1. O documento descreve os processos de neurotransmissão, incluindo a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica, a ligação aos receptores na membrana pós-sináptica e as respostas celulares. 2. São descritos dois tipos principais de receptores: ionotrópicos, que abrem canais iônicos, e metabotrópicos, que ativam segundos mensageiros. 3. Os principais sistemas neurotransmissores, como o glutamato, são descritos em termos de localização, tip

1. 8 – A Dinâmica da Informação na Membrana 8.1 – A Bomba de sódio-potássio 8.2 – A Exocitose 8.3 – A reconstituição da Vesícula 8.4 – Os destinos do Neurotransmissor na fenda sináptica 8.5 – Os tipos de sinapses 8.6 – Qualidade dos receptores 8.6.1 - O Receptor inotrópico 8.6. 2 – O Receptor metabotrópico 9 – As reações no neurônio pós-sináptico

2. 10 - Os Neurotransmissores – Principais Sistemas 10.1 – Sua localização 10.2 – Suas ligações 10.3 – Seus efeitos comportamentais da atividade no sistema nervoso no cérebro

3. O processo de neurotransmissão envolve vários passos que são altamente regulados: Na despolarização da membrana -> abertura dos canais de cálcio sensíveis a voltagem no terminal nervoso pré-sináptico. A alta concentração deste íon na zona ativa desencadeia a fusão de vesículas na membrana e exocitose dos neurotransmissores na fenda sinápticas. A membrana da vesícula se funde com a membrana pré-sináptica, sendo que a superfície interna da vesícula faz um contínuo com a superfície externas da membrana pré-sináptica A membrana de vesícula que promoveu a exocitose se move para uma área periférica onde é conectada com moléculas de caltrina. Estas moléculas invaginam a membrana transformando-a em uma vesícula esférica e se dispersando em seguida.

4. D) A nova vesícula endocítica recebe novamente neurotransmissores ou se funde com um complexo multivesicular no botão terminal E) Outro mecanismo hipotetizado seria a vesícula liberar seus eurotransmissores sem se fundir com a membrana, mantendo-se íntegra, com algum NT no final do processo F) O neurotransmissor liberado na fenda sináptica interage com receptores na membrana pós-sináptica. Estes receptores podem estar acoplados a canais iônicos e assim, serem abertos ou podem atuar através de segundos mensageiros, tais como receptores acoplados a proteína G. G) O neurotransmissor deve ser “desligado” do seu receptor. Eles podem ser inativados pela recaptação para dentro do terminal nervoso por proteínas de transporte acopadas a um gradiente de sódio, degradação ou captação e metabolismo pela células da glia.

7. A Remoção do Neurotransmissor da fenda sináptica se dá por 3 mecanismos: 1 – Difusão 2 – Degradação enzimática 3 - Recaptação através de bomba

10. A liberação do neurotransmissor na fenda sináptica é dependente do tráfego de vesículas sinápticas e, consequentemente tem alta influência na manutenção da transmissão sináptica. O tráfego de membrana é um processo importante para os componentes pré e pós-sinápticos. No terminal nervoso pré- sináptico, a liberação do neurotransmissor é mediada pela exocitose de pequenas vesículas que concentram em seu interior altas taxas de neurotransmissores. Portanto, o tráfego de membrana está diretamente envolvido na transmissão de sinal no lado pré-sináptico. Já na célula pós-sináptica, o tráfego de membrana é essencial para liberação dos receptores para seus lugares apropriados e para a regulação deste número.

11. Sinapses excitatórias Causam uma mudança elétrica excitatória no potencial pós-sináptico (EPSP). Isso acontece quando o efeito líquido da liberação do transmissor é para despolarizar a membrana, levando-o a um valor mais próximo do limiar elétrico para disparar um potencial de ação. Esse efeito é tipicamente mediado pela abertura dos canais da membrana (tipos de poros que atravessam as membranas celulares para os íons cálcio e potássio.

12. Sinapses inibitórias As sinapses inibitórias causam um potencial pós-sináptico inibitório (IPSP), porque o efeito líquido da liberação do transmissor é para hiperpolarizar a membrana, tornando mais difícil alcançar o potencial de limiar elétrico. Esse tipo de sinapse inibitória funciona graças à abertura de diferentes canais de ions na membranas: tipicamente os canais cloreto (Cl-) ou potássio (K+).

13. A. As moléculas ligam-se aos canais de íon, cuja abertura é controlada pelo transmissor, na membrana pós-sináptica. Se o Na+ entra na célula pós-sináptica através dos canais abertos, a membrana se tornará despolarizada. B. As moléculas ligam-se aos canais de íon, cuja abertura é controlada pelo pelo transmissor, na membrana pós-sináptica. Se o Cl- entra a célula pós-sináptica, através dos canais abertos, a membrana se tornará hiperpolarizada. Um impulso chegando no terminal pré-sináptico provoca a liberação do neurotransmissor

14. Nessa figura, o registro do potencial elétrico transmembrana em função do tempo (em vermelho) mostra que há uma deflexão gradual para cima do traçado quando uma sinapse excitatória (EPSP) é ativada. O fluxo de íons causa a despolarização, i.e, a membrana torna-se menos polarizada. Lembre-se que normalmente a face externa da membrana é negativa em relação ao interior, e que o potencial de repouso da membrana pós-sináptica é cerca de -70 milivolts. Qualquer despolarização diminui esse valor, tornando-o menos negativo, e portanto causando uma deflexão para cima (mais próxima ao nível zero).

15. O registro do potencial de membrama para o potencial pós-sináptico inibitório (IPSP: em verde) mostra uma hiperpolarização, i.e., uma deflexão para baixo no traçado porque ele torna-se mais negativo que o potencial de repouso

16. Sinapses Químicas Ionotrópicas (Ação Direta) Neuroreceptor + Receptor = abertura de um canal de membrana Ions podem fluir O liga e desliga se dá em milisegundos Metabotrópicas (Ação Indireta) Estimula o 2º mensageiro (proteina G) -> liga e desliga enzimas no citoplasma O efeito é de longo prazo na função neuronal Afeta processos metabólicos celulares de longo prazo.

17. Receptor-canal ionotrópico

19. GDP

20. RECEPTOR METABOTRÓPICO O segundo Mensageiro Proteína G está anexada em descanso ao lado interno da membrana de forma muito frouxa. Proteina G = Três partes γ , β , α A subunidade α está ligada a uma molécula de GDP – Guanosina difosfato NT– RECEPTOR MUDANÇA ESTRUTURAL -> Proteína G liga-se ao complexo NT/R e a Guanosina trifosfato (GTP) substitui a GDP , dividindo-se em β - γ e em uma subunidade α -GTP Estas Duas subunidades mudam a permeabilidade do canal iônico ativando enzimas no citoplasma

23. Enzimas ativadas pelo sistema de proteina G ADENIL CICLASE Adenosina Trifosfato = molécula de adenosina com 3 grupos fosfato ATP = 2 Fosfato + AMPc Proteina Quinase PKA Adenil Ciclase + - α 3-GTP α 1-GTP

24. Quinase = enzima que une moléculas Nos neurônios – anexar grupo fosfato na proteína - regulação PKA = QUATRO PARTE 2 CATALÍTICAS – adicionam fosfato 2 REGULADORAS – juntam-se ao AMPc Quando 2 moléculas de AMPc se juntam as subunidades catalíticas – se rompem e entram no núcleo do neurônio colocando o grupo fosfato na proteína ligadora do CRE = (CREB) CRE = segmento do DNA onde o CREB-P se liga, facilitando a transcrição do gene na síntese de proteínas

26. SISTEMA FOSFOINOSITOL – PI Na e Ca estão presentes em concentrações altas nos meios Extracelular Dentro da célula concentração de Ca = 1/ 10.000 do Meio Extracelular Dentro do Neurônio – Retículo endoplasmático contém níveis de Ca, semelhante ao meio extra celular Níveis altos de Ca intra celular = mais difícil de ligar grupos fosfatos às proteínas.

27. Molécula de fosfatidilinositol 4,5 – bifosfato (PIP 2 ) Inositol – glicerol – ácidos graxos hidrofóbicos Anel de 6 carbonos inseridos na com radical OH cadeia de 3 carbonos membrana Hidrofílico com grupo hidroxil em cada carbono NT + Receptor -> α q-GTP Fosfolipase C -> Divide a molécula + ANEXADA À MEMBRANA PIP 2 EM DUAS PARTES -> Inositol na forma de IP 3 -> Retículo Endoplasmático -> Abertura de canal de Ca ->flui para o citoplasma Calmodulina + + Ca2 Isoensimas da NO síntases (NOS I,II,III) +

31. O óxido nítrico – um dos menores Neutotransmissores Manutenção da memória tardia Manutenção inicial da vida, através do controle da circulação placentária; Indução do início da vida através da regulagem das contrações uterinas no trabalho de parto; Efeitos letais demonstráveis, por exemplo, no choque séptico; Importante neurotransmissor com capacidade potencializadora. atuando na memória e no aprendizado; Ações endócrinas, autócrinas e parácrinas; Ação na imuno-regulação está presente na inflamação e nos mecanismos de autoimunidade;

33. PIP 2 QUE FICOU NA MEMBRANA -> DIACILGLICEROL (DAG) + PTN QUINASE C (PKC) -> Fosforila as enzimas citoplasmáticas O IP3 que agiu nos RETÍCULOS ENDOPLASMÁTICOS é reciclado para produzir PIP2

34. FATORES DE CRESCIMENTO E O SISTEMA DE RECEPTOR DA TIROSINA QUINASE (TKR) Receptor monomérico atravessam a membrana do neurônio BDNF no receptor = associação de dímero -> se liga a 4 moléculas de Fosfato -> enzima ativa Enzima Ras acoplada no lado interno da membrana – está ligada a GDP (guanosina difosfato inativa) Uma proteína adaptadora se liga ao receptor recrutando uma proteina SOS = ponte para a Ras O GTP substitui a GDP e a Ras = Ativa -> converte a Raf que se liga A ptn MEK = PROTEINA QUINASE ATIVADA POR MITOGENEO REGULADA EXTRACELULARMENTE Fosforila outra proteinas e enzimas envolvidas com a vida do neurônio

35. MAP QUINASE P -> Aumenta os níveis de Bcl-2 Induz o crescimento do axônio Desliga as enzimas destrutivas Mantem a integridade das membranas mitocondriais MAP Quinase P ativa a enzima PI3 Quinase que inibe as proteínas Apoptóticas – Bad; caspase, GSK-3 β e Bax

38. NEUROTRANSMISSORES Perguntas a serem respondidas 1 - Onde está localizado o sistema neurotransmissor no cérebro? 2 – Quantos tipos diferentes de receptores o NT se liga? 3 – Quais são os efeitos comportamentais da atividade do sistema neurotransmissor no cérebro?

40. GLUTAMATO Aminoácido sintetizado no SNC a partir da glicose Principal neurotransmisssor excitatório

41. 1° ROTA – movimento muscular Corpo celular se encontra no córtex e os axônios descem pela cápsula Interna e ramifificam-se para a ponte e núcleo rubro (tronco cerebral) -> excitam os neurônios motores No tronco cerebral desussam indo para a medula espinhal dorsal excitando os neurônios motores em cada nível. 2° ROTA – controle do comportamento motor Córtex -> Neoestriado (caudado e putame) 3° ROTA – sistema límbico e sistema de recompensa Córtex-prefrontal -> estriado ventral

42. 4° ROTA – alça excitatória contínua após o início do movimento Córtex ↔ Tálamo 5° ROTA – Parte do circuito de Papez Hipocampo -> Fórnix -> Corpo Mamilar 6° ROTA – coordenação motora Oliva inferior do tronco cerebral -> cerebelo 7° ROTA – troca de infromações inter hemisféricas Lobos do HD ↔ CORPO CALOSO ↔ Lobos do HE

44. TIPOS DE RECEPTORES A QUAL SE LIGAM Receptores Inotrópicos: 1 -AMPA – Ácido α -amino-3-hidróxido-5- metilssoxazole-4- propriônico 2 -Cainato 3 -NMDA – N-metil-D-Aspartato Os dois primeiros são muito semelhantes. Glutamato + Receptor AMPA/Cainato -> abre canal de ions = troca de Na (extra celular) por potássios (intra celular) -> abertura de canais de Na ativados por voltagem -> Potencial de Ação

45. AMPA/CAINATO = Potencial de Ação = Despolarização NMDA Ca +2 Zn Receptor NMDA Zn pode reforçar a abertura mas não é necessário Sítio PCP – Droga Fenilciclidina bloqueia a entrada de cálcio no neurônio Mg Glutamato Glicina

47. Receptores Metabotrópicos Classe I – utilizam proteina G PCL separando PIP2 em + DAG e IP3 Inibem adenil ciclase -> diminuição de AMPc Ativam enzimas e fosforilam os canais de Ca ativados por voltagem – desativando-os -> diminui a excitabilidade MECANISMO DE PROTEÇÃO CONTRA UMA SUPERESTIMULAÇÃO? Também são encontrados pre-sinapticamente onde diminuem a liberação de glutamato, regulando a excitabilidade .

50. Receptor do Grupo I - localizados a nível postsináptico nos corpos celulares, axônios, dendrítios e espinhas dendríticas. Alguns estudos eletrofisiológicos também apontam que alguns membro de este grupo se encontram localizados a nível pré- sináptico Receptor do Grupo II – hipocampo – localização principal a nível presináptico cerebelo - localização tanto a nível pre- como postsináptico. Receptor do Grupo III – distribuição em todo o SNC mais em região presináptica dos terminais axónicos e muito pouco o nada na membrana plasmática da terminação nervosa. Na retina parece estar localizado tanto a nível pré- como postsináptico.

51. GABA Sintetizado do Glutamato cerebral Principal neurotransmissor inibidor do S.N.C 1° ROTA – grande número de pequenos neurônios espalhados pelo córtex Neurônio GABAÉRGICO -> Neurônio Alvo – Finalidade de manter o nível de excitabilidade controlável. 2° ROTA – longa Neoestriado -> Globo Pálido Interno -> Globo Pálido Interno -> Tálamo. 3° ROTA Neoestriado -> Globo Pálido Externo -> Globo Pálido Externo -> Núcleos Subtalâmicos.

52. 4° ROTA Neoestriado -> Substância Negra Reticulada Tálamo Núcleo Pedunculo- pontino Colículo Superior Movimentos Oculares Circuito Motor Controle dos músculos do Tronco

53. RECEPTORES GABAÉRGICOS GABA a – Inotrópico – vinculado a um canal de cloreto GABA + receptor subunidades α e β = abertura do canal de Cloreto -> Cl Flui para dentro da célula -> Aumenta carga – diminui possibilidade de disparos pela hiperpolarização Subunidade α = sítio de BZD Sítio de barbitúricos

57. RECEPTOR GABAÉRGICO METABOTRÓPICO Inibem a Adenil ciclase -> Redução de AMPc -> Menos Fosforilação dos canais de K+ (menor atividade da PKA) -> Fluxo vazante maior de K+ = hiperpolarização -> diminuição dos disparos em uma escala de tempo mais longa