento teste
e referência dão origem à produtos de degradação diferentes.
 “Uma impureza/PD é considerado qualificado quando cumpre com uma
das seguintes condições:
 O nível observado e o critério de aceitação proposto não excede o nível observado
para o produto de referência
 É um metabolito significativo do fármaco;
 O nível observado e o critério de aceitação proposto estão adequadamente justificados
por literatura;
 O nível observado e o critério de aceitação proposto não excedem os níveis que foram
avaliados em estudos de toxicidade.”
198
Método de
dissolução
199
O que é o teste de dissolução?
Teste padronizado que mede a porção do fármaco:
1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e
2. Dissolvida no meio de dissolução em condições
controladas durante um período de tempo definido;
Em termos simples:
1. A forma farmacêutica se desintegra;
2. O fármaco então se dissolve no meio;
 Quanto mais lenta a desintegração da forma
farmacêutica, mais lenta a dissolução.
200
Importância do teste de dissolução
 Prever o desempenho in vivo da formulação;
 Garantir a qualidade lote a lote do medicamento;
 Orientar o desenvolvimento de novas formulações;
 Assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do
medicamento depois de determinadas alterações;
 Reflexo da qualidade da formulação!!!!
201
202
Componentes de um teste de dissolução
 Meio de dissolução;
• Volume de meio de dissolução;
• Deaeração do meio de dissolução;
 Dissolutor;
 Equipamento de quantificação (UV, HPLC);
 Aparatos e acessórios (ex. Sinker);
• Velocidade de agitação do aparato;
 Filtros;
 Tipos de dissolução, tempo de duração ou de coleta;
 Justificativa para o valor de “Q”
203
Meio de dissolução
Testar meios de dissolução na faixa de pH fisiológico:
 pH 1,2 a 6,8 (liberação imediata).
 pH 1,2 a 7,5 (liberação modificada)
Meio ideal:
 Não utilizar surfactantes
• Permitido utilizar para atingir “sink condition (3 x volume
mínimo de solvente para completa solubilização da dose)
 Não utilizar solventes orgânicos;
 Água: problemas de tamponamento e variação de qualidade;
 Meios típicos: HCl diluído, tampões na faixa fisiológica, fluido
gástrico ou intestinal simulado (com ou sem enzimas), água e
surfactantes (ionicos, cationicos e neutros);
204
Equipamento e aparatos
 Aparato 1 (cesta)
 Aparato 2 (pás)
 Aparato 3 (cilindro
reciprocador)
 Aparato 4 (célula flow-through)
 Aparato 5 (pá sobre disco)
 Aparato 6 (cilindro)
 Aparato 7 (holder reciprocador)
Escolha depende da forma
farmacêutica e da finalidade do
teste.
205
Aparato 1 - cesta
206
Aparato 2 - pá
207
Aparato – velocidade de agitação
 Para cápsulas ou comprimidos:
 Aparato 1 (cesta): 100 rpm
 Aparato 2 (pás): 50 rpm ou 75 rpm (se formar cone) ou 100
rpm (comprimidos de liberação modificada)
 Outras velocidades de agitação podem ser usadas se
justificadas (refletem melhor o comportamento “in vivo” ou
tornam o método mais discriminativo);
 Abaixo de 25 rpm ou acima de 150 rpm: Inapropriados por
conta de efeitos hidrodinamicos e de turbulencia
 Para suspensões:
 Aparato 2 (pás): 25 ou 50 rpm
 Outras velocidades de agitação podem ser usadas se
justificadas;
208
Formação de cone - exemplo
Durante todo o teste/desenvolvimento do método de dissolução, a observação e o
senso crítico do analista são fundamentais. O método deverá ser reprodutível e isso
envolve manter o ambiente controlado.
209
Filtros
Filtração é etapa essencial do método de
dissolução:
 Amostras devem ser filtradas imediatamente:
 Param o processo de dissolução;
 Primeira porção do filtrado deve ser descartada
(saturação do filtro)
 Filtro não pode reter o fármaco
 Validar usando padrão diluido filtrado e
centrifugado – variação esperada máx. 2,0%
210
211
Determinação da uniformidade de dose unitária 212
Terceirização de
controle de
qualidade
RDC 25/2007
213
 Art. 46. No caso de contrato de análise, a aprovação final para liberação do produto para comercialização
deve ser realizada pela pessoa designada da Garantia da Qualidade da empresa contratante;
Contratante:
 Art. 48. O contratante é responsável por avaliar a competência do contratado em realizar corretamente os
processos ou testes contratados, pela aprovação das atividades do contrato, bem como por assegurar em
contrato que os princípios de BPF descritos nesta resolução sejam seguidos.
 Art. 49. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para a realização das
operações contratadas de forma correta, de acordo com o registro do produto e quaisquer outras exigências
legais.
Contratada:
 Art. 52. É vedado ao contratado terceirizar qualquer parte do trabalho confiado a ele no contrato.
214
Produto acabado -
Estabilidade
RDC 01/2005
215
RDC 01/2005 - Condições
216
RDC 01/2005 - Condições
Número de lotes a serem incluídos no estudo
 3 lotes para registro
 1 ou 3 lotes para qualquer alteração pós registro (de acordo com a RDC 48/2009);
 Acompanhamento:
 1 lote/ano para fabricação > 15 lotes/ano
 1 lote a cada 2 anos para fabricação < 15 lotes/ano
Critério de avaliação do estudo:
 Até 6 meses de acelerada ou 12 meses de longa duração variação de teor < 5% em
relação ao valor inicial – caso contrário só 12 meses de estabilidade concedida;
 Demais testes dentro da especificação (dissolução até S2);
 Após 12 meses, resultados dentro da especificação
Concessão do registro:
 Com estabilidade acelerada completa (6 meses): Concessão de prazo de validade provisório
de 24 meses
217
Testes obrigatórios para a
forma farmacêutica de
acordo com a RE 01/2005
218
Sólidos – testes obrigatórios
 Aparência
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 Dissolução
 Dureza
219
Suspensões – testes obrigatórios
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 pH
 Sedimentação pós-agitação em suspensões
 Perda de peso em suspensões de base aquosa (forma final)
220
Semi-sólidos – testes obrigatórios
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 pH (base aquosa)
 Separação de fase em emulsões e cremes
 Perda de peso em semi-sólidos de base aquosa
221
Líquidos – testes obrigatórios
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 pH
 Claridade em soluções (limpidez da solução)
 Perda de peso em líquidos de base aquosa
222
Validação de
metodologia
analítica
223
O que é validação?
• Ato documentado que atesta que qualquer
procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e
consistentemente leva aos resultados
esperados;
– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
• Process of defining an analytical requirement,
and confirming that the method under
consideration has performance capabilities
consistent with what the application requires.
– Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods
224
Porque validar?
• Demonstrar que o método é apropriado para a
finalidade pretendida, ou seja, a determinação
qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa
de fármacos e outras substâncias em produtos
farmacêuticos.
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
• A validação é uma parte essencial de Boas
Práticas de Fabricação (BPF), sendo um
elemento da garantia da qualidade associado
a um produto ou processo em particular.
– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
225
Quando validar?
• Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes
de serem adotados na rotina, levando-se em consideração as
instalações e os equipamentos disponíveis.
– Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem
validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir
evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório.
– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
• No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou
formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a
metodologia será considerada validada.
– RDC 899/2003 – Validação analítica
226
227
Quando revalidar?
• A metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes
circunstâncias:
– mudanças na síntese da substância ativa,
– mudanças na composição do produto acabado,
– mudanças no procedimento analítico.
– Outras mudanças podem requerer validação dependendo da sua
natureza.
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
• Alterações de formulação (excipiente, sabor, cor), alteração de
especificações e métodos, inclusão de novo fabricante do
fármaco ou alterações na sua rota de síntese, inclusão de nova
concentração ou forma farmacêutica do medicamento,
– RDC 48/2009 – Alterações pós registro
228
Responsáveis pela validação?
Responsável Técnico
assegurar a realização dos programas de validação
Responsável pelo Controle de Qualidade
assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos
métodos analíticos e calibração dos equipamentos de controle
Responsável pela Garantia da Qualidade
assegurar o correto cumprimento das atividades de validação
RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
229
Como validar?
Qualificaçã
o
•Conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou
funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de
qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;
Plano
mestre de
validação
•Estabelece as estratégias e diretrizes de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o programa de trabalho de validação,
define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado;
Protocolo
de
validação
•Descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de
aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes
para uso na rotina
Validação
•Deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos
resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados
à análise.
Relatório de
validação
•Documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter
propostas de melhorias;
230
Requisitos prévios para validação
Qualificação e calibração de equipamentos:
1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados,
todos os equipamentos utilizados na validação devem estar
devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados
e adequadamente treinados (RDC 899/2003);
• qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e
documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos
estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e
levam aos resultados esperados (RDC 17/2010);
• calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições
especificadas, a relação entre os valores indicados por um
instrumento ou sistema de medição ou valores representados por
uma medida materializada ou um material de referência, e os
valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões
(RDC 17/2010);
231
Requisitos prévios para validação
Treinamento dos analistas:
1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos
resultados, todos os equipamentos utilizados na
validação devem estar devidamente calibrados
e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados (RDC 899/2003);
232
Plano mestre de validação
• Deve conter os elementos chave do programa de
validação. Deve ser conciso e claro, bem como conter,
no mínimo:
I. uma política de validação;
II. estrutura organizacional das atividades de validação;
III. sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e
processos que se encontram validados e dos que ainda
deverão ser validados (situação atual e programação);
IV. modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de
relatório) ou referência a eles;
V. planejamento e cronograma;
VI. controle de mudanças; e
VII. referências a outros documentos existentes.
– RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação
233
Protocolo de validação
• Devem incluir, no mínimo, as seguintes informações:
I. objetivos do estudo;
II. local/planta onde será conduzido o estudo;
III. responsabilidades;
IV. descrição dos procedimentos a serem seguidos;
V. equipamentos a serem usados, padrões e critérios para
produtos e processos relevantes;
VI. tipo de validação;
VII. processos e/ou parâmetros;
VIII. amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e
IX. critérios de aceitação.
– RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação
234
Processos/Parâmetros da validação
• No caso de metodologia analítica não descrita em
farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos
pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde
que sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir,
– Especificidade e Seletividade
– Linearidade
– Intervalo
– Precisão
– Limite de detecção (sensibilidade)
– Limite de quantificação
– Exatidão
– Robustez
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
235
Categoria Finalidade
I
Testes quantitativos para a determinação do princípio
ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas
II
Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação
de impurezas e produtos de degradação em produtos
farmacêuticos e matérias-primas
III
Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação
do ativo, etc)
IV Testes de identificação
Categorias de testes 236
Ensaios necessários por categoria
Parâmetro
Categori
a I
Categoria II
Categoria
III
Categoria
IVQuantitativo
Ensaio
Limite
Especificidade Sim Sim Sim * Sim
Linearidade Sim Sim Não * Não
Intervalo Sim Sim * * Não
Precisão
Repe Sim Sim Não Sim Não
Repro ** ** Não ** Não
Limite de detecção Não Não Sim * Não
Limite de
quantificação
Não Sim Não * Não
Exatidão Sim Sim * * Não
Robustez Sim Sim Sim Não Não
* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.
** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária.
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Controle de qualidade de matérias primas – insumos

  • 1. Controle de Qualidade de Matérias Primas – Insumos e produto acabado Novembro/2013 1
  • 2. Vanessa Rodrigues Lopes Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo – USP, São Paulo. Especialista em fármacos e medicamentos também pela USP. Com vários cursos de especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos Regulatórios por associações independentes. Experiência de 10 anos adquirida nas empresas Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e Eurofarma na área de assuntos regulatórios. Atualmente é Especialista em assuntos regulatórios, atuando como link entre as áreas técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e treinamentos técnicos internos. Contato com a ANVISA como especialista técnica para desenho de projetos e participação ativa nas discussões de entidades para revisão da legislação técnica atual. 2
  • 3. Objetivos da aula  Discutir a legislação local, conceitos e testes necessários para o estabelecimento do controle de qualidade de:  Insumos;  Excipientes;  Materiais de embalagem;  Produto acabado; 3
  • 4. Principais legislações relacionadas  RDC 16/2007 - Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos  RDC 17/2003 – Regulamento técnico para medicamentos similares  RDC 136/2003 – Regulamento técnico para medicamentos novos  RDC 45/2012 – Estabilidade de IFA  IN 02/2009 – Fabricação de Lotes piloto  RDC 899/2003 – Validação analítica  RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica  RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação  RDC 25/2007 – Terceirização de produção e CQ  RE 0/1/2005 – Estabilidade  Guia para fotoestabilidade (site da ANVISA)  RDC 48/2009 – Pós registro 4
  • 6. Controle de qualidade Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória. 6
  • 7.  Calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões;  Especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade;  Validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados;  Controle de qualidade: Conjunto de ensaios realizados com o objetivo de avaliar a qualidade de matérias primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, acabados e verificar se os mesmos se apresentam de acordo com as especificações definidas;  Desvio de qualidade: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo 7
  • 9. Organograma convencional GQ/CQ Diretoria técnica Gerente de GQ Supervisor de GQ Gerente de CQ Supervisor de CQ Supervisor de estabilidade Gerente de P&D Supervisor de DMA Supervisor de validação Supervisor de estabilidade 9
  • 10. Escolha/descob erta da molécula Prospecção de fabricantes da molécula Escolha dos excipientes Definição das especificações Avaliação de possíveis processos produtivos Desenvolviment o da formulação Desenvolviment o e validação de metodologia analítica Produção piloto Estudos de estabilidade acelerada Estudos in vivo Estudos de estabilidade de longa duração Submissão regulatória Aprovação ANVISA Transferência CQ Análise de rotina (liberação) Estabilidade de acompanhame nto 10
  • 12. I. Aprovar ou rejeitar as matérias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários, a granel e terminados em relação à sua especificação; II. Avaliar os registros analíticos dos lotes; III. Assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários; IV. Participar da elaboração das instruções para amostragem, as especificações, os métodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade; V. Aprovar e monitorar as análises realizadas, sob contrato; VI. Verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos do controle de qualidade; VII. Assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos métodos analíticos e calibração dos equipamentos de controle; e VIII. Assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de Controle de Qualidade, de acordo com as necessidades do setor. 12
  • 14. Controle de qualidade  Equipamentos laboratório  Metodologia analítica aprovada  Reagentes  Validação de métodos  Qualificação de equipamentos;  Procedimentos operacionais;  Especificações escritas MPs, PAs, MEs;  Análise química/física das MPs, PAs, MEs;  Boletins de Análise;  Aprovação e rejeição;  Estudo de Estabilidade. 14
  • 15. Padrões de referência: 1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados (RDC 899/2003) • padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é estabelecido por comparação a um padrão de referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM VALIDAÇÃO!!! • padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem referência a outros padrões (RDC 17/2010); – Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC 37/2009); – Caracterizado (primário): Análises para determinação absoluta da pureza e identidade; 15
  • 17. Testes gerais – Fármacos e excipientes  Identificação  Características físicas  Solubilidade  Doseamento ou teor  Produtos de degradação/Impurez as  Pureza quiral  Polimorfismo  Tamanho de partícula  Resíduo por ignição  Perda por secagem  Umidade por karl fischer  pH  Ponto de fusão  Densidade  Solventes residuais  Testes microbiológicos  Rotação especifica 17
  • 18. Identificação, teor e produtos de degradação TÉCNICAS ANALÍTICAS QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS 18
  • 20. A espectrofotometria faz parte da classe dos métodos analíticos que baseiam-se na interação da matéria com a energia radiante  Baixo custo, comparado à outras técnicas  Fácil operação Luz incidente Luz emergente Luz absorvida 20
  • 21. USP <851> SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT- SCATTERING  Espectrofotometria é a medida quantitativa das propriedades reflexivas ou transmissivas de um material em função de um comprimento de onda.  Espectrofotometria de absorção é a medida da interação entre a radição eletromagnética e as moléculas ou atomos de uma substância química  Tipos de técnicas analíticas: UV/ visível, IR, e espectroscopia de absorção atômica 21
  • 22.  Espectrofotometria de absorção: Técnica que mede a absorção de uma radiação em função de sua frequencia (ou comprimento de onda), devido às interações com uma amostra.  A amostra absorve energia (fótons) do campo radiante.  A intensidade da absorção depende da frequencia (comprimento de onda) sendo que esta variação compõe o espectro de absorção. 22
  • 24. 24
  • 25. Lei de Beer-Lambert T: Transmitância I: Intensidade da luz incidente I0: Intensidade da luz transmitida α: coeficiente de absorção l: caminho percorrido pela luz (cm) c: concentração da amostra (mol/L) 25
  • 26. A absorbância é muito importante porque ela é diretamente proporcional à concentração, c, de espécies absorventes de luz na amostra 26
  • 27. Desvios da lei de Beer-Lambert – Desvios/limitações instrumentais • São dependentes da forma como a medição é feita – Desvios químicos • Resultado de alterações químicas associadas com a mudança de concentração 27
  • 28.  Em soluções relativamente concentradas (>0,01 mol L-1 ), a distância média entre moléculas absorventes diminui e interações entre as mesmas começam a afetar a distribuição de cargas.  Este tipo de interação pode alterar a habilidade das espécies absorverem um dado comprimento de onda  Em soluções diluídas de analitos porém com grande concentração de outras espécies, p.ex., eletrólitos  Interações eletrostáticas podem alterar a absortividade molar ε das espécies  Em casos extremos, soluções tão diluídas quanto 10-6 mol L-1 são necessárias para observação da lei de Beer  Em teoria, ε é dependente do índice de refração n. Se a concentração alterar significativamente n ⇒ desvio da lei de Beer Desvios da lei de Beer-Lambert 28
  • 29.  Principal causa de desvios químicos ocorre quando o analito se dissocia, associa ou reage com as moléculas do solvente gerando uma espécie química com espectro de absorção diferente  Por ex., indicadores ácido-base (Ka = 1,42 x 10-5) Desvios da lei de Beer-Lambert 29
  • 30. Desvios da lei de Beer-Lambert A lei só é válida para radiação monocromática, ou seja, para um único comprimento de onda () Como minimizar o desvio? • Escolher a região onde o  é constante 30
  • 32. Partes Essenciais de um Espectrofotômetro  Fontes de radiação;  Monocromador;  Compartimento de amostra;  Detector. 32
  • 34. Fontes de Radiação  Condições para uma fonte ser de boa qualidade:  gerar radiação contínua;  ter intensidade de potência radiante suficiente para permitir a sua detecção pelo sistema detector;  ser estável.  Além disso deve ter um tempo de vida longo e preço baixo. 34
  • 35. Monocromadores  Função: seleção do comprimento de onda em que se tem interesse para a análise.  Constituição:  fenda de entrada de um elemento de dispersão de radiação  fenda de saída  Tipos:  prismático  reticuladores 35
  • 36. Monocromador Prismático  A radiação policromática vinda da fonte de radiação passa pela fenda de entrada e incide sobre a face de um prisma, sofrendo um desvio.  Os vários comprimentos de onda terão diferentes direções após a incidência no prisma. Se for realizado um ajuste rigorosamente controlado da fenda de saída, pode-se selecionar o comprimento de onda desejado. 36
  • 38. Monocromador Reticular  O principal elemento dispersante é a rede de difração. Essa rede consiste em uma placa transparente ou refletora com muitas ranhuras paralelas e equidistantes.  Dispersão resultante desta rede é linear. Os vários comprimentos de onda dispersos são igualmente espaçados, por isso a fenda de saída isolará uma banda de radiação de largura constante.  A resolução é muito mais elevado que os prismas. 38
  • 41. Absorção da radiação eletromagnética 41
  • 42. Fundamentos da Espectrofotometria Dois requisitos devem ser observados para que uma determinada radiação possa ser absorvida por uma molécula: • A radiação incidente deve ser de freqüência equivalente aquela rotacional ou vibracional, eletrônica ou nuclear da molécula, • A molécula deve ter um dipolo permanente ou um dipolo induzido, ou seja, deve haver algum trabalho que a energia absorvida possa fazer. 42
  • 43. Porque ocorre o fenômeno da absorção? • TRANSIÇÕES ELETRÔNICAS – UV/Vis – Moléculas que apresentam elétrons que podem ser promovidos a níveis de energia mais elevados mediante a absorção de energia • ROTACIONAL E VIBRACIONAL – IR ou IV – Níveis discretos de energia são absorvidos devido à vibrações e rotações das moléculas 43
  • 45. Absorção da energia eletromagnética UV/vis 45
  • 47. Espectro visivel: entre 36 a 72 kcal/mol, UV próximo (a partir de 200 nm): 143 kcal/mol • Somente as duas primeiras transições descritas acima são possíveis com a energia disponível entre 200 a 800 nm. • A promoção do elétron é sempre do orbital molecular mais ocupado (HOMO) para o orbital molecular menos ocupado (LUMO) sendo que as espécies resultantes deste processo são ditas em estado excitado. • Quando moleculas de uma amostra são expostas a luz contendo a energia necessária para uma possível transição eletrônica, parte da luz é absorvida e o elétron é promovido a um orbital de maior energia. O espectrofotometro registra os comprimentos de onda nos quais esta absorção ocorre, bem como o grau de absorção em cada comprimento de onda, formando um gráfico de absorbância (A) x comprimento de onda. 47
  • 48. Energy s* p s p* n Atomic orbitalAtomic orbital Molecular orbitals Occupied levels Unoccupied levels Transições eletrônicas – UV/Vis 48
  • 49. Energy s* p s p* n s s p n n s* p* p* s* p* alkanes carbonyls unsaturated cmpds. O, N, S, halogens carbonyls Transições eletrônicas – UV/Vis 49
  • 51. Cromóforos Representativos Composto Cromóforo max (nm) Log ε Octeno-3 C=C 185 , 230 3,9 Acetileno C=C 173 3,8 Acetona C=O 188 , 279 2,9 , 1,2 Acetato de diazoetila N=N 252 , 371 3,9 , 1,1 Butadieno C=C-C=C 217 4,3 Crotonaldeído C=C-C=O 217 , 321 4,2 , 1,3 Dimetilglioxina N=C-C=N 226 4,2 Octatrienol C=C-C=C-C=C 265 4,7 Decatetraenol [-C=C-]4 300 4,8 Vitamina A [-C=C-]5 328 3,7 Benzeno 198 , 255 3,9 , 2,4 1,4-Benzoquinona C C 245 , 285 , 435 5,2 , 2,7 , 1,2 Naftaleno 220 , 275 , 314 5,0 , 3,7 , 2,5 Difenilo 246 4,3 51
  • 56. Análise Qualitativa 240 250 260 270 280 290 300 Comprimento de onda (nm) 2,02,22,42,62,83,03,2 Logε A ou B C D C5H11 C5H11 OH C5H11 R OH OH R OH C5H11 OH OH OHOH (A) (B) (C) (D) Espectro de absorção do canabidiol comparado com outros fenóis. 56
  • 57. Padrão: 50,1 mg * 99,03%/50 mL * 2 mL/100 mL = 0,01984 mg/mL – leitura 0,493 0,01984 mg/mL ---------------- 0,493 x ---------------- 0,487 – x= 0,01960 mg/mL * 50 mL = 0,9802 mg em 5,0 mL = 0,1960 mg/mL * 50 mL = 9,8 mg/mL na amostra 57
  • 58. Padrão: 50,2 mg * 99,70%/100 mL * 5 mL/50 mL * 2 mL/50 mL = 0,0020 mg/mL – leitura 0,499 0,0020 mg/mL ---------------- 0,499 x -------------- 0,495 – x= 0,001986 mg/mL * 100 mL = 0,1986 mg em 5,0 mL = 0,03972 mg/mL * 100 mL = 3,972 mg em 10,0 mL = 0,3972 mg/mL /0,400 mg/mL = 99,3% 58
  • 60. 60
  • 61. Espectrofotometria IV  Região infravermelha do espectro eletromagnético, que é caracterizada por possuir um comprimento de onda maior e uma menor frequencia do que a luz visível;  Dividida em três regiões:  IV próximo (NIR): 14000 a 4000 cm-1 – vibrações harmonicas;  IV intermediário: 4000 a 400 cm-1 – vibrações rotacionais e vibracionais  IV longe: 400 a 10 cm-1 – vibrações rotacionais  Energia desta parte do espectro (entre 1 a 15 kcal/mol) não é suficiente para induzir excitação dos elétrons, entretanto pode induzir excitação vibracional dos atomos e grupos ligados covalentemente.  Virtualmente todos os compostos orgânicos absorvem radiação infra vermelha 61
  • 62. Número de modos vibracionais  Uma molécula pode vibrar de várias formas, cada forma é chamada de modo vibracional;  Para moléculas com N átomos, temos: Moléculas lineares: 3N – 5 graus de modos vibracionais Moléculas não lineares: 3N – 6 graus de modos vibracionais H2O, molecula não liner teria 3 × 3 – 6 = 3 graus de modos vibracionais 62
  • 63. Energia rotacional e vibracional – IV 63
  • 64. Symetrical streching Antisymmetrical stretching Scissoring Rocking Wagging Twisting Energia rotacional e vibracional – IV 64
  • 65. Espectrofotometria IV  O espectro IV da amostra é registrado passando um raio de luz IV pela amostra. Quando a frequencia do raio é a mesma da vibração, ocorre a absorção. 65
  • 66. Espectrofotometria IV - prática  Cada molécula tem um espectro IV único, isso permite que a técnica seja amplamente utilizada para análise qualitativa, principalmente na identificação de moléculas no controle de qualidade 66
  • 67. HPLC/CLAE HIGH PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA 67
  • 68. 68
  • 69. Separação  Operação pela qual uma mistura é dividida em pelo menos duas frações com diferentes composições.  É obtida por meios físicos embora reações químicas podem ser envolvidas no processo.  Os métodos físico-quimicos de separação são baseados na utilização de alguma propriedade física das substâncias a serem separadas. 69
  • 70.  Objetivo: Separação individual dos diversos constituintes de uma mistura de substâncias seja para identificação, quantificação ou obtenção da substância pura;  Migração da amostra através de uma fase estacionária por intermédio de um fluido (fase móvel);  Após a introdução da amostra no sistema cromatográfico, os componentes da amostra se distribuem entre as duas fases e viajam mais lentamente que a fase móvel devido ao efeito retardante da fase estacionária;  O equilíbrio de distribuição determina a velocidade com a qual cada componente migra através do sistema. Visão Geral da cromatografia 70
  • 72. Importância da cromatografia  Velocidade  Poder de resolução  Manuseio de pequenas quantidades de amostra (10-9 – 10-15 g)  Simplicidade da técnica 72
  • 73.  A amostra é dissolvida em um solvente e introduzida na coluna cromatográfica preenchida com a fase estacionária (FE)  Um solvente (FM) é bombeado com vazão constante e desloca os componentes da mistura através da coluna. Esses se distribuem entre as duas fases de acordo com suas afinidades  As substâncias com maior afinidade com a FE movem- se mais lentamente. Já as substâncias com pouca afinidade com a FE movem-se mais rapidamente.  Ao sair da coluna, os componentes passam por um detector que emite um sinal elétrico o qual é registrado, constituindo um cromatograma. Princípio da eluição cromatográfica 73
  • 74. Princípio da eluição cromatográfica 74
  • 75. Princípio da eluição cromatográfica 75
  • 76. Princípio da eluição cromatográfica 76
  • 77. Princípio da eluição cromatográfica 77
  • 78. Princípio da eluição cromatográfica 78
  • 79. 79
  • 80. Componentes de um sistema HPLC 80
  • 81. Componentes de um sistema HPLC 81
  • 82.  Fase móvel;  Bomba da fase móvel;  Injetor;  Coluna e termostato;  Detector;  Software de registro e tratamento de dados Componentes de um sistema HPLC 82
  • 83.  O sucesso da separação cromatográfica só é possível se for aplicada uma FM correta a uma FE conveniente.  A escolha da composição da FM leva em conta vários fatores, tais como:  Propriedades físico-químicas que afetam a solubilidade, partição e adsorção e, portanto, a separação  Propriedades físicas que afetam a possibilidade de detecção dos componentes  Propriedades físicas que dificultam o manuseio das bombas, detectores ecoluna  Propriedades que afetam a segurança (toxidez e inflamabilidade)  Custo Fase móvel 83
  • 84.  Os seguintes parâmetros devem ser considerados para uma escolha adequada da FM:  Viscosidade  Compressibilidade  Pressão de vapor  Toxidez  Índice de Refração  Corte de UV (cut off) – espectro de absorção UV-VIS  Miscibilidade de solventes e outras características importantes  Força dos Solventes Fase móvel 84
  • 85. 85
  • 86. 86
  • 87.  Leva a fase móvel desde o reservatório até a coluna;  Alta reprodutibilidade e exatidão  Vazão contínua sem pulso de 0,01ml /min - 10ml /min  Vazão constante independentemente da pressão  Alta resistência à corrosão – inércia química a solventes comuns  Opera a altas pressões (6000 psi) Bomba da fase móvel 87
  • 88. Bombeamento isocrático  A composição da fase móvel é mantida constante durante toda análise cromatográfica.  Utiliza-se apenas uma bomba. 88
  • 89. Bombeamento Gradiente  Alguma análises necessitam alteração da composição da fase móvel, sem alteração da vazão total, com a finalidade de diminuir tempo de análise e/ou melhorar a separação dos componentes da amostra;  baixa pressão: utiliza-se uma única bomba e a seleção do solvente a ser utilizado dá-se através de válvula de multiplas vias controladas pelo software do sistema.  alta pressão, cada solvente tem uma bomba específica. 89
  • 90. 90
  • 91.  Realizada com auxílio de válvulas especiais que permitem introdução com grande precisão e exatidão de volumes que variam, em geral, de 5 a 20 mcl. Injetor – sistema de injeção da amostra 91
  • 92. Coluna cromatográfica  Os tubos das colunas são preenchidos com a fase estacionária conveniente, geralmente sílica ou seus derivados, com granulometria de 3, 5, 7 ou 10 mcm (em alguns casos, até de 1 mcm) de diâmetro médio.  Devido a queda de pressão elevada nos tubos, as colunas são relativamente curtas e de paredes espessas.  COMPRIMENTO: 3 – 60 cm  DIÂMETRO INTERNO: 0,2 – 8 mm 92
  • 93. Mecanismos de separação  Em função da fase estacionária utilizada tem-se os seguintes mecanismos de separação:  Adsorção  Partição  Troca iônica  Exclusão  Bioafinidade 93
  • 94. Mecanismos de separação - Adsorção  A fase estacionária é um sólido contendo grupos (sítios ativos) que podem adsorver certas substâncias.  Compostos com diferentes constantes de adsorção são separados. 94
  • 95. Mecanismos de separação - Partição  A fase estacionária é um líquido depositado ou quimicamente ligado a um suporte sólido.  As moléculas dos componentes a serem separados se distribuem entre a fase estacionária ligada e a fase móvel líquida de acordo com sua afinidade relativa;  Compostos com diferentes constantes de partição são separados;  A FM carrega as moléculas nela dissolvidas. Para reestabelecer o equilíbrio, moléculas na FE passam para a FM e são arrastadas. Tem-se um equilíbrio dinâmico em cada segmento da coluna. Como a FM está em contínuo movimento, esta acaba retirando todas as moléculas da coluna. 95
  • 96. Mecanismos de separação – Troca iônica  A fase estacionária é uma resina catiônica ou aniônica. 96
  • 97. Mecanismos de separação – Por exclusão  A fase estacionária é uma resina catiônica ou aniônica.  A separação é efetuada de acordo com o tamanho das moléculas.  A fase estacionária tem poros de tamanho controlado  Moléculas pequenas podem penetrar na maioria dos poros e apresentam um maior tempo de retenção  Moléculas grandes movem-se rapidamente através da coluna pois não entram nos poros 97
  • 98. Mecanismos de separação – Bioafinidade  Nessa técnica somente componentes que possuem bioafinidade com a fase estacionária são retidos (exemplo: isomeros) 98
  • 99. Detectores  Os principais detectores utilizados em HPLC são: Índice de refração Espectrofotometira UV-Visível Fluorescência Eletroquímico Espectrometria de massa LC/MS 99
  • 100. Detectores – Índice de refração  No momento da passagem do analito pelo detector, pode ocorrer uma alteração do índice de refração. Essa alteração em relação ao valor da fase móvel livre de analito é detectada.  A detecção só é possível quando o índice de refração do analito é diferente do IR da fase móvel.  Esse detector é normalmente utilizado quando os analitos não absorvem na região de comprimento de onda do UV-VIS.  Apresenta as seguintes desvantagens:  baixa sensibilidade  não permite a utilização em análises por gradiente (pois o IR varia com a composição da fase móvel)  temperatura deve ser constante (pois o IR varia com a temperatura) 100
  • 101. Detectores – UV/visível  Baseia-se na absorbância da luz pelo analito ao passar pelo detector.  É um detector seletivo pois só detecta os compostos que absorvem no comprimento de onda em que o detector for ajustado.  É o detector mais utilizado em HPLC pois grande maioria das substâncias absorvem radiação  UV. Exemplos de substâncias são: olefinas, aromáticos, compostos contendo ligações C=O, C=S, N=O. CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES:  A fase móvel utilizada não pode absorver no comprimento de onda selecionado  A pureza da fase móvel é extremamente importante (traços de impurezas podem absorver intensamente no comprimento de onda utilizado): UTILIZAR SOLVENTES GRAU HPLC 101
  • 102. Detectores – UV/visível Espectrofotométricos (REDE DE DIODOS – DIODE ARRAY)  Nesse tipo de detector, toda luz passa pela cela. A luz emergente é dispersada em uma grade holográfica e os comprimentos de onda resultantes são focalizados em uma rede de fotodiodos (256 a 1024). Assim, todo o espectro do componente pode ser armazenado. Com o auxílio de um computador, pode-se reproduzir um cromatograma para um determinado comprimento de onda ou produzir uma série de espectros em intervalos de tempo fixos. VANTAGENS EM RELAÇÃO AO DETECTOR UV-VIS  No detector UV-VIS, seleciona-se o comprimento de onda que pode não ser o mais adequado para todos os componentes da amostra. Isso resulta na perda de sensibilidade de alguns componentes da amostra. 102
  • 103. 103
  • 104. Detectores – Eletroquímicos  Baseia-se na possibilidade de muitos compostos serem oxidados ou reduzidos quando se aplica um potencial elétrico.  Em um processo eletroquímico, um par de eletrodos é colocado na cela e um potencial suficientemente elevado é aplicado provocando uma reação de oxidação ou redução gerando uma corrente que é medida em um detector eletroquímico. A corrente gerada é proporcional a concentração do composto. 104
  • 105. Detectores – ELSD evaporative light scattering detector  Baseado na habilidade das partículas causarem espalhamento (scattering) de fótons, quando elas atravessam um feixe de luz policromática.  O líquido efluente do HPLC é primeiro nebulizado e a mistura aerosol resultante contendo as partículas dos analitos é dirigida a um feixe de luz. As partículas causam espalhamento da luz. É gerado um sinal, que é proporcional à massa presente, e independe da presença ou ausência de grupos cromóforos, fluoróforos ou eletroativos.  Qualquer analito não volátil pode ser detectado.  Pode ser usado acoplado a um espectrômetro de massa, para fornecer uma análise completa da amostra. 105
  • 106. Parâmetros cromatográficos Tempo de retenção  Por definição chamamos de TEMPO DE RETENÇÃO, de uma substância ao tempo decorrido do instante em que a amostra foi introduzida até o instante do máximo do pico;  Na análise cromatográfica, mantido constantes a vazão da fase móvel e a temperatura da coluna, o tempo de retenção é constante. 106
  • 107. Pratos Teóricos  Número indicativo da performance da coluna. É a medida da largura do pico em relação ao seu tempo de retenção. É o parâmetro que mais precisamente define a qualidade de um sistema cromatográfico. Parâmetros cromatográficos 107
  • 108. 108
  • 109. Resolução  Fornece uma medida quantitativa da habilidade da coluna em separar duas substâncias. Parâmetros cromatográficos 109
  • 110. 110
  • 111. 111
  • 113. Análise Qualitativa Análise Qualitativa em Controle de qualidade  É normalmente efetuada através da comparação do tempo de retenção ou retenção relativa dos analitos de interesse com esses parâmetros de padrões. Tais análises são realizadas com metodologias já estabelecidas. Análise qualitativa em identificações não rotineiras  Neste caso é importante conhecer o máximo da história da amostra e utilizar detectores que auxiliam a identificação da estrutura do composto, como detector de espectrometria de massa. 113
  • 114. Análise Quantitativa Normalização de área (% em área) Ai = área do composto i ΣAi = somatória das áreas de todos componentes Considera-se que todos os componente apresentam resposta proporcional a sua concentração e que mesma concentração de diferentes compostos resulte em áreas iguais (o que dificilmente ocorre). 114
  • 115. Análise Quantitativa Normalização com área corrigida Ai = área do composto i Fi = fator de resposta do componente i ΣAiFi = somatória das áreas de todos componentes multiplicadas pelos respectivos fatores de resposta É necessário conhecer todos os componentes da amostra para determinação dos fatores de resposta de cada componente 115
  • 117. Determinação do ponto de fusão 117
  • 119. Determinação do índice de refração 119
  • 121. Poder rotatório ou rotação especifica 121
  • 128. Fármaco – especificação para testes críticos • IMPUREZAS/PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO • CONCEITO CLASSIFICAÇÃO BCS/SCB • TAMANHO DE PARTÍCULA • POLIMORFISMO E ISOMERIA • SOLVENTES RESIDUAIS 128
  • 129. DMF – Drug master file  Contém todos os dados do desenvolvimento e fabricação dos lotes do IFA – “dossie do IFA”  Fórmula estrutural  Características físico químicas  Processo de fabricação e solventes usados  Polimorfos e isômeros  Solubilidade  Estabilidade  Produtos de degradação/impurezas  Métodos analíticos e validações  Materiais de embalagem 129
  • 130. Fármaco - Especificações • Especificações farmacopéicas: 1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada. RDC 899/2003 – Validação analítica  Entretanto... Art. 18. O item 1.6 da Resolução – RE nº 899, de 29 de maio de 2003, passa a vigorar acrescido dos itens 1.6.1 e 1.6.2: “1.6.1. A metodologia analítica para a quantificação de produto de degradação, mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, deverá ser validada. 1.6.2. A metodologia analítica por HPLC para a quantificação de teor, mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, deverá apresentar pureza cromatográfica.” CP 11/2012 – Produtos de degradação 130
  • 132.  Impurezas (WHO – 2011):  Substâncias químicas não desejáveis presentes no fármaco ou no produto acabado que não tem valor terapêutico e podem ou não ser potencialmente prejudiciais à saúde;  Impurezas de materiais de partida:  Materiais usados na síntese do fármaco e incorporado como um elemento na estrutura de um intermediário ou do próprio fármaco. Tem estrutura e características químicas bem definidas e conhecidas. Podem ou não ser produtos de degradação do fármaco.  Impurezas Intermediárias ou de síntese:  Materiais produzidos durante as etapas de sintese do fármaco e que sofre reações quimicas adicionais antes de se tornar o próprio fármaco. Podem ou não ser produtos de degradação do fármaco.  Produtos de degradação:  Impureza resultante de uma alteração química da substância ativa ocorrida durante a fabricação e/ou armazenamento pelo efeito de, por exemplo, luz, temperatura, pH, água, reações com o excipiente ou com a embalagem primária Aplicável ao fármaco Aplicável ao fármaco Aplicável a fármaco e medicamento 132
  • 133. Estabelecendo limites para impurezas: 1. Quais são as impurezas em potencial? 2. Quais são as impurezas que realmente ocorrem? 3. Quando especificar? 4. Quais os limites? 133
  • 134. Material de partida Intermediário Fármaco Produto acabado Reagentes Solventes Catalisadores Reagentes Solventes Catalisadores Solventes? Impurezas do material de partida Derivados Derivados Degradação Interação com excipientes Interação com excipientes Potenciais Impurezas 1. Resíduo do material de partida 2. Resíduo dos intermediários 3. Impurezas no material de partida 4. Reagentes 5. Solventes 6. Catalisadores 7. Derivados da reação 8. Produtos de degradação 9. Reações fármaco-excipiente 10. Reações formulação-embalagem Imprescindível: Conhecimento das possíveis reações químicas durante a síntese e dos prováveis produtos de degradação nas mais variadas condições (ácido, base, oxidação)!!! 134
  • 135. Impurezas - Desenvolvimento 1. Possíveis:  Realização de estudos de stress:  Stress ácido  Stress básico  Stress por calor  Stress por umidade  Stress por oxidação  Fotoestabilidade 2. Relevantes:  Estudo de estabilidade acelerada  Estudo de estabilidade longa duração 135
  • 136. Possíveis – estudo de stress Garantir degradação de 10-30% do ativo (evitar degradação secundária):  Nem todas as condições vão gerar degradação: pesquisa em literatura – após 7 dias, pode ser considerado estável naquela condição (aumentar concentração, p.ex. para garantir);  Método deve “ver” a degradação (balanço de massas) – indicativo de estabilidade;  PD significativos (20% em área do total degradado) deverão ser identificados e tratados como PD em potencial; 136
  • 137. 2. Relevantes:  Estudo de estabilidade acelerada  Estudo de estabilidade longa duração Confirmam quais são as impurezas que realmente ocorrem no fármaco ou no produto acabado:  Utilizando a formulação definida  Fabricado pelo processo produtivo proposto  Embalagem primária definida  Condições de armazenamento propostas 137
  • 138. Impurezas no fármaco 1. Impurezas Orgânicas: Podem ser originárias do processo de fabricação ou do armazenamento do fármaco. Podem ser identificadas ou não, voláteis ou não e incluem as seguintes subclasses: a. Materiais de partida: materiais usados na síntese do fármaco e incorporado como um elemento na estrutura de um intermediário ou do próprio fármaco. Tem estrutura e características químicas bem definidas e conhecidas; b. Derivados (by-products): c. Intermediários: Materiais produzidos durante as etapas de sintese do fármaco e que sofre reações quimicas adicionais antes de se tornar o próprio fármaco; d. Produtos de degradação: Impureza resultante de uma alteração química da substância ativa ocorrida durante a fabricação e/ou armazenamento pelo efeito de, por exemplo, luz, temperatura, pH, água, reações com o excipiente ou com a embalagem primária e. Reagentes, ligantes e catalisadores f. Estereoisomeros: Compostos com mesma estrutura 2D, mas diferentes orientações na estrutura 3D. Existem testes especificos nas monografias quando ocorre este tipo de impureza. 138
  • 139. Impurezas no fármaco 1. Impurezas Inorgânicas: Podem ser resultantes do processo produtivo. São geralmente conhecidas e compreendem as seguintes subclasses: a. Reagentes, ligantes e catalisadores b. Metais pesados ou outros metais residuais c. Sais inorgânicos d. Outros materiais (filtros, carvão) 2. Solventes residuais: Líquidos orgânicos usados como veículo durante a síntese do fármaco; 139
  • 140. Impurezas/Produtos de degradação – Especificações  As especificações devem incluir:  Impurezas/produtos de degradação:  Especificação para cada impureza/PD identificado;  Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification threshold);  Total de impurezas/PD.  Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos guias internacionais  Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e especificações de capítulos gerais das farmacopéias. 140
  • 141. Impurezas no fármaco Solventes residuais • Classes I e II: Tabelas do guia ICH Q3C(R4) • Classe III: 5000 ppm ou controlado por perda por secagem (NMT 0,5%) 141
  • 142. Impurezas/Produtos de degradação - Especificações  Resultados devem ser apresentados numericamente e não em termos gerais (“cumpre” ou “dentro do limite”);  Qualquer impureza/PD maior que o limite de reporte e para o total de impurezas/PD:  Abaixo de 1.0%: duas casas decimais;  Acima de 1.0%: uma casa decimal;  Impurezas/PD devem ser designados por códigos ou pelo seu tempo de retenção; 142
  • 144. 144
  • 145. Impurezas/produtos de degradação - Especificações • Limites de qualificação maiores ou menores que os anteriormente descritos podem ser adequados em alguns casos, dependendo do racional científico e do nível de preocupação com o produto de degradação: Aceitação de limites maiores: Produtos de degradação que também são metabólitos; Necessidade de limites menores: Impurezas genotóxicas ou produtos de degradação que são reconhecidamente associados à reações adversas; 145
  • 146. Impurezas no fármaco - Monografias  Monitorar as impurezas descritas no DMF, além das impurezas descritas na monografia USP do fármaco. Porque?  Diferentes fabricantes de fármacos = diferentes rotas de síntese  Monografia é baseada em um fabricante e não nos indica qual rota de síntese utilizada;  Impurezas controladas dão pistas de qual rota de síntese;  Nem sempre as impurezas descritas na monografia são relevantes para o fármaco em questão (se não são produtos de degradação conhecidos);  Monografia não controla todos os produtos de degradação/impurezas para todos as rotas de síntese disponíveis: podem haver impurezas, reagentes e solventes diferentes (WHO, 2011); 146
  • 149.  Consideradas inseguras em qualquer nível  Não há guia específico na legislação brasileira;  Guias FDA e EMA: divergências entre conceitos  ICH: em processo de harmonização – Término: 2013  Guideline Mais Recente (EMA, Setembro/2010): Especificações (limites) conforme o TTC (Threshold of Toxicological Concern) Risco aceitável de desenvolvimento de câncer ao longo da vida  Água Potável: 1 em 106  Benzeno (1,5 µg/dia): 1 em 105  Genotóxicos em Medicamentos: 1 em 105 Limites conforme o TTC 1,5 µg/dia a 120 µg/dia (depende da posologia do medicamento) 149
  • 150. Exceções ao TTC Modelo de Análise de Risco (Câncer): inapropriado ou irrelevante  Medicamentos oncológicos  Medicamentos para tratamento emergencial (condições de risco à vida)  Tratamentos paliativos (expectativa de vida < 5 anos)  Impurezas com exposição significativa a partir de outras fontes (alimentos, metabólitos, etc)  Impureza e API com a mesma estrutura descrita como alerta – não é necessário controle como genotoxina Exceções são tratadas caso-a-caso: Não há recomendações específicas 150
  • 151. Outras definições – USP 34 • Impurezas ordinárias: Espécies no fármaco ou produto acabado que não tem atividade biológica não desejável significativa nas quantidades presentes. Podem ser originadas durante a síntese, preparação ou degradação do fármaco ou de outras substâncias; • Substâncias desconhecidas: Impurezas que são de fonte externa ou desconhecida ao processo de fabricação e que são introduzidas por contaminação ou adulteração. Estas substâncias não podem ser antecipadas e não são cobertas pelas monografias oficiais, constituindo um risco à qualidade da substância. • Substâncias relacionadas: Substâncias estruturalmente relacionadas ao fármaco. Podem ser: – Impurezas identificadas ou não identificadas originárias do processo de síntese, como materiais de partida, intermediários ou by-products que não aumentam com o armazenamento ou tempo; – Produtos de degradação identificados ou não identificados que resultam do processo de síntese do fármaco ou de fabricação do produto acabado ou durante seu armazenamento; 151
  • 152. Outras definições – USP 34 • Componentes concomitantes: Não são considerados impurezas para a farmacopéia, desta forma, quando existentes na substância, tem limites individuais . Exemplos: isômeros opticos e geométricos e antibióticos que são misturas. Não podem ter efeito tóxico para serem considerados componentes concomitantes; • Polimorfos: Formas cristalinas diferenciadas de um mesmo fármaco. Podem incluir produtos de solvatação ou hidratação (pseudopolimorfos) e formas amorfas. Não são impurezas por definição, porém a forma polimórfica é crítica para a caracterização do fármaco; 152
  • 154. Conceitos – BCS ou SCB SOLUBILIDADE:  Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem mais alta (em tomada única) de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.  Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250; PERMEABILIDADE:  Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado experimentalmente. ANVISA: Recomendações para realização de ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata 154
  • 155. Classificação BCS e exemplos 155 http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/
  • 156. Determinando a solubilidade 1. Utilizar no mínimo tampões pH pH 1,2; 4,6 e 6,8 a. Utilizar 3 replicatas b. Deve ter coeficiente de variação ≤ 5% entre as replicatas 2. Shake flask; 3. Avaliação da estabilidade do fármaco na duração do estudo e nos meios testados 4. Método indicativo de estabilidade – farmacopeico ou validado 156
  • 157. Tamanho de partícula <429> LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE 157
  • 158. Tamanho de partícula, biodisponibilidade e dissolução Tamanho de partícula importante para fármacos de baixa solubilidade – BCS classe II ou classe IV. Deve ser definido antes do estudo de BE e mantido para o biolote e lotes produtivos. 158
  • 159. Descrição do tamanho de partícula no produto 159
  • 160. Polimorfismo e isomeria <941> CHARACTERIZATION OF CRYSTALLINE AND PARTIALLY CRYSTALLINE SOLIDS BY X-RAY POWDER DIFFRACTION (XRPD) 160
  • 161. Definição de polimorfos  É a habilidade de uma substância existir como duas ou mais fases cristalinas que tem diferentes arranjos ou conformações das moléculas em sua estrutura cristalina.  Mesma entidade quimica diferentes formas;  Associados a diferentes propriedades físicas do fármaco  Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia e segurança do medicamento 161
  • 162. Tipos de polimorfismo  Formas polimórficas:  Formas cristalinas com diferentes arranjos ou conformações das moléculas na estrutura cristalina;  Formas amorfas consistindo de arranjos desordenados das moléculas que não possuem uma estrutura cristalina distinguivel;  Solvatos consistindo de formas contendo quantidades estequimétricas ou não de solventes incorporados. Podem ser hidratos (água) ou solvatos (outros solventes) 162
  • 163. Importância do polimorfismo  Diferentes formas polimórficas tem diferentes propriedades quimicas e físicas:  Ponto de fusão, Reatividade quimica, Solubilidade aparente, Taxa de dissolução, Propriedades opticas e mecânicas, Pressão de vapor, Densidade  Estas propriedades tem um efeito direto na habilidade de processar e/ou fabricar o fármaco ou o produto acabado:  Estabilidade do produto acabado, Dissolução, Bioequivalência 5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3- thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten polymorphs: The structure of themolecule is shown in the figure. The systemhas been named ROY for its red,orange, andyellowcrystal colors. Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y), red prisms (R), orange needles (ON), orange plates (OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and red plates (RPL). 163
  • 164. Caracterização de polimorfos  XRD – caracterização completa e absoluta  Microscopia  Análise térmica  Termogravimetria  Análise térmica diferencial (DTA)  Calorimetria diferencial exploratória (DSC)  IV  Raman  NMR no estado sólido 164
  • 165. Isomeria – Carbono Quiral 165
  • 167. Classificação dos solventes residuais <467> USP e ICH Q3C(R5) Classe 1 – Solventes a serem evitados  Conhecidamente ou com fortes suspeitas de carcinogenicidade e danos ambientais; Classe 2 – Solventes a serem limitados  Não genotóxicos, carcinogênicos ou causadores de toxicidade irreversível, como neurotoxicidade ou teratogenicidade; Classe 3 – Solventes com baixo potencial tóxico  Solventes com baixo potencial toxico aos humanos, no qual não são necessários limites baseados na segurança à saúde. 167
  • 168. • Solventes residuais: − Rota de síntese do fabricante x especificação descrita − Método validado ou farmacopeico − Skip test: Prova de que o processo está sob controle e não gera fármaco com solvente significativo (≥ 10 ppm) 168
  • 170. Excipientes  Grau?  Farmacêutico, Técnico, Reagente  Especificações?  Farmacopéicas (testes adicionais?)  In-house  Solventes residuais – (ICH Q3C7 ou USP8 <467>)  Origem dos excipientes?  Animal (EET)/vegetal  Processo com reagentes de origem animal?  Óleos de plantas: aflatoxinas  Procedimento de qualificação/requalificação dos fornecedores? 170
  • 171. Solventes Residuais • Declaração dos fabricantes sobre os solventes utilizados: − Only Class 3 solvents are likely to be present. Loss on drying is less than 0.5 percent. − Only Class 2 solvents X and Y are likely to be present. All are below the Option 1 limit. (Here the excipient manufacturer would name the Class 2 solvents represented by X and Y) − Only Class 2 solvents X and Y and Class 3 solvents are likely to be present. Residual Class 2 solvents are below the Option 1 limit and residual Class 3 solvents are below 0.5 percent. − No Class 1, Class 2, Class 3, or other solvents are used. • Abaixo da opção 1 da USP não é necessário testes no produto acabado desde que se utilizem menos de 10 g do produto por dia 171
  • 174. Materiais de embalagem – FDA  Adequabilidade em termos de:  Proteção  Compatibilidade  Segurança  Performance  Dependente da forma farmacêutica e via de administração  Avaliação do risco 174
  • 175. Recipientes para medicamentos e correlatos 6.1 - Recipientes de vidro 6.1.1 - Resistência hidrolítica ou alcalinidade 6.1.2 - Arsênio 6.1.3 - Capacidade volumétrica total 6.2 - Recipientes plásticos 6.2.1 - Recipientes e correlatos plásticos 6.2.1.1 - Recipientes de polietileno 6.2.1.2 - Recipientes de polipropileno 6.2.1.3 - Recipientes de poli(tereftalato de etileno) e poli(tereftalato de etileno glicol) 6.2.2 - Tampas de elastômero 6.2.3 - Recipientes de plástico - testes de desempenho 6.2.3.1 - Recipientes de múltiplas unidades para cápsulas e comprimidos 175
  • 176. 6.2.3.2 - Recipientes de unidade simples e dose unitária para cápsulas e comprimidos 6.2.3.3 - Recipientes de dose múltipla e de dose unitária para líquidos 6.2.3.4 - Teste de transmissão de luz 6.2.4 - Biocompatibilidade 6.2.4.1 – Recipientes plásticos e tampas de elastômeros 6.2.4.2 - Correlatos 6.2.4.3 - Testes in vitro, testes in vivo e designação de classe para plásticos e outros polímeros 6.2.4.4 - Biocompatibildade de correlatos 6.2.4.5 - Guia para a seleção de plástico e outros polímeros 6.2.5 - Testes de reatividade biológica in vitro 6.2.6 - Testes de reatividade biológica in vivo Recipientes para medicamentos e correlatos 176
  • 177. Referências USP  <87> Biologic reactivity tests, in vitro  <88> Biologic reactivity tests, in vivo  <381> Elastomeric closures for injections  <660> Containers – glass  <661> Containers – plastic  <670> Auxiliary packaging components  <671> Containers – Performance testing  <1031> Biocompatibility 177
  • 178. Qualificação do fornecedor • SKIP LOT E SKIP TEST • ANÁLISE REDUZIDA DE EXCIPIENTES E INSUMOS ATIVOS • RDC 17/2010 178
  • 179. 179
  • 180. Produto acabado • FORMAS FARMACÊUTICAS • TESTES GERAIS DE CONTROLE DE QUALIDADE • TERCEIRIZAÇÃO DE CONTROLE DE QUALIDADE • ESTABILIDADE • TESTES OBRIGATÓRIOS POR FORMA FARMACÊUTICA 180
  • 181. Principais formas farmacêuticas  Sólidos:  Cápsulas moles  Cápsulas duras  Comprimidos  Supositórios e óvulos  Pós para suspensão  Pós liófilos para injetáveis  Semi-sólidos:  Cremes  Pomadas 181
  • 182.  Líquidos:  Soluções  Suspensões  Emulsões  Sprays Nasais  Inalatórios orais  Pó seco pré medido (DPI)  Medidos pelo device (MDI) Principais formas farmacêuticas 182
  • 184. Testes gerais – Produto acabado  Peso médio  Volume  Dureza  Friabilidade  Desintegração  Dissolução  Uniformidade de doses unitárias • Teor • Produtos de degradação 184
  • 191. Impurezas no produto acabado 1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas, exceto se também forem produtos de degradação; 2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados; 3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco – controlados:  Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos de estabilidade  Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de estabilidade 4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes para soluções – capítulo geral da USP – recente: recall Pfizer 191
  • 192. Extraíveis e lixiviáveis – referências USP 192
  • 193. Produtos de degradação no produto acabado 193
  • 194.  Reporting threshold – limite de reporte: Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser reportada (limite de corte);  Identification threshold – limite de identificação: Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser identificada (estruturalmente);  Qualification threshold – limite de qualificação: Limite máximo no qual uma impureza não necessita de qualificação;  Qualificação: Processo de aquisição e avaliação de dados que estabeleçam a segurança biológica de uma impureza individual ou de um perfil de impurezas em um nível especificado; • Teste de AMES, mutações pontuais, aberrações cromossomais 194
  • 197. 197
  • 198. Impurezas/produtos de degradação – Especificações – FDA - ANDAs  “Se o limite para uma impureza/produto de degradação especificado não existir na USP, é recomendado que a impureza seja qualificada por comparação às quantidades observadas da impureza no produto de referência”;  Localmente para o produto acabado: Formulações diferentes entre medicamento teste e referência dão origem à produtos de degradação diferentes.  “Uma impureza/PD é considerado qualificado quando cumpre com uma das seguintes condições:  O nível observado e o critério de aceitação proposto não excede o nível observado para o produto de referência  É um metabolito significativo do fármaco;  O nível observado e o critério de aceitação proposto estão adequadamente justificados por literatura;  O nível observado e o critério de aceitação proposto não excedem os níveis que foram avaliados em estudos de toxicidade.” 198
  • 200. O que é o teste de dissolução? Teste padronizado que mede a porção do fármaco: 1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e 2. Dissolvida no meio de dissolução em condições controladas durante um período de tempo definido; Em termos simples: 1. A forma farmacêutica se desintegra; 2. O fármaco então se dissolve no meio;  Quanto mais lenta a desintegração da forma farmacêutica, mais lenta a dissolução. 200
  • 201. Importância do teste de dissolução  Prever o desempenho in vivo da formulação;  Garantir a qualidade lote a lote do medicamento;  Orientar o desenvolvimento de novas formulações;  Assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento depois de determinadas alterações;  Reflexo da qualidade da formulação!!!! 201
  • 202. 202
  • 203. Componentes de um teste de dissolução  Meio de dissolução; • Volume de meio de dissolução; • Deaeração do meio de dissolução;  Dissolutor;  Equipamento de quantificação (UV, HPLC);  Aparatos e acessórios (ex. Sinker); • Velocidade de agitação do aparato;  Filtros;  Tipos de dissolução, tempo de duração ou de coleta;  Justificativa para o valor de “Q” 203
  • 204. Meio de dissolução Testar meios de dissolução na faixa de pH fisiológico:  pH 1,2 a 6,8 (liberação imediata).  pH 1,2 a 7,5 (liberação modificada) Meio ideal:  Não utilizar surfactantes • Permitido utilizar para atingir “sink condition (3 x volume mínimo de solvente para completa solubilização da dose)  Não utilizar solventes orgânicos;  Água: problemas de tamponamento e variação de qualidade;  Meios típicos: HCl diluído, tampões na faixa fisiológica, fluido gástrico ou intestinal simulado (com ou sem enzimas), água e surfactantes (ionicos, cationicos e neutros); 204
  • 205. Equipamento e aparatos  Aparato 1 (cesta)  Aparato 2 (pás)  Aparato 3 (cilindro reciprocador)  Aparato 4 (célula flow-through)  Aparato 5 (pá sobre disco)  Aparato 6 (cilindro)  Aparato 7 (holder reciprocador) Escolha depende da forma farmacêutica e da finalidade do teste. 205
  • 206. Aparato 1 - cesta 206
  • 207. Aparato 2 - pá 207
  • 208. Aparato – velocidade de agitação  Para cápsulas ou comprimidos:  Aparato 1 (cesta): 100 rpm  Aparato 2 (pás): 50 rpm ou 75 rpm (se formar cone) ou 100 rpm (comprimidos de liberação modificada)  Outras velocidades de agitação podem ser usadas se justificadas (refletem melhor o comportamento “in vivo” ou tornam o método mais discriminativo);  Abaixo de 25 rpm ou acima de 150 rpm: Inapropriados por conta de efeitos hidrodinamicos e de turbulencia  Para suspensões:  Aparato 2 (pás): 25 ou 50 rpm  Outras velocidades de agitação podem ser usadas se justificadas; 208
  • 209. Formação de cone - exemplo Durante todo o teste/desenvolvimento do método de dissolução, a observação e o senso crítico do analista são fundamentais. O método deverá ser reprodutível e isso envolve manter o ambiente controlado. 209
  • 210. Filtros Filtração é etapa essencial do método de dissolução:  Amostras devem ser filtradas imediatamente:  Param o processo de dissolução;  Primeira porção do filtrado deve ser descartada (saturação do filtro)  Filtro não pode reter o fármaco  Validar usando padrão diluido filtrado e centrifugado – variação esperada máx. 2,0% 210
  • 211. 211
  • 212. Determinação da uniformidade de dose unitária 212
  • 214.  Art. 46. No caso de contrato de análise, a aprovação final para liberação do produto para comercialização deve ser realizada pela pessoa designada da Garantia da Qualidade da empresa contratante; Contratante:  Art. 48. O contratante é responsável por avaliar a competência do contratado em realizar corretamente os processos ou testes contratados, pela aprovação das atividades do contrato, bem como por assegurar em contrato que os princípios de BPF descritos nesta resolução sejam seguidos.  Art. 49. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para a realização das operações contratadas de forma correta, de acordo com o registro do produto e quaisquer outras exigências legais. Contratada:  Art. 52. É vedado ao contratado terceirizar qualquer parte do trabalho confiado a ele no contrato. 214
  • 216. RDC 01/2005 - Condições 216
  • 217. RDC 01/2005 - Condições Número de lotes a serem incluídos no estudo  3 lotes para registro  1 ou 3 lotes para qualquer alteração pós registro (de acordo com a RDC 48/2009);  Acompanhamento:  1 lote/ano para fabricação > 15 lotes/ano  1 lote a cada 2 anos para fabricação < 15 lotes/ano Critério de avaliação do estudo:  Até 6 meses de acelerada ou 12 meses de longa duração variação de teor < 5% em relação ao valor inicial – caso contrário só 12 meses de estabilidade concedida;  Demais testes dentro da especificação (dissolução até S2);  Após 12 meses, resultados dentro da especificação Concessão do registro:  Com estabilidade acelerada completa (6 meses): Concessão de prazo de validade provisório de 24 meses 217
  • 218. Testes obrigatórios para a forma farmacêutica de acordo com a RE 01/2005 218
  • 219. Sólidos – testes obrigatórios  Aparência  Teor do princípio ativo e método analítico correspondente  Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente  Limites microbianos  Dissolução  Dureza 219
  • 220. Suspensões – testes obrigatórios  Teor do princípio ativo e método analítico correspondente  Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente  Limites microbianos  pH  Sedimentação pós-agitação em suspensões  Perda de peso em suspensões de base aquosa (forma final) 220
  • 221. Semi-sólidos – testes obrigatórios  Teor do princípio ativo e método analítico correspondente  Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente  Limites microbianos  pH (base aquosa)  Separação de fase em emulsões e cremes  Perda de peso em semi-sólidos de base aquosa 221
  • 222. Líquidos – testes obrigatórios  Teor do princípio ativo e método analítico correspondente  Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente  Limites microbianos  pH  Claridade em soluções (limpidez da solução)  Perda de peso em líquidos de base aquosa 222
  • 224. O que é validação? • Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados; – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação • Process of defining an analytical requirement, and confirming that the method under consideration has performance capabilities consistent with what the application requires. – Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods 224
  • 225. Porque validar? • Demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos. – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos • A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular. – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação 225
  • 226. Quando validar? • Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os equipamentos disponíveis. – Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório. – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação • No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada. – RDC 899/2003 – Validação analítica 226
  • 227. 227
  • 228. Quando revalidar? • A metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias: – mudanças na síntese da substância ativa, – mudanças na composição do produto acabado, – mudanças no procedimento analítico. – Outras mudanças podem requerer validação dependendo da sua natureza. – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos • Alterações de formulação (excipiente, sabor, cor), alteração de especificações e métodos, inclusão de novo fabricante do fármaco ou alterações na sua rota de síntese, inclusão de nova concentração ou forma farmacêutica do medicamento, – RDC 48/2009 – Alterações pós registro 228
  • 229. Responsáveis pela validação? Responsável Técnico assegurar a realização dos programas de validação Responsável pelo Controle de Qualidade assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos métodos analíticos e calibração dos equipamentos de controle Responsável pela Garantia da Qualidade assegurar o correto cumprimento das atividades de validação RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação 229
  • 230. Como validar? Qualificaçã o •Conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo; Plano mestre de validação •Estabelece as estratégias e diretrizes de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o programa de trabalho de validação, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado; Protocolo de validação •Descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina Validação •Deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise. Relatório de validação •Documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias; 230
  • 231. Requisitos prévios para validação Qualificação e calibração de equipamentos: 1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados (RDC 899/2003); • qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados (RDC 17/2010); • calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões (RDC 17/2010); 231
  • 232. Requisitos prévios para validação Treinamento dos analistas: 1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados (RDC 899/2003); 232
  • 233. Plano mestre de validação • Deve conter os elementos chave do programa de validação. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mínimo: I. uma política de validação; II. estrutura organizacional das atividades de validação; III. sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda deverão ser validados (situação atual e programação); IV. modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatório) ou referência a eles; V. planejamento e cronograma; VI. controle de mudanças; e VII. referências a outros documentos existentes. – RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação 233
  • 234. Protocolo de validação • Devem incluir, no mínimo, as seguintes informações: I. objetivos do estudo; II. local/planta onde será conduzido o estudo; III. responsabilidades; IV. descrição dos procedimentos a serem seguidos; V. equipamentos a serem usados, padrões e critérios para produtos e processos relevantes; VI. tipo de validação; VII. processos e/ou parâmetros; VIII. amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e IX. critérios de aceitação. – RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação 234
  • 235. Processos/Parâmetros da validação • No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, – Especificidade e Seletividade – Linearidade – Intervalo – Precisão – Limite de detecção (sensibilidade) – Limite de quantificação – Exatidão – Robustez – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos 235
  • 236. Categoria Finalidade I Testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas II Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de degradação em produtos farmacêuticos e matérias-primas III Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação do ativo, etc) IV Testes de identificação Categorias de testes 236
  • 237. Ensaios necessários por categoria Parâmetro Categori a I Categoria II Categoria III Categoria IVQuantitativo Ensaio Limite Especificidade Sim Sim Sim * Sim Linearidade Sim Sim Não * Não Intervalo Sim Sim * * Não Precisão Repe Sim Sim Não Sim Não Repro ** ** Não ** Não Limite de detecção Não Não Sim * Não Limite de quantificação Não Sim Não * Não Exatidão Sim Sim * * Não Robustez Sim Sim Sim Não Não * pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico. ** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária. 237