Interação fármaco-receptor

UNIFESSPA
Psicofarmacologia
Aula 1:
Interação fármaco-receptor

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ObjetivosObjetivos
1. Entender a organização dos receptores e
enzimas
2. Descrever a organização geral da sinapse
3. Enumerar e descrever os principais tipos de
receptores de fármacos
4. Analisar o processamento de sinais decorrente
de interações fármaco-receptor

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A sinapse como sítio de açãoA sinapse como sítio de ação
das drogas psicotrópicasdas drogas psicotrópicas
● Stahl – A psicofarmacologia moderna é essencialmente o
estudo da neurotransmissão química
– Para entender
● ...a ação das drogas no cérebro
● ...o impacto de doenças do sistema nervoso central
● ...as consequências comportamentais de drogas psicotrópicas
(médicas ou não)
– é preciso conhecer os princípios da neurotransmissão química
● Neurotransmissão organizada em “três dimensões” -
espaço, tempo, e função

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Espaço – OrganizaçãoEspaço – Organização
microanatômica do SNCmicroanatômica do SNC
● O SNC é classicamente
representado como uma série de
conexões sinápticas entre neurônios
● O encéfalo, pensado
microanatomicamente, é como um
complexo diagrama de conexões,
nas quais impulsos elétricos são
conduzidos para onde a conexão
ocorre (i.e., sinapse)
● Transformação FM-AM na sinapse –
não há algo como “transmissão
sináptica”
STAHL, S. M. Psicofarmacologia: Base neurocientifica e aplicações práticas. 2.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006

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Espaço – OrganizaçãoEspaço – Organização
química do SNCquímica do SNC
● Mensageiros químicos provenientes de um
neurônio podem transmitir informação para o
neurônio pós-sináptico (1) ou se “esparramar”
(difundir-se) para outros locais (2). →
TRANSMISSÃO VOLUMÉTRICA
● O mensageiro químico só irá agir se tiver
afinidade pelo alvo; em (3), por exemplo, o
neurotransmissor A não age sobre o alvo c
porque não tem afinidade por ele.
● O encéfalo não é só um conjunto de conexões,
mas também uma sofisticada “sopa química”
● Relevância para a psicofarmacologia: uma
droga irá agir em qualquer lugar onde houver
receptor, não só onde esses receptores são
inervados por sinapses específicas

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Tempo – Sinais de ação rápidaTempo – Sinais de ação rápida
vs. sinais de ação lentavs. sinais de ação lenta
● A ação de alguns mensageiros químicos é muito rápida,
iniciando-se depois de alguns poucos milissegundos
após a ocupação do receptor pelo neurotransmissor
– Ex.: Aminoácidos – Glutamato, GABA
● Outros efeitos podem demorar de muitos milissegundos
a vários segundos
– Neuromodulação – um sinal químico de ação lenta mas
sustentada pode “dar o tom” de um neurônio, produzindo sua
ação primária e modificando a ação de um outro mensageiro

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Função –Função –
EventosEventos
sinápticossinápticos
● Eventos pré-sinápticos –
acomplamento excitação-
secreção
– Propagação do sinal
– Transdução do sinal
● Eventos pós-sinápticos
– Recepção
– Integração sináptica
– Codificação química e elétrica
– ...

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Alvos dos fármacosAlvos dos fármacos
●
Embora mais de 100 drogas essenciais sejam utilizadas na clínica dos
transtornos mentais, existem essencialmente seis tipos de locais de ação para
essas moléculas
– Canais iônicos transmembrana (~ 1/3 dos psicotrópicos)
– Receptores transmembrana acoplados a proteínas G intracelulares (~ 1/3 dos
psicotrópicos)
– Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos
– Receptores intracelulares, incluindo enzimas, reguladores de transcrição e proteínas
estruturais
– Enzimas extracelulares e transportadores (~ 1/3 dos psicotrópicos)
– Receptores de adesão de superfície celular
●
Esses alvos são chamados de receptores – “macromoléculas que, através de
sua ligação a determinado fármaco, medeiam [as] alterações bioquímicas e
fisiológicas [produzidas pelo fármaco]”

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Transportadores de membrana
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Transportadores de membranaTransportadores de membrana
● Proteínas grandes que se ligam ao
neurotransmissor localizado do lado de fora da
membrana, transportando-o para o lado de
dentro
– Interrupção da transmissão e/ou reciclagem
(membrana celular)
– Armazenamento, proteção contra o metabolismo
(vesículas)

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Classificação e estruturaClassificação e estrutura
● Transportadores de
membrana plasmática
– SLC1 (glutamato) – 8TM,
dependente de Na+
– SLC5 (colina) – 13TM,
dependente de Na+ e Cl-
– SLC6 (monoaminas,
GABA, glicina) – 12TM,
dependente de Na+ e Cl-
– SLC38 (glutamina) –
11TM, dependente de Na+

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Transportadores deTransportadores de
monoaminasmonoaminas
● Alta afinidade e baixa capacidade para seus substratos
específicos
– SLC6A4 – SERT ou 5-HTT (transportador de serotonina)
– SLC6A3 – NET (transportador de noradrenalina)
– SLC6A2 – DAT (transportador de dopamina)
● “Promiscuidade” do transportador – substratos falsos
(outras monoaminas, drogas) podem ser transportados
ou competir pelo substrato endógeno
– MDMA é substrato falso do SERT; D-anfetamina é substrato
falso do NET e do DAT

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● A energia necessária para o
transporte é fornecida pelo
acoplamento do transporte de
sódio a favor de seu gradiente
com o transporte da monoamina
contra seu gradiente
– Sítios de ligação para o
neurotransmissor (ortostérico) e
para dois Na+
– Sítio(s) alostérico(s)
● O gradiente de sódio é mantido
por bombas de sódio e potássio

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Estados do SERTEstados do SERT
(1)Sítios de ligação do Na+ não-ocupados – baixa
afinidade pela serotonina
(2)Sítios de ligação do Na+ ocupados – alta
afinidade pela serotonina
(3)Sítio ortostérico ocupado – transportador
saturado
(4)Sítio alostérico ocupado – baixa afinidade pela
serotonina

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ISRSs e transportadores deISRSs e transportadores de

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Dados clínicosDados clínicos
●
Níveis diminuídos de SERT no
cérebro de pacientes com depressão
● Polimorfismos no gene SERT
associados à depressão e
ansiedade
– 5-HTT-VNTR (repetições localizadas
no íntron 2)
– 5-HTTLPR (inserção na região
promotora)
● Mutação I425V do gene SERT
contribuiu com autismo, síndrome de
Asperger, e transtorno obsessivo-
compulsivo com padrão familiar
●
5-HTTSPR (deleção na região
promotora) associado ao transtorno
bipolar e esquizofrenia (resultados
variam com grupo étnico)
●
SNPs noDAT associados à doença
de Parkinson, transtorno de
Tourette, TDAH, e abuso de
substância
●
Aumento na expressão do DAT em
TDAH e transtorno de Tourette;
diminuição na doença de Parkinson

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aminoácidos inibitóriosaminoácidos inibitórios
● Dependentes de sódio e cloreto
● SLC6A1 – GAT1: transporta GABA; principal
transportador no encéfalo
– Alvo da tiagabina, droga usada como anticonvulsivante
● SLC6A2/3 – GAT2-GAT3: transportam GABA e β-alanina
● SLC6A 4 – GAT4: transporta GABA e betaína

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aminoácidos inibitóriosaminoácidos inibitórios
● SLC6A9 – GlyT1
– Inibição aumenta a glicina sináptica,
potencializando a função do receptor NMDA
– Antagonistas (bitopertina, PF-03463275) em ensaio
clínico para o tratamento da esquizofrenia
● SLC6A5 - GlyT2

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Transportadores de glutamatoTransportadores de glutamato
● Dependem de sódio e prótons
●
SLC1A3 – EAAT1/GLAST: localizado em astrócitos
● SLC1A2 – EAAT2/GLT-1: localizado em astrócitos e poucos neurônios
● SLC1A1 – EAAT3: localizado em todos os neurônios
● SLC1A6 – EAAT4: localizado em neurônios
● SLC1A7 – EAAT5: localizado na retina

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Transportadores vesicularesTransportadores vesiculares
● Dependentes de ΔΨ
● SLC18 (vMAT, vAChT) – 12TM
● SLC32 (VIAAT) – 10TM
● SLC17 (vGluT) – 10TM

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Transportadores vesicularesTransportadores vesiculares

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vMATs como alvo de drogasvMATs como alvo de drogas
● Reserpina: inibe os vMATs, prevenindo o empacotamento nas vesículas.
● As monoaminas restantes serão degradadas no citosol por enzimas (MAOs)
● Depleção resultante
● Utilizada, nos anos 1950, como antipsicótico, depois da demonstração de seu
efeito ‘tranquilizante’ em modelos animais
● Uso infrequente no tratamento de transtornos mentais, porque produz efeitos
depressores do SNC e extrapiramidais
● Uso menor no tratamento da hipertensão arterial

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Receptores ligados a
proteínas G (GPCRs)
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Estrutura e funçãoEstrutura e função
● 7TM em torno de um núcleo
central que contém um sítio
de ligação para um
neurotransmissor (sítio
ortostérico)
● Presença de sítios alostéricos
● Ligados de forma não-
covalente a proteínas G
heterotriméricas
intracelulares
http://proteopedia.org/wiki/index.php/G_protein-coupled_receptor

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Proteínas G heterotriméricasProteínas G heterotriméricas
● Ligação a nucleotídeos de guanina (GTP ou GDP)
● Constituída por subunidades α e βγ
● Regulam a produção de segundos mensageiros
– moléculas de sinalização que transmitem o sinal
fornecido pelo primeiro mensageiro (ligante
endógeno ou fármaco exógeno) a efetores
citoplasmáticos

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O ciclo do GPCRO ciclo do GPCR
GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia. A base fisiopatológica da terapêutica. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2009.

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Cascatas de transdução deCascatas de transdução de
sinalsinal
cinase

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Principais vias de sinalizaçãoPrincipais vias de sinalização
Proteína G Ações
Gs
Ativa canais de
Ca2+
, ativa AC
Gi
Ativa canais de K+
,
inibe AC
Go
Inibe canais de
Ca2+
Gq
Ativa PLC
G12/13
Outrs interações
com
transportadores de
íons

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Curso temporal das respostasCurso temporal das respostas
de transdução de sinalde transdução de sinal

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Função enzimáticaFunção enzimática

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Inibidores de enzimasInibidores de enzimas

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Exemplo 1: iMAOsExemplo 1: iMAOs

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Exemplo 2: GSKExemplo 2: GSK

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Enzimas de metabolismoEnzimas de metabolismo
● Não são alvos diretos dos psicofármacos, mas, como os
metabolizam, alterar sua atividade pode provocar interações e
efeitos adversos
● Além disso, alguns psicofármacos afetam a atividade dessas
enzimas, alterando sua capacidade de metabolizar outros
substratos
● Diversas substâncias podem inibir uma enzima de metabolismo
ou podem induzir essa enzima
– Inibição leva a menos metabolismo, com mais fármaco ativo circulante
– Indução leva a mais metabolismo, com menos fármaco ativo circulante

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CYP1A2CYP1A2
Fumo induz 1A2,
aumentando o metabolismo
de alguns antipsicóticos

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CYP2D6CYP2D6
● Muitos psicofármacos também são
substratos da CYP 2D6 e, portanto,
podem apresentar níveis
sanguíneos elevados quando
administradas com inibidor da CYP
2D6
● P. ex.: Se um antidepressivo
tricíclico (substrato da CYP 2D6) for
administrado concomitantemente a
um agente inibidor dessa enzima
(p. ex., paroxetina, fluoxetina), isso
provocará elevação dos níveis do
antidepressivo tricíclico, que pode
ser tóxico.

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CYP3A4CYP3A4
● A combinação de um inibidor da 3A4 com
– pimozida pode resultar em níveis plasmáticos elevados de
pimozida, com consequente prolongamento de QTc e
arritmias cardíacas perigosas
– com alprazolam ou triazolam pode produzir sedação
significativa, devido aos níveis plasmáticos elevados desses
últimos agentes.
– Com certos agentes redutores do colesterol pode aumentar
o risco de lesão muscular e rabdomiólise, devido aos níveis
plasmáticos elevados dessas estatinas.
●
Como a carbamazepina é um estabilizador do humor
frequentemente associado a antipsicóticos atípicos, é
possível que a carbamazepina acrescentada ao
esquema de paciente previamente estabilizado com
essas drogas reduza os níveis desses agentes no
sangue e no cérebro, exigindo aumento de sua dose
● Se a carbamazepina for interrompida em um paciente
em uso de um desses antipsicóticos atípicos, pode ser
necessário reduzir as doses desses fármacos, pq a
autoindução da 3A4 pela carbamazepina é revertida
com o tempo

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Canais iônicosCanais iônicos
● Regulam a passagem de íons e outras moléculas hidrofílicas através da
membrana plasmática
– Permeabilidade seletiva: canais de sódio, canais de cálcio, canais de cloreto, canais
de íons divalentes, &c
● Em neurônios, são responsáveis principalmente pela excitabilidade celular e
pela exocitose

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Estados dos canais iônicosEstados dos canais iônicos
● Alguns canais parecem
assumir apenas dois
estados, aberto
(permeável) e fechado
(impermeável)
● Outros canais podem
tornar-se refratários ou
inativados; nesse estado,
a permeabilidade do canal
não pode ser alterada por
certo período de tempo

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Estados dos canais iônicosEstados dos canais iônicos

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Estrutura e funçãoEstrutura e função
● Constituídos por várias fitas longas de aminoácidos
reunidos na forma de subunidades (α-hélices) em
torno de um poro
● Essas subunidades costumam apresentar múltiplos
sítios de ligação para diferentes substâncias
– Sítios de ligação para íons, em alguns casos
– Sítios de ligação para um neurotransmissor
– Sítios de ligação para um co-transmissor (alostérico)
– Sítios de ligação alostéricos para outros moduladores

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Receptores ionotrópicosReceptores ionotrópicos
pentaméricospentaméricos
● Montados a partir de cinco
subunidades proteicas,
cada qual com quatro
regiões transmembrânicas
● Apresentam subtipos de
acordo com a composição
de subunidades; esses
subtipos diferem em
termos de afinidade por
fármacos, por exemplo

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Ligantes endógenos de algunsLigantes endógenos de alguns
receptores pentaméricosreceptores pentaméricos
Neurotransmissor Receptor
Acetilcolina Receptores nicotínicos
GABA Receptores GABAA
e GABAρ
Glicina Receptores de glicina sensíveis à
estricnina (também modulador alostérico
do receptor NMDA)
Serotonina Receptores 5-HT3

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Exemplo: Receptor GABAExemplo: Receptor GABAAA

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Exemplos de subtipos deExemplos de subtipos de
receptores pentaméricosreceptores pentaméricos
Neurotransmissor Subtipo Classe farmacológica Ação terapêutica
ACh Receptores nicotínicos
α4β2
Agonistas parciais dos
receptores nicotínicos
(vareniclina)
Abandono do tabagismo
GABA Receptores
benzodiazepínicos
centrais (entre
subunidades α e γ)
Benzodiazepínicos Ansiolítica
Sítios moduladores
alostéricos positivos não-
benzodiazepínicos
Barbitúricos
“Fármacos Z”/Hipnoticos
Etanol
Melhora da insônia
Abuso
Glutamato Sítios de canais de Mg2+
para NMDA
Antagonistas do NMDA
(memantina)
Redução na velocidade
de progressão da DA
Sítios de canais abertos
para NMDA
PCP, cetamina Alucinógenos
dissociativos
Serotonina 5-HT3
Antagonistas 5-HT3
(Mirtazapina)
Antieméticos

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Receptores ionotrópicosReceptores ionotrópicos
tetraméricostetraméricos
● Os receptores do glutamato
usualmente são
tetraméricos: apresentam
quatro subunidades que
apresentam 3 regiões TM e
uma quarta alça reentrante
● Estrutura-padrão dos
subtipos ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazol-
propiônico (AMPA) e N-
metil-D-aspartato (NMDA)

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Modulação alostéricaModulação alostérica
● Além dos ligantes endógenos e fármacos que
agem em sítios ortostéricos, outras moléculas
podem se ligar ao complexo recepto/canal
iônico e locais diferentes
● Ligantes agindo nesses sítios são
moduladores, e não neurotransmissores,
porque têm pouca ou nenhuma atividade
própria na ausência do neurotransmissor

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Na sinapse...Na sinapse...

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Para a próxima aulaPara a próxima aula
● Você precisa ter
aprendido
– O que é um receptor, no
sentido farmacológico
– Quais são os principais
alvos dos fármacos
● Quais são os principais
alvos dos psicofármacos
– Como esses elementos
se organizam na sinapse
● A bibliografia será:
– GOLAN, cap. 2 (pp. 21-26)
– STAHL, cap. 2 (só
“receptores ligados às
proteínas G como alvos de
psicofármacos”)
– STAHL, cap. 3 (“espectro
agonista”, “diferentes
estados dos canais iônicos
controlados por ligantes”,
“modulação alostérica”)

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