1) O documento discute os principais eventos e mediadores envolvidos na inflamação, incluindo respostas agudas e crônicas. 2) São descritos os tipos de células envolvidas, como neutrófilos e macrófagos, além dos principais mediadores químicos liberados, como histamina, prostaglandinas e citocinas. 3) A inflamação pode ser aguda ou crônica, e existem diferentes tipos com base em características clínicas e histopatológicas.

1. Inflamação eventos essenciais UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ COORDENAÇÃO DO CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA DISCIPLINA DE PATOLOGIA VETERINÁRIA Prof. Raimundo Tostes

3. Inflamação: Definição É uma resposta complexa a um estímulo nocivo (micróbios, toxinas, céls. necróticas). Ocorre em tecidos vascularizados. Envolve o recrutamento e ativação de várias proteínas plasmáticas e células. Depende de mediadores químicos.

4. Inflamação: Definição É uma resposta protetora… Causa lesão tecidual… Está associada a doenças infecciosas… … imunológicas… … vasculares… … e trauma.

5. Barreiras Naturais do Organismo Intestino: Muco Diarréia Enzimas proteolíticas Microbiota normal Estômago: pH gástrico Trato Respiratório: Muco Cílios Tosse Trato GI: Saliva Vômito Pele: Descamação Ácidos Graxos Flora Normal Olhos: Lágrimas

6. Sistema Monocítico Fagocitário Sangue: monócitos Rim: Células Mesangiais Fígado: Células de Küpffer Medula Óssea: Macrófagos Pulmão: Macrófagos Alveolares Tecido Conjuntivo: Histiócitos S.N.C.: Micróglia Osso: Oesteoclastos Linfonodos: Células Dendríticas

11. Reparação Membrana Basal Endotélio VASO SANGUÍNEO Visão Geral do Inflamação Fibroblastos Proteínas da MEC Mastócito Polimorfonuclear Proteínas Plasmáticas Linfócito Monócito Plaquetas Fatores de coagulação e Mediadores Solúveis da Inflamação Eliminação de Micróbios, tecido morto Resposta Imune Macrófago Fonte mediadores (Óxido Nítrico, Outros) Fonte de Mediadores (Histamina, Outros) Eliminação de Micróbios, tecido morto, fonte de mediadores, papel na resposta imune

12. Células envolvidas na inflamação Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Mastócito A G U D A

13. Células envolvidas na inflamação Monócito Macrófago Plasmócito Linfócito C R Ô N I C A

14. M A C R Ó F A G O LESÃO TECIDUAL: Metabólitos oxigenados reativos Fatores quimiotáticos para neutrófilos Proteases Fatores de coagulação Metabólitos AA FIBROSE: Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF  ) Citocinas fibrogênicas Fatores de angiogênese Colagenases de remodelação

15. LESÃO TECIDUAL: Metabólitos oxigenados reativos Proteases Fatores quimiotáticos para neutrófilos Fatores de coagulação Metabólitos AA Óxido Nítrico M A C R Ó F A G O FIBROSE: Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF  ) Citocinas fibrogênicas Fatores de angiogênese Colagenases de remodelação

17. Alterações no fluxo e calibre vascular Normal Inflamado Matriz Extracelular Arteríola Linfócitos ou macrófagos fixos Vênula Arteríola dilatada O edema expande a Matriz Extracelular Migração de neutrófilos Deposição de fibrina e proteínas plasmáticas Expansão da rede capilar Vênula dilatada FLUXO SANGUÍNEO AUMENTADO 1 2 3

18. Permeabilidade-exsudação aumentada de fluídos ricos em proteína para o tecido Pressão hidrostática Pressão colóido-osmótica Fluxo de Saída Fluxo de Retorno Fluxo de Saída Fluxo de Retorno Sem fluxo ativo Fluxo de Saída

19. Alterações no fluxo e calibre vascular Normal Pressão Osmótica Coloidal Pressão Hidrostática proteínas plsamáticas Transudato Pressão Osmótica Coloidal diminuída Aumento da Pressão Hidrostática Extravasamento de líquido Exsudato vasodilatação e estase Extravasamento de líquido e proteína espaço interendotelial aumentado INFLAMAÇÃO

23. Diferenças entre Exsudato e Transudato Constituição do plasma, Transudatos e Exsudatos Plasma Transudato Exsudato Proteínas Tipos de proteínas Fibrina Células Densidade Reação 6-7 g/dl Todas Não Sangue 0-1,5 g/dl Todas Não Não 1006-1012 Alcalina 1,5-6 g/dl Todas Sim Inflamatórias >1012 Ácida

24. Características de Diferentes Tipos de Efusões Fonte: Willard, M.D. et al., 1999. TRANSUDATOS EXSUDATOS Transudato Puro Transudato Modificado Efusão Hemorrágica Exsudato Não-Séptico Exsudato Séptico Cor Turbidez Sólidos Totais (g/dl) Densidade (céls/ µ l) Células nucleadas Diferencial Bactérias Clara Límpido <2,5 <1.017 <1000 Mono (céls mesoteliais Linfócitos Macrófagos Não Seroso Límpido a turvo 2,5 – 5,0 1.107 – 1.025 500 – 10000 Macrof Mesoteliais Neutrófilos ND Hemáceas (poucas) Linfócitos Não Hemorrágico Opaco >3,0 >1.025 >1000 Similar ao sangue Neutrófilos ND Linfócitos Macróf agos (eritrofagocitose) Não Serosanguin Turvo >30 >1.025 >5000 Neutrófilos ND Macrófagos (fagocitando bactérias) Céls Mesoteliais Hemáceas Não Purulento Turvo/floculento >2,5 >1.025 >5000 Neutrófilos D Macrófagos (fagocitando bactérias) Céls Mesoteliais Hemáceas Sim

26. Ativação de Leucócitos

27. Ativação e Migração de Leucócitos

28. Ativação e Migração de Leucócitos … e se houver um defeito?

29. Quimiotaxia

33. Inflamação Catarral

34. Inflamação Serosa

35. Inflamação Fibrinosa linha diafragmática pulmão coração

36. Inflamação Hemorrágica

37. Inflamação Hemorrágica (broncopneumonia com infiltrado alveolar neutrofílico) Normal Pneumonia Pneumonia

38. Inflamação Purulenta

43. Inflamação Granulomatosa

45. Formação do Granuloma

46. Tuberculose

47. Necrose Caseosa Linfonodo afetado na Tuberculose

48. Duração da Inflamação (Curso Clínico) Superaguda Aguda Subaguda Crônica Crônica-Ativa

49. Duração da Inflamação (Curso Clínico) Superaguda Aguda Subaguda Crônica Crônica-Ativa Minutos Horas Horas Dias Semanas Meses Anos Meses Anos Agressão Inicial Tempo

50. Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Leve

51. Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Moderada

52. Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Grave

53. Distribuição das Lesões Inflamatórias Difusa Focal Multifocal Localmente Extensiva

54. Nomenclatura das Inflamações Radical + Sufixo “ite” Arter (Artéria) = Arterite Flebo (Veia) = Flebite Tiflo (Ceco) = Tiflite Cerato (Córnea) = Ceratite Artro (Articulação) = Artrite Blefaro (Pálpebra) = Pálpebra Espleno (Baço) = Esplenite Hepato (Fígado) = Hepatite Dermato (Pele) = Dermatite Gastro (Estômago) = Gastrite Nefro (Rim) = Nefrite Rino (Nariz) = Rinite Osteo (Osso) = Osteíte Onfalo (Umbigo) = Onfalite

56. Mediadores Químicos da Inflamação Mediadores pré-formados em grânulos secretórios Sintetizados originalmente Histamina Serotonina Enzimas Lisossomais Prostaglandinas Leucotrienos FAP Óxido Nítrico Citocinas Mastócitos, Basófilos, Plaquetas Plaquetas Neutrófilos, Macrófagos Leucócitos, Plaquetas, Céls End Leucócitos Leucócitos, Céls Endo Macrófagos Linfócitos, Macrófagos, Céls Endo PLASMA Ativação do Fator XII (Fator Hageman) Ativação do Complemento Sistema de cininas (bradicinina) Coagulação/Sistema de fibrinólise C3a C5a C3b C5b-9 (complexo de ataque à membrana) anafilatoxinas CELULAR FÍGADO (fonte principal) MEDIADORES FONTES

59. Desgranulação de Mastócitos: Efeitos Vasculares Centro Margem Injeção intradermal de antígeno Mastócito Vênula Edema Vasodilatação e congestão Mastócitos ativados Vasodilatação marginal Vasodilatação marginal Centro Margem Margem

62. Metabólitos do Ácido Aracdônico Fosfolipídeos da membrana celular Fosfolipases Inibidas por esteróides Cicloxigenase 5-Lipoxigenase 12-Lipoxigenase ÁCIDO ARACDÔNICO lipoxigenases outras HPETEs HETE 5-HETE Quimiotaxia Leucotrieno B 4 5-HPETE Inibidores de COX-1 e COX-2, aspirina, indometacina Prostaglandina G 2 (PGG 2 ) Prostaglandina H 2 (PGH2) Prostaciclina (PGI 2 ) Tromboxano A 2 (TXA2) Leucotrieno A 4 (LTA4) Leucotrieno C 4 (LTC4) Leucotrieno D 4 (LTD4) Leucotrieno E 4 (LTE4) Lipoxina A 4 (LXA 4 ) Lipoxina B 4 (LXB 4 ) PGD 2 PGE 2 PGF 2  Vasoconstrição Broncoespasmo Aumento de permeabilidade Causa vasodilatação, inibe agregação plaquetária Causa vasoconstrição, induz agregação plaquetária Vasodilatação, inibe quimiotaxia neutrofílica induz aderência de monócitos Vasodilatação, Potencializa o edema

63. Fator Ativador de Plaquetas (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina) PRINCIPAIS AÇÕES INFLAMATÓRIAS: Aumento da permeabilidade vascular Agregação leucocitária Aderência leucocitária Quimiotaxi para leucócitos Ativação de plaquetas Ativação de outros mediadores FONTES: Mastócitos/Basófilos Neutrófilos Monócitos/Macrófagos Endotélio Plaquetas Outros FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS

64. Resposta do Corpo a Estímulos Inflamatórios Efeitos sistêmicos múltiplos causados por citocinas secretadas por macrófagos

66. Efeitos principais da IL-1 e TNF na Inflamação Produtos bacterianos, Complexos Imunes, Toxinas, Lesão física, outras citocinas REAÇÕES DE FASE AGUDA Febre Apatia  Apetite  Proteínas Fase Aguda Efeitos Hemodinâmicos (Choque) Neutrofilia EFEITOS NO ENDOTÉLIO  Aderência leucocitária  Síntese de PGI  Atividade pró-coagulante  Atividade anti-coagulante  IL-1, IL-6, IL-8, PDGF EFEITOS NOS FIBROBLASTOS  Proliferação  Síntese de colágeno  Colagensase  Protease  Síntese de PGE EFEITOS NOS LEUCÓCITOS  Secreção de citocinas (IL-1, IL-6) ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS (e outras células) IL-1/TNF

67. Atividades Biológicas do Fator de Necrose Tumoral Baixas quantidades (conc. Plasmática <10 -9 M) Altas quantidades (conc. Plasmática >10 -7 M) Quantidades Moderadas Leucócito ativação Célula Endotelial IL-1 quimiocinas molécula de aderência Cérebro febre Coração Fígado proteínas de fase aguda Medula Óssea leucócitos rendimento diminuído Vaso trombo resistência diminuída Fígado hipoglicemia Inflamação Local Efeitos Sistêmicos Choque Séptico

72. Funções do Sistema Complemento

73. Relação entre os Sistemas de Proteases Plasmáticas Fator XII (Fator Hageman) Colágeno, Membrana Basal, Plaquetas Ativadas Cofator= Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) Fator XIIa Cascata Cinina Coagulação XIIa XIIa Calicreína Pré-Calicreína CAPM Bradicinina Sistema Fibrinolítico XI XIa Calicreína Protrombina (II) Trombina (IIa) Plasminogênio Plasmina Fibrina Fibrinogênio Fibrinopeptídeos Derivados da Fibrina Complemento Plasmina C3 C3a

76. AÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS Estes sistemas interagem potencialiizando a resposta inflamatória

78. Cascata de Citocinas na Sepse Inflamação quimiocinas Trombose Ativação de Macrófagos Macrófago LPS Horas após a injeção de LPS Célula T Célula NK Níveis de citocina no soro

81. Angiogênese por mobilização de EPCs a partir da Medula Óssea EPCs Medula Óssea Plexos Capilares Rede Madura Homing

82. Angiogênese a partir de vasos pré-existentes Brotamento Vascular Rede Madura

83. Inflamação Crônica (Angiogênese)

84. Conseqüências da Inflamação INFLAMAÇÃO AGUDA: Alterações vasculares recrutamento neutrofílico mediadores RESOLUÇÃO: Remoção do estímulo agressor Remoção de mediadores e céls inflamatórias Substituição de células lesadas Função normal ABSCESSO Cura Cura Progressão Injúria Infecções bacterianas Toxinas Trauma CICATRIZ: Fibrose densa Perda de função INFLAMAÇÃO CRÔNICA

85. Conseqüências da Inflamação INFLAMAÇÃO CRÔNICA: Angiogênese Infiltrado inflamatório mononuclear Fibrose CICATRIZ: Fibrose densa Perda de função Cura Cura Injúria Infecções virais Infecções crônicas Injúria persistente Doenças Auto-Imunes REGENERAÇÃO: Remoção do estímulo agressor Remoção de mediadores e céls inflamatórias Regeneração/remodelação do tecido lesado Função normal Injúria

86. Inflamação Crônica: Cirrose Hepática Normal Cirrose

87. Conseqüências da Inflamação 1. Retorno da permeabilidade vascular normal 2. Drenagem do edema e proteínas pelos linfáticos ou... 3. ...por pinocitose pelos macrófagos 4. Fagocitose de neutrófilos apoptóticos 5. Fagocitose de debris necróticos 6. Dispensa dos macrófagos