Granulados e Comprimidos

TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV

GRANULADOS e COMPRIMIDOS

Prof. Cláudio Luís Venturini

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Formas Farmacêuticas Sólidas
PÓS
Excipientes

GRANULADOS
Excipientes

Cápsulas

COMPRIMIDOS
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Qual o papel dos excipientes ?
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São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance...
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Critérios avaliados na escolha dos excipientes
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Segurança funcional
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Tipos de Excipientes

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Alguns excipientes usados em comprimidos...
 Diluentes
 Lactose USP
 Lactose USP anidra
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Alguns excipientes usados em comprimidos...
 Desintegrantes
 Amido
 Derivados do amido
 Celu...
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GRANULADOS

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 CONCEITO:

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Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem
aspecto homogêneo.
Cad...
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Vantagens

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Fáceis de dosificar
 fracionamento de dose;
Melhor administração
 corre...
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Vantagens do granulados para comprimidos...
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Produzir um livre fluxo
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Granulados e Comprimidos

Tipos de granulados...

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Vermiculares
Esféricos
Sacaretos granulados
Granulados de cho...
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Vias de granulação

Granulação por Via Úmida
 Clássica
 leito fluidizado
 Granulação por Via ...
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)


Exigências para o produto
 Suficientemente insolúvel no...
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)

b) Granulado por Adesão (cola)

Mistura de pós

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Granulação a úmido
Aglutinantes
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Amido pré gel. Úmido

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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS

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FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS

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Adesão e Coesão
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita)
 Pressã...
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
3. Secagem
 Estufas
 Leito de ar
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maxaladeira

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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado)

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GRANULAÇÃO A SECO
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Fármaco;
Diluente;
Aglutinante;
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Antiaderente/Desliza...
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GRANULAÇÃO A SECO
1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação:
 Rigidez
 traduz a in...
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GRANULAÇÃO POR FUSÃO

PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo)
90-105° C

•Ácido Cítrico
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COMPRIMIDOS
“Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios
ativos normalmente...
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Vantagens dos comprimidos...
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Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças
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Classificação ...

۞ Quanto a tecnologia de obtenção:
•Compressão direta
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۞ Quanto ao emprego

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interno
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Classificação ...

۞ Quanto ao emprego
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Tipos de comprimidos...
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Forma do comprimido (matriz e punção)

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Vias de preparação de comprimidos ...
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MATÉRIAS-PRIMAS

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Vias de preparação de comprimidos ...

Fármacos diretamente compressíveis
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Vias de preparação de comprimidos ...

Excipientes usados na Compressão direta
• Fluidez;
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Funções do Lubrificantes
 Função realmente lubrificante
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Vias de preparação de comprimidos ...

Lubrificantes
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Vantagens da granulação por via úmida
 Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melho...
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Etapas da Compressão


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Compressão
 Redução
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Ciclo de compressão

Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção
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Ciclo de compressão

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Ciclo de compressão

Maquina rotatória = vários punções
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Ciclo de compressão

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Alguns problemas na produção de comprimidos...


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Redução do tamanho das partículas
 part...
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Alguns problemas na produção de comprimidos...
 Comprimidos
 Irregular pressão de compactação ...
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Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos

“sticking”

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Gravação de comprimidos...

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Problemas na produção de comprimidos...
 Variação no Peso
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Comprimidos 2006

  1. 1. Granulados e Comprimidos TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV GRANULADOS e COMPRIMIDOS Prof. Cláudio Luís Venturini Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  2. 2. Granulados e Comprimidos Formas Farmacêuticas Sólidas PÓS Excipientes GRANULADOS Excipientes Cápsulas COMPRIMIDOS Drágeas Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  3. 3. Granulados e Comprimidos Qual o papel dos excipientes ?  São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance das formas farmacêuticas.  Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade (antioxidantes, absorção UV)  Otimizar ou modificar a liberação da droga (desintegrantes, polímeros hidrofílicos, agentes umedificantes, polímeros biodegradáveis)  Exerce função essencial na tecnologia de produção (diluentes, ligantes e lubrificantes)  Aumentar a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes).  Ajudar na identificação do produto (corantes) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  4. 4. Granulados e Comprimidos Critérios avaliados na escolha dos excipientes      Custo Segurança funcional Disponibilidade Aceitabilidade dos órgãos governamentais internacionais.  compêndios oficiais (identificação e pureza dos excipientes)  As monografias podem não garantir a funcionalidade dos excipientes. Recentes avanços:  Excipientes de compressão direta como os diluentesligantes (Ludpress)  Varias classes de “super” desintegrantes. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  5. 5. Granulados e Comprimidos Tipos de Excipientes          Diluentes Aglutinantes (ligantes) Desintegrantes Lubrificantes Absorventes Molhantes Corantes Educorantes Aromatizantes Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  6. 6. Granulados e Comprimidos Alguns excipientes usados em comprimidos...  Diluentes  Lactose USP  Lactose USP anidra  Lactose USP nebulizada  Amidos diretamente compressíveis  Amidos hidrolizados  Celulose microcristalina  Outros deriv. da celulose  Aglutinantes e adesivos  Goma arábica  Derivados da celulose  Gelatina  Glucose             Fosfato de cálcio dib. dihid NF Manitol USP Sorbitol Sacarose em pó USP Materiais à base de sacarose Sulfato de cálcio dihid. NF Dextrose Polivinilpirrolidona (PVP) Amido pré-gelatinizado Alginato de sódio e derivados Sorbitol Goma traganta Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  7. 7. Granulados e Comprimidos Alguns excipientes usados em comprimidos...  Desintegrantes  Amido  Derivados do amido  Celulose  Magmas  Lubrificantes  Ácido esteárico e seus sais  Talco  Derivados da celulose  Alginatos  PVP modificado  Polietilenoglicois  Tensoativos  Ceras  Deslizantes e promotores de escoamento  Derivados da sílica  Talco  Amido de milho  Corantes, aromatizantes e edulcorantes  Edulcorantes naturais e artificiais  Aromas Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  8. 8. Granulados e Comprimidos Exigências da Globalização da Industria Farmacêutica...     Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes. Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes. Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises. Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japão).  TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacêuticos.  Estados Unidos (IPEC-Americas)  Europa (IPEC-Europe)  Japão (JPEC) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  9. 9. Granulados e Comprimidos GRANULADOS Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  10. 10. Granulados e Comprimidos  CONCEITO:   Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem aspecto homogêneo. Cada grânulo é um aglomerado de partículas cristalinas ou amorfas, de resistência suficiente para permitir as diversas manipulações. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  11. 11. Granulados e Comprimidos Vantagens      Fáceis de dosificar  fracionamento de dose; Melhor administração  corretivos de sabor; Diminui a superfície total e específica  ↓ forças de adesão, ↑ fluidez  enchimento de cápsulas e matrizes  ↑ estabilidade; Possibilidade de revestimento  proteção,  melhora aceitação,  modificação da liberação; Estabilidade. Desvantagens    Dose; Estabilidade; Preparação. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  12. 12. Granulados e Comprimidos Vantagens do granulados para comprimidos...         Produzir um livre fluxo Densificar os materiais Preparar misturas uniformes que não se separam Melhorar as características de compressão do fármaco Controlar a taxa de liberação do fármaco Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado Reduzir o pó Melhorar a aparência do comprimido Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  13. 13. Granulados e Comprimidos Tipos de granulados...      Vermiculares Esféricos Sacaretos granulados Granulados de chocolate Granulados efervescente Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  14. 14. Granulados e Comprimidos Vias de granulação Granulação por Via Úmida  Clássica  leito fluidizado  Granulação por Via Seca  Por fusão  Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  15. 15. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)  Exigências para o produto  Suficientemente insolúvel no líquido para umedecimento;  Estabilidade frente à umidade e calor 1. Umedecimento dos pós: a) Granulado crostoso Mistura de pós PA Aglutinantes + Líquido de granulação Água Etanol, metanol, isopropanol Forma-se uma solução concentrada na superfície ↓∆ Crosta sólida Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  16. 16. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) b) Granulado por Adesão (cola) Mistura de pós + Solução aquosa aglutinante Gelatina (2-5%) Amido (5-20%) Mucilagens Xarope simples Metilcelulose (1-6%) PVP (0,5-3%) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  17. 17. Granulados e Comprimidos Granulação a úmido Aglutinantes Aglutinante Incorporação % uso Amido pré gel. Úmido 2–5 % em sol. Solvente 10 – 15 Água Seco 5 – 10 Água Amido Úmido 2–5 5 – 25 Água Gelatina Úmido 1–3 5 – 10 Água PVP Úmido 0–7 5 – 10 Água ou álcool HPMC Úmido 2–5 5 – 10 Água ou álcool Etil celulose Úmido 1–5 2 – 10 Água ou álcool Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  18. 18. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS 1 2 Torque F (Nm) Volume de líquido de granulação adicionado (mL) 3 4 1 – Pendular 2 – Funicular 3 – Capilar 4 - Gota Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  19. 19. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS  Adesão e Coesão   Filme interfaciais  Filmes líquidos móveis dentro dos granulos Formação de pontes sólidas após a evaporação  Ação do aglutinante • Pontes sólidas  Cristalização das substâncias dissolvidas Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  20. 20. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) 2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita)  Pressão sobre o tamis  granulado largo  bastoniforme  Matrizes perfuradas Granulometria depende  menor rugosidade • Luz do tamis ou crivo; • Consistência da massa (% água);  boa fluidez • Tecnologia de granulação.  Vibração  menor diâmetro  esferóides ou elipsóides  maior fluidez Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  21. 21. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  22. 22. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) 3. Secagem  Estufas  Leito de ar  IV Umidade Residual ≈ 1 a 3% 4. Calibração  para separação dos finos  soltar os grânulos Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  23. 23. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico) maxaladeira Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  24. 24. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  25. 25. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A SECO      Fármaco; Diluente; Aglutinante; Desintegrante; Antiaderente/Deslizante/Lubrificante Aglutinante        Celulose microcristalina Lactose; Dextrose; Sacarose; Sulfato de cálcio; Polietilenogol 4000; Trifosfato de cálcio. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  26. 26. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO A SECO 1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação:  Rigidez  traduz a intensidade e a efetividade das forças coesivas no interior dos grânulos 2) Máquinas utilizadas para a compactação:  Prensas hidráulicas  Máquinas de comprimir alternativas  Compactadores  de cilindros ou rolos lisos,  denteados  perfurados. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  27. 27. Granulados e Comprimidos GRANULAÇÃO POR FUSÃO PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo) 90-105° C •Ácido Cítrico •Bicarbonato de sódio •Sulfato de Magnésio •Misturas eutéticos. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  28. 28. Granulados e Comprimidos COMPRIMIDOS “Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios ativos normalmente preparados com auxilio de adjuvantes farmacêuticos adequados (excipientes)” Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  29. 29. Granulados e Comprimidos Vantagens dos comprimidos...                 Elegância na apresentação, fácil uso, portáveis (aparência, forma, cor) Podem apresentar vincos e gravações Dosagem correta e alto grau de precisão Praticidade na fabricação Menor dispêndio e cuidados na aquisição de embalagens adequadas Maior estabilidade em relação as outras formas Maior facilidade em administrar fármacos insolúveis em água Menor sensação de sabores e odores desagradáveis Ser deglutido sem prolongado contato com a mucosa bucal Permitem utilizar revestimentos externos Permite o controle na liberação do fármaco Menor volume quando comparado com outras formas (Facilidade de armazenamento e distribuição) Ter uniformidade de peso e de conteúdo Manter sua qualidade durante todo o seu prazo de validade Ser resistente a choques e abrasão Apresentar boa liodisponibilidade Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  30. 30. Granulados e Comprimidos Desvantagens dos comprimidos...    Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos) Diminuição da biodisponibilidade Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  31. 31. Granulados e Comprimidos Classificação ... ۞ Quanto a tecnologia de obtenção: •Compressão direta •Compressão direta com adição de adjuvantes •Compressão com granulação prévia •Seca •Úmida Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  32. 32. Granulados e Comprimidos Classificação ... ۞ Quanto ao emprego Orais/bucais interno Injetáveis (hipodérmicos) Ex.hormônios, insulina Direto externo Terapêutic o Vaginais Efervescentes interno Injetáveis extemporâneos Indireto externo Dissolução extemporânea Ex. KMnO4 Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  33. 33. Granulados e Comprimidos Classificação ... ۞ Quanto ao emprego Análises preparações de soluções tampões reagentes Químico Depuração de águas Meios de diagnostico Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  34. 34. Granulados e Comprimidos Tipos de comprimidos... 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas) Comprimidos sublinguais (absorção rápida) Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio em meio aquoso) Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada, aparência) Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade) Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento) Comprimidos revestidos com polímeros Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no intestino) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  35. 35. Granulados e Comprimidos Forma do comprimido (matriz e punção) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  36. 36. Granulados e Comprimidos Vias de preparação de comprimidos ... PESAGEM E TAMIZAÇÃO DAS MATÉRIAS-PRIMAS MISTURA DAS MATÉRIAS-PRIMAS COMPRESSÃO VIA ÚMIDA ADIÇÃO DE AGLUTINANTE MISTURA ÚMIDA PRÉ-COMPRESSÃO COMPRESSÃO DIRETA COMPRESSÃO MOAGEM VIA SECA MISTURA DO LUBRIFICANTE CALIBRAÇÃO DO GRANULO SECO GRANULAÇÃO ÚMIDA SECAGEM COMPREÇÃO DOS COMPRIMIDOS Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  37. 37. Granulados e Comprimidos Vias de preparação de comprimidos ... Fármacos diretamente compressíveis • Dose elevada, • Não ser higroscópico; • Boa qualidade de fluxo; • Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico) • Coesão após compressão; • Desintegrável Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido bórico, Sulfato de zinco. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  38. 38. Granulados e Comprimidos Vias de preparação de comprimidos ... Excipientes usados na Compressão direta • Fluidez; • Compressibilidade/compactibilidade • Perfil de Pressão/dureza • Fisiologicamente inerte; • Compatível com o P.A.; • Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a compressão; • Estável a O2, umidade e temperatura; • Ausência de sabor e odor; • Cor branca; • Não influenciar a biodisponibilidade; • Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.; • Preço baixo. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  39. 39. Granulados e Comprimidos Vias de preparação de comprimidos ... Funções do Lubrificantes  Função realmente lubrificante Reduzir a fricção no momento do deslizamento das partículas e na interface entre o corpo do comprimido e a parede da matriz, no momento da formação deste e sua ejeção do interior do corpo da matriz.  Função anti-adesiva Prevenir a adesão entre as superfícies  Auxiliar de fluxo Aumenta o fluxo modificando a interação entre as partículas Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  40. 40. Granulados e Comprimidos Vias de preparação de comprimidos ... Lubrificantes Lubrificante Atividade lubrificante Excelente Atividade anti-aderente Boa Atividade deslizante Pobre Acido esteárico Boa Boa Nula Silicas coloidais Nula Boa Excelente Talco Pobre Excelente Boa Amido Pobre Excelente Excelente Boa Boa Estearatos metálicos Estearato fumarato de Exelente sódio (superior ao de Mg) Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  41. 41. Granulados e Comprimidos Vantagens da granulação por via úmida  Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melhora a coesão,uniformidade, densidade, fluxo e compressibilidade)  Reduz o ar incorporado nos pós  Reduz o nível de pó  Permite a adição de de soluções e suspensões  Baixa pressão de compressão  Produz boa distribuição e uniformidade de conteúdo  A taxa de dissolução dos fármacos insolúveis pode ser aumentada devido às propriedades dos solventes e ligantes adicionados Vantagens da granulação por via seca  Economia em área, equipamentos e tempo  Menor número de operações e equipamentos para validar  Pode-se trabalhar com fármacos sensíveis a temperatura e umidade Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  42. 42. Granulados e Comprimidos Etapas da Compressão     Compressão  Redução do volume liquido de uma área pela eliminação de espaços vazios e levando partículas a um contato próximo Consolidação  Aumento da força mecânica ate a obtenção de interações interparticulares Compactação = compressão + consolidação Papel das forças de compressão  Primariamente aumentar as áreas interfaciais de contato entre partículas, ou seja, levar as superfícies das partículas adjacentes a juntas apresentarem forças de ação de superfície suficientes para se ligarem Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  43. 43. Granulados e Comprimidos Ciclo de compressão Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  44. 44. Granulados e Comprimidos Ciclo de compressão Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  45. 45. Granulados e Comprimidos Ciclo de compressão Maquina rotatória = vários punções Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  46. 46. Granulados e Comprimidos Ciclo de compressão Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  47. 47. Granulados e Comprimidos Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  48. 48. Granulados e Comprimidos Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  49. 49. Granulados e Comprimidos Alguns problemas na produção de comprimidos...    Redução do tamanho das partículas  partículas não uniformes (problemas segregação)  surgimento de forças eletrostáticas inibe a completa mistura  mudanças no estado cristalino pode afetar a solubilidade Mistura  Não homogênea distribuição do P.A. resulta em uma mistura ineficiente ou inadequada.  Mistura excessiva de lubrificante reduz as taxas de dissolução e afeta a compactação. Granulação  Distribuição não homogênea dos ligantes e P.A. levam a um material rico ou pobre.  Umidade residual pode levar a degradação do P.A.  Tamanho irregulares dos grânulos levam (e também grânulos muito grandes ou muito finos) a problemas de compactação e ou uniformidade. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  50. 50. Granulados e Comprimidos Alguns problemas na produção de comprimidos...  Comprimidos  Irregular pressão de compactação afeta a dissolução  Dificuldade na alimentação e enchimento da matriz leva a uniformidade de conteúdo baixo (Variação de peso).  Grande quantidade de lubrificante para facilitar a alimentação da maquina reduz a taxa de dissolução.  Descoroação e laminação  Comprimidos sarapintados  Tamanho e distribuição do granulado antes da compressão  Escoamento deficiente  Mistura deficiente  Variação da dureza  Alteração dos punções  Impressão dupla  “Picking” e “sticking”  Revestimento  Uniformidade irregular ou um incompleto revestimento dos comprimidos leva a diferentes modelos de dissolução. Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  51. 51. Granulados e Comprimidos Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos “sticking” Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  52. 52. Granulados e Comprimidos Gravação de comprimidos... Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
  53. 53. Granulados e Comprimidos Problemas na produção de comprimidos...  Variação no Peso  Variação na Dureza  Adesão as paredes da Matriz  Adesão aos Punções  Descabeçamentos  Variação no Tempo de Desintegração  Variação na Dosificação Comentar as possíveis Causas e as Soluções Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão

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