O documento discute o tratamento da doença de Alzheimer, incluindo as principais hipóteses sobre suas causas e a fisiopatologia envolvida. Os principais medicamentos usados são inibidores da acetilcolinesterase e antagonistas do NMDA, que melhoram sintomas cognitivos de forma limitada com efeitos colaterais. A pesquisa continua buscando tratamentos que possam retardar a neurodegeneração.
1. AULA DE FARMACOLOGIA:
TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
2. Neurobiologia II – Módulo de doenças neurodegenerativas e
cerebrovasculares
Parte 1- Unidade Neurovascular e BHE
-Neurônio
-Astrócito
-Micróglia
-Oligodendrócito
Parte 2- Sinapses
-Glutamatérgica
-Colinérgica
Parte 3- Fisiopatologia de Doenças
Neurodegenerativas
-Excitotoxicidade
-Apoptose
-Estresse oxidativo
Parte 4- Doença de Alzheimer
-Fisiopatologia
-Terapia farmacológica
4. Unidade neurovascular e micróglia
Neurônios: Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos.
Astrócitos: Célula do SNC responsável pelo suporte dos neurônios, capitação de
neurotransmissores e regulação de processos inflamatórios.
Endotélio: Células que compõem os vasos sanguíneos.
Perícito: Pericito é uma célula mesenquimal associada com as paredes de vasos sanguíneos.
Micróglia: São as células imunes residentes do SNC.
7. LPT e LTD
A potencialização de longo prazo (LPT) é
um reforço prolongado da transmissão sináptica
que ocorre em várias sinapses do SNC, em seguida
a um curto disparo de estimulação pré-sináptica de
alta frequência.
Depressão de longo prazo (LTD), produzida em
algumas sinapses por uma salva mais prolongada de
estímulos de frequência menor.
8. LPT e LTD
a) LTP and LTD trigger the insertion and removal, respectively, of AMPA receptors at synapses. (b) The animal (typically a rat or mouse) is euthanized, the
brain region of interest is isolated and sliced into ~500-μm sections, and the resulting brain slices are placed in an oxygenated chamber. Hippocampal brain
slices are typically prepared in ~10 min and are useful for experiments for ~6–8 h. (c) Hippocampal brain slices are a highly organized, densely packed
collection of neurons, with the cell bodies, axons and dendrites each lying in stereotyped regions. A stimulating electrode is placed in the region of axons and is
used to activate synapses. A recording electrode is placed in a field of activated synapses and measures a drop in voltage due to the flow of ions away from the
electrode into the cell through open ion channels (colloquially referred to as a “field recording”). Alternatively, the recording electrode may be directly inserted
into a postsynaptic neuron to measure the amount of current needed to maintain the cell at a fixed membrane potential as ions flow into the cell through open
ion channels. (d) Examples of field excitatory postsynaptic potentials (fEPSPs), measured from synapses under (i) basal, (ii) depressed and (iii) potentiated
conditions (see e). (e) Examples of typical LTP (closed circles) and LTD (open circles) experiments induced following brief periods of HFS and LFS,
respectively. The amplitude or slope of the fEPSP (circles, see d) is measured once every minute.
Nature Chemical Biology 6, 89–97, (2010).
10. Sinapse padrão
1- Captação de precursores por transportadores;
2- Síntese de Neurotransmissores;
3- Captação dos neurotransmissores pelas
vesículas;
4- Degradação dos neurotransmissores;
5- Despolarização;
6- Abertura dos Canais de Ca+2
;
7- Exocitose;
8- Ligação do neurotransmissor ao receptor pós-
sináptico;
9- Captação pós-sináptica de neurotransmissores;
10- Inativação/degradação de neurotransmissores;
11- Recaptação de neurotransmissores por
transportadores pré-sinápticos;
12- Captação de neurotransmissores por células
gliais;
13- Ligação em receptores pré-sinápticos.
11. Neurotransmissão glutamatérgica
O glutamato é o principal neurotransmissor
excitatório do SNC.
Atua sobre receptores ionotrópicos (NMDA,
AMPA, KA) e receptores metabotrópicos (mGlu1-
mGlu5).
Alterações na neurotransmissão glutamatérgica
são importantes para:
•Fisiopatologia do AVC.
•Doenças neurodegenerativas.
•Esquizofrenia/Autismo.
13. Neurotransmissão GABAérgica
GABABGABAA
O GABA (Ácido gama-aminobutírico) é o
principal neurotransmissor inibitório do SNC.
Atua sobre receptores ionotrópicos (GABAA) e
receptores metabotrópicos (GABAB).
Alterações na neurotransmissão glutamatérgica
são importantes para:
•Transtornos afetivos (Ansiedade, transtorno
bipolar).
•Dor neuropática.
14. Neurotransmissão Glicinérgica
O glicina é um neurotransmissor inibitório com especial função da medula espinhal e SNC. Atua como co-
agonista nos receptores de NMDA em sinapses glutamatérgicas.
Atua sobre receptores ionotrópicos GlyR. É transportada por dois transportadores GlyT1 (glial) e GlyT2
(neuronal).
É importante no tratamento de dor neuropática e epilepsia.
15. Sinapse colinérgica
A acetilcolina é o principal neurotransmissor de
sinapses parassimpáticas no SNA e também a
presenta importante papel no SNC.
Atua sobre receptores nicotínicos (ionotrópicos) e
muscarínicos metatabotrópicos.
Alterações na neurotransmissão colinérgica são
importantes para:
•Doença de Alzheimer;
•Miastemia gravis.
17. Diagrama simplificado das vias da acetilcolina no cérebro
Núcleo septo-hipocampal, fornece o principal
impulso colinérgico para o hipocampo e está
envolvido na memória.
Núcleo basal de Meynert, que se
projeta principalmente para o córtex, está
associada à doença de Alzheimer.
Interneurônios colinérgicos, importantes
para sinalização do corpo estriado.
PPT/LD, pedunculopontina e núcleos tegmentares
laterodorsais.
Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas para
muitas partes do cérebro. Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo localizam-se numa área
discreta, formando os núcleos magnocelulares do prosencéfalo.
18. Integração neuroquímica
Esquema simplificado das interconexões neuronais no sistema nervoso central. Os neurônios 1, 2
e 3 são mostrados liberando os transmissores a, b e c, respectivamente, que podem ser
excitatórios ou inibitórios. Botões do neurônio 1 terminam no neurônio 2, mas também no
próprio neurônio 1, e nos terminais pré-sinápticos dos outros neurônios que fazem conexões
sinápticas com o neurônio 1. O neurônio 2 também retroalimenta o neurônio 1 por intermédio do
interneurônio 3. Os transmissores (x e y) liberados pelos outros neurônios também atuam no
neurônio 1. Mesmo com essa simples rede, os efeitos da interferência induzida pelo fármaco nos
sistemas transmissores específicos podem ser difíceis de prever.
21. Diferentes tipos de insultos desencadeam diversos tipos de repostas para combatê-los.
Apoptose
Bcl-2
Bcl-Xl
IAP
Inflamação
IL-10; TGF-β
Células Treg, Breg
Imunossupressão
Dano ERK, CREB
EPO
BDNF, VEGF
NGF, IGF-1
FGF2
Células tronco neurais
Isquemia
Estresse
Oxidativo Defesas Antioxidantes
Enzimáticos (CAT, SOD, GPX)
Não enzimáticos (GSH, Vit C e E)
Excitoto-
xicidade
GABA
Adenosina
Opióides
Canabinoides
EAAT2
Adaptação Metabólica
Bloqueio de Canais
↓↓↓ Síntese de Proteínas
Déficit
Energético
Mecanismos
Patogênicos
HIF
(Angiogênese)
Circulação colateral
vasodilatação
Como os neurônios respondem aos insultos?
22. Excitotoxicidade é um processo patológico pelo qual células nervosas são danificadas
e/ou mortas pela estimulação excessiva por neurotransmissores excitatórios como o
glutamato.
Excitotoxicidade
23. O NMDAR é um receptor ionotrópico
envolvido no controle da plasticidade
sináptica, memória e responsável pela
excitotoxicidade.
A ativação do NMDAR requer dois
ligantes, glutamato (agonista) e glicina ou
d-serina (co-agonistas), os quais são
posteriormente captados por
transportadores diferentes.
NMDAR com a subunidade NR2A é mais
expresso nos terminais sinápticos e é mais
responsivo ao co-agonista d-serina. Ativa
vias de sobrevivência nas células.
NMDAR com a subunidade NR2B é mais
expresso em terminais extra-sinápticos e é mais
responsivo ao co-agonista glicina. Está
relacionado ao acumulo de cálcio na célula e
morte por excitotoxicidade.
Excitotoxicidade & Receptores de NMDA
25. Apoptose
A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de
proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos
apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
28. Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência. É uma doença incurrável e suas
causas ainda são desconhecidas, porém muito se sabe sobre a fisiopatologia da doença.
30. As principais hipóteses para as causas da Doença de
Alzheimer são:
•Hipótese genética
•Hipótese colinérgica
•Hipótese amilóide
•Hipótes proteína Tau
A excitotocidade é um fator importante para a
evolução da doença.
Doença de Alzheimer
31. Hipótese amilóide e hipótese da proteína Tau
Hipótese amilóide Hipótese proteína Tau
Hipótese amiloide postulou que os depósitos
extracelulares de beta amilóide (Aβ) são a causa
fundamental da doença de Alzheimer.
Atualmente, sabe-se que os oligômeros de beta-
amilóide e os peptídeos são mais tóxicos ao
sistema.
A beta-amilóide pode interagir com receptores
de NMDA ou com a proteína príon para causar
excitotoxicidade e degeneração.
A hipótese da proteína tau propõe que a doença seja
desencadeada por anormalidades na proteína tau.
A hiperfosforilação da proteína tau atrapalha a
formação de microtúbulos, que se desintegram,
destruindo o sistema de transporte dos neurónios.
Os neurônios degenerados formam os “tangles” que
podem ser observados na histologia.
33. Tratameto da Doença de Alzheimer
Os inibidores da acetilcolinesterase e os antagonistas NMDA melhoram de forma detectável o
comprometimento cognitivo nos ensaios clínicos, porém apresentam efeitos adversos
significativos e são de uso clínico limitado. Eles não são capazes de retardar a
neurodegeneração.
A eficácia é monitorizada periodicamente em cada paciente, e a administração é continuada
apenas quando se acredita que o fármaco esteja agindo quando se julga que seu efeito, retardando
a deterioração funcional e comportamental, supera os efeitos adversos.
Inibidores da acetilcolinesterase
Donepezila, galantamina, rivastigmina. A tacrina é também eficaz, mas pode causar lesão
hepática. Efeitos adversos colinérgicos podem ser um problema. Usados na doença de
Alzheimer de leve a moderada.
Antagonistas do receptor NMDA
Memantina. Usados na doença de Alzheimer de moderada a grave.
34. A tacrina, o primeiro fármaco aprovado para o
tratamento da DA, foi investigada com
base em que o reforço da transmissão colinérgica
poderia compensar a deficiência
colinérgica. Apresenta modestas melhoras na
memória em 40% dos pacientes.
Compostos mais recentes, que também
apresentam eficácia limitada, porém são mais
efetivos que a tacrina na melhora da qualidade
de vida:
Donepezila;
Rivastigmina;
Galantamina.
Esses fármacos produzem melhora mensurável,
embora leve, na função cognitiva nos pacientes
com DA, porém esta pode ser muito pequena
para ser significativa em termos de vida diária.
Inibidores da colinesterase
35. Memantina
O outro fármaco aprovado no tratamento da
DA é a memantina, um antagonista
oralmente ativo dos receptores NMDA.
É um inibidor potencial da excitotoxicidade.
Provavelmente, funciona através da inibição
seletiva da ativação excessiva e patológica
do receptor NMDA, ao
mesmo tempo que preserva mais ativação
fisiológica.
Surpreendentemente, produz uma ligeira
melhora cognitiva nas formas moderadas e
graves da DA, mas não aparenta ter efeitos
de neuroproteção.
Antagonistas dos receptores de NMDA
36. Memantina
O outro fármaco aprovado no tratamento da
DA é a memantina, um antagonista
oralmente ativo dos receptores NMDA.
É um inibidor potencial da excitotoxicidade.
Provavelmente, funciona através da inibição
seletiva da ativação excessiva e patológica
do receptor NMDA, ao
mesmo tempo que preserva mais ativação
fisiológica.
Surpreendentemente, produz uma ligeira
melhora cognitiva nas formas moderadas e
graves da DA, mas não aparenta ter efeitos
de neuroproteção.
Antagonistas dos receptores de NMDA
37. Tratamento dos sintomas comportamentais e psicológicos (SCPD)
ANTIDEPRESSIVOS
Citalopram;
Paroxetina;
Outros ISRS.
BENZODIAZEPÍNICOS
Lorazepam e oxazepam
ANTIPSICÓTICOS
Clorpromazina;
Clozapina;
Olanzapina;
Quetiapina;
38. As evidências são de ineficácia do tratamento da demência da DA com:
1- Extrato EGb761 de Ginkgo biloba,
2- Vitamina E;
3- ômega 3
4- Selegilina (Inibidor seletivo e irreversível da Monoamina Oxidase B)
5- Redutores de homocisteína;
6- Antiinflamatórios não esteroidais e estatinas.
Sendo assim, o uso desses fármacos e substâncias com esse fim específico não é
recomendado.
Tratamentos ineficazes
Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos.
Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
Despolarização da membrana
1- Ativação dos canais de Na+
2- Transmissão do sinal ao longo no axônio;
3- Queda da permeabilidade de Na+ e aumento da condutância ao K +.
Os principais agentes anestésicos intravenosos agem estimulando a neurotransmissão gabaérgica ou inibindo a neurotransmissão glutamatérgica.
Os principais agentes anestésicos intravenosos agem estimulando a neurotransmissão gabaérgica ou inibindo a neurotransmissão glutamatérgica.
Os principais agentes anestésicos intravenosos agem estimulando a neurotransmissão gabaérgica ou inibindo a neurotransmissão glutamatérgica.
Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina e agentesfarmacológicos que atuam sobre essas vias.A colina é transportada até a terminação nervosacolinérgica pré-sináptica por um co-transportadorde Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador éinibido pelo hemicolínio. A enzima citosólica colinaacetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina(ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) ecolina. A ACh recém-sintetizada é acondicionada(juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículaspara o seu armazenamento. O trans porte da ACh navesícula é mediado por um contratransportador deH+-ACh, que é inibido pelo vesamicol. As vesículascontendo ACh fundem-se com a membranaplasmática quando os níveis intracelulares decálcio aumentam em resposta a um potencial deação pré-sináptico, liberando o neurotransmissorna fenda sináptica. A síndrome miastênica deLambert–Eaton (SMLE) resulta da produção deum auto-anticorpo que bloqueia o canal deCa2+ pré-sináptico. A toxina botulínica impede aexocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando,assim, a liberação de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sináptica e liga-se a receptores póssinápticos e pré-sinápticos. Os receptores deacetilcolina são divididos em receptores nicotínicose muscarínicos. Os receptores nicotínicos sãocanais iônicos regulados por ligantes, que sãopermeáveis a cátions, enquanto os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteínaG, que alteram vias de sinalização da célula,incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e aberturados canais de K+. Os receptores nicotínicos póssinápticos e os receptores muscarínicos M1, M3 eM5 são excitatórios; os receptores muscarínicos M2e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptoresnicotínicos pré-sinápticos aumentam a entradade Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando,assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticosinibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico,diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a libera-ção de ACh. A acetilcolina na fenda sináptica édegradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada àmembrana em colina e acetato. Existem numerososinibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidorescompetitivos da enzima.
Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina e agentesfarmacológicos que atuam sobre essas vias.A colina é transportada até a terminação nervosacolinérgica pré-sináptica por um co-transportadorde Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador éinibido pelo hemicolínio. A enzima citosólica colinaacetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina(ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) ecolina. A ACh recém-sintetizada é acondicionada(juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículaspara o seu armazenamento. O trans porte da ACh navesícula é mediado por um contratransportador deH+-ACh, que é inibido pelo vesamicol. As vesículascontendo ACh fundem-se com a membranaplasmática quando os níveis intracelulares decálcio aumentam em resposta a um potencial deação pré-sináptico, liberando o neurotransmissorna fenda sináptica. A síndrome miastênica deLambert–Eaton (SMLE) resulta da produção deum auto-anticorpo que bloqueia o canal deCa2+ pré-sináptico. A toxina botulínica impede aexocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando,assim, a liberação de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sináptica e liga-se a receptores póssinápticos e pré-sinápticos. Os receptores deacetilcolina são divididos em receptores nicotínicose muscarínicos. Os receptores nicotínicos sãocanais iônicos regulados por ligantes, que sãopermeáveis a cátions, enquanto os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteínaG, que alteram vias de sinalização da célula,incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e aberturados canais de K+. Os receptores nicotínicos póssinápticos e os receptores muscarínicos M1, M3 eM5 são excitatórios; os receptores muscarínicos M2e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptoresnicotínicos pré-sinápticos aumentam a entradade Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando,assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticosinibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico,diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a libera-ção de ACh. A acetilcolina na fenda sináptica édegradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada àmembrana em colina e acetato. Existem numerososinibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidorescompetitivos da enzima.
The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA).
The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA).
The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
Diferentes tipos de insultos desencadeiam diversos tipos de respostas para combatê-los. A isquemia cerebral desencadea o estresse oxidativo
Uma vez que conhecemos os principais proteínas envolvidas no fenômeno de excitotoxicidade
Neurolépticos atípicos devem ser preferidos porque tem menos efeitos colaterais
e não conferem um maior risco de acidente vascular cerebral ou mortalidade do que os convencionais;
Lorazepam e oxazepam, que não tem metabólitos ativos, são preferíveis aos agentes
com uma meia-vida longa, tais como o diazepam ou clonazepam.
