Resumo prot g

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Resumo prot g

  1. 1. Disciplina de Morfo-Fisiologia Humana Seminário: Proteína G e Mensageiros intracelulares – Conceito, classificação, substâncias, aplicação e importância funcional. Acadêmicos: Pablo R. Gomes e Laura Lopes Módulo: 125 Apresentação: 13/04/2011 Resumo Geral TRANSDUÇÃO DE SINAIS: Agrupam-se os receptores com o tipo de resposta quando a molécula sinalizadora se liga ao receptor. Existem quatro processos principais de transdução, os receptores são classificados nos seguintes grupos:  RECEPTORES IONOTRÓPICOS: É uma resposta rápida. Determinam a abertura ou o fechamento de canais e produzindo despolarizações (potenciais de resposta excitatória) ou hiperpolarizações (potencial de resposta inibitória). O mecanismo de ação destes receptores pode ser de duas formas: o Via sinalização extracelular através da ação de um neurotransmissor, o qual se une ao receptor e provoca a abertura do canal iônico, como é o caso, por exemplo, do receptor de Acetilcolina, abrindo os canais de Na+; o A sinalização também pode ser intracelular, modificando o potencial de membrana e, assim, induzindo a abertura do canal.  RECEPTORES METABOLOTRÓPICOS: Possuem resposta lenta. Alguns neurotransmissores ligam- se aos receptores, os quais são proteínas sinalizadoras da membrana. Tais proteínas ligam-se as proteínas G. Quando uma molécula de neurotransmissor liga-se a um receptor metabolotrópico, uma subunidade da proteína G dissocia, conectando-se a um canal iônico e abrindo-o ou estimulando a síntese de um segundo mensageiro. Ex.: Hormônios adrenérgicos e a própria acetilcolina.  RECEPTORES LIGADOS A TIROSINA CINASE: A ligação do neurotransmissor, usualmente um hormônio ou um fator de crescimento estimula a fosforilação de um radical de tirosina numa proteína intracelular, desencadeando uma seqüência de eventos que causam uma resposta lenta.  RECEPTORES LIGADOS AO DNA: São chamados de receptores esteróides, são proteínas intracelulares que se ligam ao transmissor (esteróide ou hormônio tireoidiano). Essa ligação provoca alterações conformacionais que estimulam a transcrição do DNA no núcleo. PROCESSO DE COMUNICAÇÃO CELULAR:  ENDÓCRINA: As moléculas sinalizadoras são chamadas hormônios e chegam à célula alvo transportadas pelo sangue.  PARÁCRINA: As moléculas agem apenas no local, atuando sobre as células que estão próximas, sendo rapidamente inativada. Quando a sinalização parácrina atua sobre o mesmo tipo celular que a sintetizou, recebe o nome de sinalização autócrina.  SINAPTICA: Exclusivamente do tecido nervoso e muscular, onde moléculas neurotransmissoras agem através de contatos celulares especializados denominados sinapses. As sinapses são divididas em dois grupos:
  2. 2. o Sinapse química (lenta): O sinal de entrada é transmitido por um neurotransmissor na fenda sináptica, o qual é detectado pela outra célula através da ativação de receptores situados na fenda pós-sináptica. A ligação química do neurotransmissor aos receptores nicotínicos causa uma série de mudanças fisiológicas na célula que recebe o sinal. Normalmente a liberação sinalizadora do primeiro neurônio (chamado pré-sináptico) é causada por uma série de eventos intracelulares evocados por uma despolarização de sua membrana, quando um potencial de ação é gerado. o Sinapse elétrica (rápida): permite a transferência direta da corrente iônica de uma célula para a célula seguinte. As sinapses elétricas ocorrem em locais especializados chamados junções GAP. Elas formam canais que permitem que os íons passem diretamente do citoplasma de uma célula para o citoplasma da outra. Dessa forma, fazendo com que todas as células trabalhem juntas, como uma única unidade. Os exemplos mais comuns são a musculatura cardíaca e lisa. EXEMPLOS DE SINALIZADORES EXTRACELULARES: RECEPTORES DE MEMBRANA: São proteínas com certas características em comum: um domínio extracelular que liga um mensageiro químico, um ou mais domínio através da membrana que são hélices (α) e um domínio intracelular que inicia a transdução de sinal. Quando o ligante se liga ao domínio extracelular de seu receptor, ele causa alterações conformacional que é comunicada para o domínio intracelular pela hélice α rígida do domínio transmembrana. O domínio intracelular ativado inicia uma rota de transdução de sinal característica que em geral envolve a ligação a uma proteína intracelular da transdução de sinal específica.  Receptores de proteína G – Muscarinicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotonérgicos, opióides, receptores de peptídeos, purínicos, etc.  Receptores Autônomos - Mais detalhado no livro Linda S. Custando 3 Ed. (tabela pág. 57 e 58) PROTEÍNA G: Está ligada a porção do receptor que se projeta para dentro da célula e recebe esse nome pela capacidade de se ligar com ao nucleotídeo guanosina. A proteína G pode ser formada de duas maneiras: apenas por uma subunidade (Proteína G Monomérica) ou um trímero de subunidades (Proteína G Heterotrimérica).
  3. 3.  PROTEÍNA G (MONOMÉRICA): o Uma única subunidade que liga e hidrolisa o GTP; o Estão divididas em cinco famílias: Ras, Rho, Arf, Rab e Ran; o Em geral estão ligadas a uma membrana lipídica por uma âncora lipídica, porém pode ser encontrada livre no citosol e no núcleo; o Tem papeis fisiológicos na: regulação do crescimento, morfogênese, motilidade celular, direcionamento axiomal, citocinese, tráfego através do complexo de Golgi; o Atuações importantes da proteína G na célula:  Regulam a associação e atividade de complexos protéicos;  Ativa proteínas de transcrição no núcleo;  Controla a organização do citoesqueleto e a expressão gênica  Encontrada em formas mutantes oncogênicas em muitos tumores humanos;  Direciona as vesículas envolvidas nas rotas secretoras e endocíticas; o Sua atividade é regulada por proteínas acessórias (GAP, GAP, GEF e GDI);  GAP  Aumenta a velocidade de hidrólise do GTP e, portanto, a velocidade de dissociação do complexo Proteína G – Proteína Alvo.  GEF  Aumenta a velocidade de troca do GDP-ligado pelo GTP.  GDI  Se ligam ao complexo GDP-Proteína G e inibe a dissociação do GDP, mantendo a proteína G inativada.  PROTEÍNA G (HETEROTRIMÉRICA): o É formada por três componentes distintos, um componente alfa (α), que é a porção “ativadora” da proteína G, e os componentes beta (β) e gama (γ); o Está ancorada a membrana plasmática, tendo seu deslocamento em função do mosaico fluído da membrana; o Representam intermediários transdutores de sinais entre um determinado receptor e seu efetor; o As subunidades αβγ possuem atividades enzimáticas; o Existem variações de proteínas G, as mais conhecidas são a Gs (possui atividade estimulatória da enzima adenilil ciclase), a Gi (possui atividade inibitória da enzima adenilil ciclase), a Gp (ativa a fosfolipase específica do fosfoinosídeo) e a Go (regula os canais iônicos no cérebro); o Possui um estado de repouso αβγ+GDP e um estado ativado α+GTP; o Papéis fisiológicos dependentes da proteína G heterotrimérica:  Abertura de canais iônicos específicos na membrana;  Ativação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ou monofosfato de guanosina cíclico (GMPc);  Ativação de uma ou mais enzimas intracelulares;  Ativação da transcrição gênica; Ex.: mudanças estruturais de neurônios, especialmente em processos de memória de longa duração.  Hidrólise do glicogênio em glicose;  Ruptura das moléculas de triglicerídeos;  Estímulo da síntese de estrógeno e progesterona;  Retenção de água pelos rins;  Batimentos cardíacos e força dos batimentos.
  4. 4. o Funcionamento da proteína G heteromérica:  1°- O receptor é ocupado por uma molécula agonista (ligante que se une aos receptores e aumenta a proporção dos que estão em forma ativa), sofrendo alterações conformacionais, criando afinidade pela proteína G.  2°- A associação do complexo αβγ + GDP com o receptor provoca a dissociação do GDP e ligação com o GTP.  3°- Esse processo desencadeia a dissociação da subunidade α-GTP das subunidades βγ.  4°- O α-GTP se difunde pela membrana plasmática podendo associar-se a enzimas ou canais iônicos, provocando sua ativação ou inativação.  5°- O processo acaba quando ocorre a hidrólise do GTP em GDP.  6°- O α-GDP resultante dessa hidrólise se dissocia do efetor e volta a reorganizar, junto com as subunidades βγ, o complexo αβγ, concluindo o ciclo. o Esse mecanismo é generalizado, pois um único complexo agonista-receptor pode ativar diversas proteínas G e cada uma dessas pode permanecer associada à enzima efetora durante o tempo necessário para produzir muitas moléculas de produto que é freqüentemente um segundo mensageiro; o Cada molécula de proteína receptora pode ativar muitas proteínas G; o Cada proteína G ativa uma molécula da enzima adenilil ciclase; o A enzima adenilil ciclase catalisa a conversão de muitas moléculas de ATP em AMPc criando, assim, uma resposta biológica potencializada.  SISTEMA ADENILIL CILASE: o Catalisa a formação do AMPc a partir do ATP; o Atua como segundo mensageiro; o É ativada pela proteína Gs e inativada pela proteína Gi; o O AMPc ativa a proteína cinase, responsável pela ativação de outras enzimas através da fosforilação; o O AMPc encontra-se apenas na membrana plasmática; o É ativado pela proteína Gs e inativada pela proteína Gi; o Funções fisiológicas dependentes do AMPc:  Metabolismo energético;  Divisão celular;  Diferenciação celular;  Transporte de íons;  Função de canais iônicos;  Influência sobre proteínas contrateis do músculo liso.  SISTEMA GUANILIL CICLASE: o Catalisa a formação de GMPc a partir do GTP; o Possui características semelhantes ao AMPc ; o Ativa uma proteína cinase; o O GMPc esta em menor número que o AMPc no citoplasma; o Pode estar livre no citosol ou associado à membrana plasmática o Pode ser sintetizada pelo aumento de Ca²+ citosolico ou por produtos de degradação lipídica; o Pode ser ativado pela proteína G;
  5. 5. o O aumento no nível de NO ativa a guanilil ciclase aumentando o nível GMPc. o Funções fisiológicas dependentes de AMPc:  Vasodilatação  Secreções intestinais  Fototransdução retiniana  SISTEMA FOSFOLIPASE C: o Degrada fosfoinositídeos da membrana celular; o Traduz sinais extracelulares em intracelulares; o Quando inativada degrada o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2) - fosfolipídio da membrana plasmática; o Essa degradação forma dois mensageiros:  Diacil glicerol (DAG)  Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) o É ativada pela proteína Gp; o SISTEMA FOSFOLIPASE C – IP3:  Consiste em liberar Ca²+ dos depósitos intracelulares (reticulo endoplasmático);  O IP3 se liga a um receptor na membrana do reticulo endoplasmático e ativa os canais de Ca²+, promovendo o aumento da concentração desse íon no LIC;  O Ca²+ torna-se então um terceiro mensageiro que vai interferir em outros processos metabólicos;  Complexo Cálcio – Calmodulina: A calmodulina é uma proteína citosólica ligadora de Ca²+, pode ligar até quatro íons Ca²+, formando o complexo Ca²+ - Calmodulina; Regula atividades de proteínas (enzimas) por causar alterações conformacionais no sítio catalítico ativo ou por bloquearem esse sítio; Pode se ligar a diversas proteínas diferentes e regular sua função; Ativa a proteína cinase A (regula diferentes rotas metabólicas, participando de cascatas de fosforilação); Quando o Ca²+ se liga a subunidade da calmodulina-glicogênio- fosforilase cinase no músculo, sofre alterações conformacionais e ativa a cinase, a qual fosforila o glicogênio-fosforilase, aumentando a geração de ATP para fornecer energia a contração muscular; O Ca²+ atua também se ligando a troponina C (um membro da família Ca²+ - Calmodulina) e ativando a contração muscular.  Respostas a elevação de Ca²+ intracelular: Contração no músculo liso; Aumento da força contrátil do miocárdio; Secreção de glândulas exócrinas; Liberação de neurotransmissores e de hormônios; Regulação de canais iônicos. o SISTEMA FOSFOLIPASE C – DAG:  Tem função de ativar a proteína cinase C (enzima ligada à membrana plasmática e controla a fosforilação de radicais serina e de treonina em diversas proteínas intracelulares);
  6. 6. o Logo após o termino do processo, o PIP2 é reconstituído através da fosforilação do DAG e da desfosforilação do IP3, reorganizando o fosfolipídio inicial. o Funções dependentes da fosfolipase C:  Liberação de hormônios;  Aumento/redução da liberação de neurotransmissores;  Excitabilidade neuronal;  Contração/relaxamento do músculo liso;  Resposta inflamatória;  Geração de tumores;  Dessensibilização de receptores;  Estimulação de transportes iônicos.  SISTEMA FOSFOLIPASE A2: o É ativada pela proteína G; o Degrada o acido aracdônico; o Os metabólitos do acido aracdônico atuam como segundos mensageiros podendo sair da célula e atuar em outra célula-alvo local; o Também foi observado que o ácido aracdônico funciona como mensageiro intracelular controlando os canais de potássio.  SISTEMA DE CANAIS IÔNICOS: o Desempenham papel fundamental no sistema de transmissão de sinais intracelulares, através de íons sinalizadores; o São poros existentes na bicamada lipídica das membranas plasmáticas; o São providos de mecanismos de portão ou comporta (aberto, fechado ou estado refratário); o Possui seletividade iônica; o Podem se abrir em resposta a estímulos como:  Variação da voltagem do potencial de membrana;  Estimulação mecânica;  Estimulação fotoelétrica;  Ligação de uma molécula sinalizadora (ligante) a um receptor, o ligante pode ser um mensageiro extracelular ou intracelular. o Dentre os mensageiros intracelulares está a proteína G, que interage diretamente com o canal iônico, sem a participação de segundos mensageiros (AMPc, GMPc ou PIP2); o Íons e funções dependentes:  K+  Pode deprimir ou estimular a excitabilidade celular, controla o potencial de repouso e o influxo de Ca²+;  Ca²+  Transportador de carga despolarizante, segundo mensageiro que regula a liberação de neurotransmissores, ativa vários sistemas enzimáticos e modifica diretamente a função de outros canais iônicos;  Cl ˉ  Hiperpolarização da membrana e controle da excitabilidade;  Na+  Principal íon responsável pela despolarização da membrana no potencial de ação.
  7. 7. Bibliografias Guyton, A; Hall, J. Tratado de Fisiologia Médica – 11° Ed. Rio de janeiro. Elsevier. 2008. Junqueira, L C; Carneiro, J. Histologia Básica. 10° Ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan. 2004. Smith, C; Mark, A, D. Bioquímica Médica Básica de Marks: Uma Abordagem Clínica. 2° Ed. São Paulo. Artes. Costanzo, L S; Fisiologia – 3° Ed. Elsevier. 2007. Silva, P; Farmacologia – 7° Ed. Guanabara Koogan. 2006. Netter, F; Hansen, J. Atlas de Fisiologia Humana de Netter. São Paulo. Artmed. Devlin, T M; Manual de Bioquímica Com Correlações Clínicas. 4° Ed. São Paulo. Edgard Blücher Ltda, 1998

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