Diagnóstico Laboratorial - Anemias


Distúrbios dos Eritrócitos
 Microcíticos e Hipocrômicos
 Normocíticos e Normocrômicos
 Macrocíticos
 Congênitos e Adquiridos
Anemias
2


Eritropoiese
 Eritropoiese normal na medula óssea.
 1: Proeritroblasto; 2: Eritroblasto basófilo;
 3: Eritroblasto policromático;
 4: Eritroblasto ortocromático. 4


5
Anemia?
História Hb, Ht Diminuídos
RPI/Reticulócitos <2 Reticulócitos >2
Sgto ou Hemólise
Coombs D e I
Eletroforese Hb
Fragil. Osmótica
VCM, HCM, CHCM
Microcítica/Hipocrômica Macrocítica
Megaloblástica NormoblásticaAnemia Ferropênica
Ferritina, Fe MO
Talassemia, Hbpatia
Anemia Sideroblástica
Doença Crônica,
Folatos
B12;
Perniciosa
Identifique a Causa
Fígado, Álcool
Tireoidopatia
Drogas
Medulopatia
Crioaglutininas


 “Condição na qual o conteúdo de hemoglobina no
sangue está abaixo do normal como resultado da
carência de um ou mais nutrientes essenciais, seja
qual for a causa dessa deficiência (OMS)”.
Anemias
6


Anemias Hipocrômicas
e Microcíticas
Anemia Ferropênica
7


 Deficiência de Ferro
 Metabolismo Humano
 Transporte e armazenamento de O₂
 Cofator de reações enzimáticas
 Reações de liberação de energia na cadeia de
transporte de elétrons
Anemia Ferropênica
8


 Aquisição do Ferro
 Dieta e reciclagem de hemácias senescentes
 Dieta normal: 13 mg a 18 mg de Fe
 Absorvidos: 1 mg a 2 mg
 Inorgânica: (Fe3+ ou Fe2+)
 Orgânica: mioglobina da carne
Anemia Ferropênica
9

 Necessidades diárias de Ferro
Anemia Ferropênica
10


Regulação da absorção de Fe
12


 Grupo HEME
 Síntese: células nucleadas
 Produzida pelo tecido eritróide
 Fígado
Anemia Ferropênica
13


Anemia Ferropênica
 Ferro não-heme: forma oxidada Fe³+ (férrico)
 Menor biodisponibilidade
 Acidez e agentes solubilizantes
 Ferro heme: forma iônica Fe²+ (ferroso)
14


Atividade das células intestinais,
Dieta,
Eritropoese,
Estado funcional dos depósitos.
 Ferro na circulação
 Transferrina (glicoproteína) = receptores
 MO (90%),
 Células da placenta,
 Macrófagos,
 Fígado
Absorção/Transporte de Ferro
15


Armazenamento:
 Ferritina e Hemossiderina: Fígado, Baço e
Medula óssea.
Eritrócitos,
Coração,
Macrófagos tissulares (MO),
Mioglobina.
Depósito de Ferro
17


Forma gradual e progressiva.
Estágios:
1º estágio: depleção de ferro.
2º estágio: eritropoiese ferro-deficiente.
3º estágio: anemia ferropriva
Deficiência de Ferro
18


Perdas Sanguíneas Crônicas
 Lesão do aparelho digestivo,
 Parasitas intestinais,
 Tumores intestinais,
 Hemólise neonatal,
 Menstruações prolongadas.
Deficiência de Ferro
19


Instalação lenta e progressiva
  Fe corporal.
  absorção gastrointestinal.
 Eritropoese
 Ausência de Fe nos depósitos,
  transferrina livre,
  saturação de transferrina,
  protoporfirina nos eritrócitos,
 Microcitose e hipocromia.
Etiopatogenia
20


Sintomatologia:
 Fatigabilidade
Palidez
Dispnéia de esforço
Coiloníquia
Queilose angular
Glossite
Aspectos clínicos
21


Diagnóstico Laboratorial
 HEMOGRAMA
Início: Anemia normocítica e normocrômica
Alterações evidentes a partir de Hb < 10g/dL
Aumento do RDW
Diminuição de Hb→E →Hct →VCM →HCM
22


 HEMOGRAMA
Hemoglobina < 10 g/dL
Hematócrito <35%
nº Hemácias: normal, ou diminuído
23


 HEMOGRAMA
VCM < 80 (82-93fl)
HCM < 26 (27-32pcg)
CHCM < 30% (32-36%).
RDW = aumentado (anisocitose).
Reticulose normal ou discreta
24


 HEMOGRAMA
25


 HEMOGRAMA
26


DOSAGENS BIOQUÍMICAS
 Dosagem de Ferro Sérico
 ↓ 70µg/dl (VR: 80-160µg/dl).
 Transferrina :> 400µg/ml (200-400µg/ml).
 Saturação da transferrina ↓: < 15% (250-400µg/dl).
 Ferritina sérica ↓: < 20 μg/l (> 150μg/l).
27


MIELOGRAMA
 Hiperplasia eritróide
 ↓ grânulos de Fe nos eritroblastos
 Ausência de Fe corável ou ferritina
28


 Em estados de sobrecarga de ferro, o nível está alto e
a capacidade total de transporte do metal está
normal ou baixa, o que aumenta a saturação da
transferrina.
Diagnóstico laboratorial
29


Diagnóstico Diferencial
30


 Traço Talassêmico
 Anemia de Doença Crônica
Talassemia minor (target cells, pontilhado basófilo)
31


Investigação clínica
32


e Microcíticas
Anemia de Doença Crônica
33


Anemia de Doença Crônica
ADC Infecção, inflamação crônica
↓ Fe sérico
Resposta inadequada da
eritropoetina
Encurtamento da sobrevida
de Eritróide
34


• Normocítica
• Normocrômica
ADC Leve
• Microcitose
• Hipocromia
ADC
Grave
• Neutrofilia
• Trombocitose
• Rouleaux
Sinais
frequentes 35


36


e Microcíticas
Anemia Sideroblástica Congênita
37


ASC Raro defeito genético
Herança ligada ao sexo (masculino)
Microcitose e Hipocromia
Bloqueio da síntese do Heme
Mutação no gene eritróide Ácido 5-amino
levulínico sintetase – ALAS2
Mutação no gene ABC7
Anemia Sideroblástica
38


• HB: 3 a 4g/dL a quase normal
• VCM e HCM diminuídos
• Pecilocitose acentuada
• Pontilhado basófilo
• Microcitose e hipocromia
• Corpúsculo de Pappenheimer
• Leucopenia e trombocitopenia
39


Mielograma
Coloração de Perls
• Sideroblastos em anel 40


↓Vitamina B12
Ácido Fólico
Inibição da
Síntese de DNA
Produção de
GV
43
Anemia megaloblástica


 Co-fatores essenciais na formação do ácido
timidínico (timidilato) a partir do ácido uridílico
(uridilato), duplicação do material genético.
Vitamina B12 - FUNÇÃO
44


 Gastrectomia total
 Dissociação inadequada da cobalamina da proteína
alimentar (idosos).
 Insuficiência pancreática
 Doença celíaca, enterite regional e ressecção ileal
Deficiência de Vitamina B12
45


 Deficiência congênita de fator intrínseco
 Deficiência de transcobalamina II
 Dieta vegetariana
 Gravidez
Deficiência de Vitamina B12
46


 Alimento de origem vegetal e animal.
 Termolábil.
 Necessidade diária: 200-300 g.
 Dieta: 200-400 g/dia
 Necessidades orgânicas  Vit.B12.
Ácido Fólico (Ácido Pteroilglutâmico)
47


Ácido Fólico (Ácido Pteroilglutâmico)
48


Dietas inadequadas.
Má absorção intestinal
 Alcoolismo,doenças intestinais, anticonvulsionantes,
neoplasias.
Aumento das necessidades
 Gestação,
 Lactação,
 Crescimento,
 Anemia hemolítica crônica.
Hepatopatias crônicas.
Deficiência de Ácido Fólico
49


Vitamina B12 e Ácido Fólico
 Metabolismo celular.
 Células que sofrem divisões.
 Assincronismo de maturação
núcleo-citoplasma.
 Falta da transformação uracila-
timina (RNA DNA)
 Deficiência:
 Anemia Megaloblástica.
50


Vitamina B12 e Ácido Fólico
51


Anemia megaloblástica
MO = HIPERPLASIA ERITRÓIDE, METAMIELÓCITOS
GIGANTES, MEGACARIÓCITOS GRANDES 54


Esfregaço (anisocitose e poiquilocitose)
 Macrocitose,
 Corpúsculos de Howell-Jolly
 Eritroblastos
 Neutrófilos hipersegmentados
55


56


57


 Dosagem de Vitamina B12 (soro)
  200 ng/l (VR: 200-900 ng/l)
 Dosagem de Ácido fólico (soro)
 > 3 µg/l (6-20 µg/l)
 Dosagem de Ácido fólico (eritrócitos)
  100 µg/l (VR:  200µg/dl)
 Dosagem de Fator intrínseco
 Dosagem de Transcobalamina II
58


 Pesquisa de anticorpos
Anticorpos séricos anti-células
parietais (90%) - IFI.
Anticorpos séricos anti-fator
intrínseco (50%) - ELISA.
59


 Teste de Schilling: teste de absorção de B12 marcada
 Injeção intramuscular (dose elevada)= 1000 µg de
Vitamina B12
 Depósitos saturados = 24h (5-30%).
Falta de absorção = ausência/ de B12 na
urina.
FI + B12 = aumentada ou normal.
60


 Pesquisa de anticorpos
Anticorpos séricos anti-células
parietais (90%) - IFI.
Anticorpos séricos anti-fator
intrínseco (50%) - ELISA.
61


Tipos de Anemias Megaloblásticas
 Anemia Perniciosa.
 Anemia Megaloblástica por Deficiência de Ácido Fólico.
 Anemia Megaloblástica associada a Esteatorréia, Doença
celíaca.
 Anemia Megaloblástica Nutricional, da Gravidez, da
Infância.
 Anemia Megaloblástica secundária: Gastrectomia
62


 Indivíduos  50 anos.
 Ambos os sexos.
 Raça branca.
 ETIOPATOGENIA
 Atrofia da mucosa gástrica –
 Ausência de FATOR INTRÍNSECO e acloridria.
 Atrofia das células parietais.
Anemia perniciosa
64


Quadro clínico
 Palidez acentuada,
 Cansaço fácil,
 Língua lisa e careca, ardor lingual,
 Diarréias,
 Anorexia,
 Diminuição da acuidade visual,
 Alterações da pele,
 Neurológicas,
 Formigamento e dores musculares, falta de cordenação
motora das extremidades.
65


Hemoglobinopatias
Anemia Falciforme
67


Surgimento
 Doença hereditária
 Países Africanos
 Alteração genética
 Mutação
 Produção de Hb S
 Prevalência em africanos e afrodescendentes
 Sickle cell anemia
68


Hereditariedade
 Síndrome falciforme
 Drepanocitose
 Traço falciforme (HbAS)
69


Estrutura e função da Hb
 Molécula de Hb
 Tetrâmero de cadeias de
globina - 2α e 2β
 Grupo prostético: grupo
heme
 Cromossomo 16: α
 Cromossomo 11: β
 Função: Transporte de O₂
dos pulmões até os tecidos.
70


Processo mutacional da HbS
 Mutação na cadeia 6 do 11°
cromossomo
 Mutação: (troca de adenina
por timina) GAG para GTG
no 6º códon
 Troca do ácido glutâmico
por valina
71


RNAm
 RNA mensageiro codifica com mutação
72


Ribossomos
 Ribossomo traduz as bases
de RNA mutadas
 Formação da Globina Beta
S, a causadora da Anemia
Falciforme
73


Formação das cadeias globínicas
 Dímeros de globina β
 Os Dímeros de Globina
Beta S se unem à Dímeros
de Globina Alfa vindos
do cromossomo 16.
74


Tetrâmeros de Globina Alfa/Beta S
75


Ligação do O₂ com a HbS
 Na presença de pouco oxigênio,
ocorre:
 Mudança conformacional
 Exposição da valina, criando
uma instabilidade
termodinâmica
 Polimerização da hemoglobina
em longas fibras.
 Ponto hidrofóbico de ligação na
superfície externa da cadeia
beta, alterando a conformação
final da proteína. 76


Falcização do eritrócito
 A polimerização da Hb S
começa a deformar o
eritrócito imediatamente,
fazendo com que a célula
adquira a forma alongada –
78


82


Identificação da Hemoglobina S
Presença de Hb S:
Teste de Falcização ou de
solubilidade
Determinantes de genótipos
(AS, SS, SC, etc)
Eletroforeses de Hb: meio ácido
e alcalino
Isoeletrofocalização
Dosagem de Hb Fetal
HPLC
83


Identificação da Hemoglobina S
Determinantes de
Haplótipos
Biologia Molecular
Monitoração
Hemograma, contagem de
reticulócitos
Morfologia eritrocitária
Dosagem de Ferritina,
bilirrubina, ácido úrico, FA,
LDH, metaHb
Pesquisas intracelulares,
corpos de Heinz, Hb H, Hb
F 84


Teste de falcização ou afoiçamento:
 Indicam a presença de Hb S
 Não diferenciam Hb SS, SA e heterozigotos compostos
como AF-talassemias 
 Pouco usados para diagnóstico de AF
85


 Eletroforese alcalina de hemoglobina
 pH variável entre 8 e 9
 Carga elétrica da molécula de Hb S menos negativa
em relação à Hb A
 Método: Acetato de celulose e agarose
 Algumas Hb variantes migram na mesma posição
86

 Eletroforese alcalina
87

 Eletroforese alcalina
88

 Eletroforese ácida
 Diferenciar a Hb S das outras 22 principais Hb variantes
que migram na mesma posição
 Ex: Hb D Los Angeles
 Gel de agarose, pH variável entre 5 e 6
 Movimentação da Hb induzida por sua carga elétrica
 Interação elétrica entre as proteínas da agarose com as
Hbs
89

 Eletroforese ácida
90

 Isoeletrofocalização:
 Eletroforese de focalização isoelétrica
 Permite identificar cerca de 80 tipos diferentes de
hemoglobinas variantes
 Permite a análise de várias amostras por vez (20 a 100
amostras).
 Uso IEF no "screening" para Hb S em sangue de recém-
nascidos
 Alto custo operacional
91

Isoeletrofocalização
92

 Cromatografia líquida de alta pressão - HPLC
Permite a quantificação de hemoglobinas A,
A2 e Fetal, bem como de hemoglobinas
variantes
93

 Processo de troca catiônica
 Moléculas com cargas positivas são adsorvidas em uma
fase estacionária da coluna;
 Eluições induzidas pela passagem de um líquido (fase
móvel) com altas concentrações de cátions.
 O eluato é detectado opticamente e quantificado
computando a área do gráfico correspondente à fração
eluída.
94

95


 Biologia Molecular
 genes da globina beta no cromossomo 11
 Enzimas de restrição permite a ruptura de ligações
entre determinadas sequências de bases
nitrogenadas;
 Objetivo de relacionar haplótipos com a diversidade
clínica.
96


 Outras Aplicações:
 Identificação pré-natal de anemia falciforme por
meio da enzima Mst II que fragmenta o DNA da
globina b S.
 Diferenciação de outras hemoglobinas variantes que
migram eletroforeticamente em posição similar à da
Hb S,
 Ex. Hb D Los Angeles e Hb Korle-Bu
97


98


99


100


 ↑Contagem de reticulócitos
 ↑Ferritina
 ↑Bilirrubina
 ↑Fosfatase alcalina: Ocorrência de cálculos biliares
(colelitíase) devido à bilirrubinemia desencadeada
pelas crises de hemólise.
101

 ↑Ácido úrico: reutilização de ácidos nucléicos
provenientes da degradação da globina.
 ↑LDH: marcador de destruição celular
 ↑Metaemoglobina: Hb S maior que 50% a
metaemoglobinemia desencadeia a degradação da
Hb S com formação de corpos de Heinz.
102

 Pesquisa Intracelular de corpos de Heinz e Hb F
 Corpos de Heinz : precipitados de globinas α ou β
 Indicativo de processos oxidativos da hemoglobina.
103

 Pesquisa intracelular de Hb Fetal: técnica de eluição ácida;
 Hb A é retirada (ou eluída) dos eritrócitos, enquanto que
a Hb Fetal permanece dentro da célula.
 Distribuição heterogênea: Talassemia menor ou maior
 Persistência hereditária de Hb Fetal (PHHF): todos os
eritrócitos corados;
104


ANEMIAS HEMOLÍTICAS
 Hemólise: destruição prematura de eritrócitos
 Anemia hemolítica: MO não consegue compensar
 Gravidade da anemia: intensidade/velocidade da hemólise
e da resposta medular (MO)
 Assintomática ou rapidamente fatal (IAM, ICC)


ANEMIAS HEMOLÍTICAS
 Apresentação clínica depende da causa (p.ex., crises
álgicas na doença falciforme)
 Existem muitas causas (testes específicos) de hemólise
(exames gerais)
 Abordagem diagnóstica/terapêutica da hemólise depende
da causa subjacente da mesma


HEMÓLISE
Hemólise Intravascular
 Destruição das hemácias dentro do espaço vascular
 Hb é liberada na circulação (hemoglobinemia) e eventualmente
perdida na urina (hemoglobinúria)
 Hb reage com haptoglobina (complexo catabolizado pelo fígado),
o que reduz a haptoglobina sérica
 Excedida a saturação da haptoglobina, Hb livre é
filtrada/eliminada pelos rins (hemoglobinúria)


HEMÓLISE
Hemólise Intravascular
 A Hb reabsorvida é armazenada nas células epiteliais tubulares
renais como hemossiderina
 Quando a hemólise é crônica, células epiteliais cheias de
hemossiderina podem ser encontradas na urina
(hemossiderinúria; reação azul da Prússia)


HEMÓLISE
Hemólise Extravascular
 A destruição das hemácias senescentes ou anormais
ocorre no interior dos macrófagos, no baço, no fígado e na
MO
 A anatomia do baço o torna mais sensível para detectar
alterações mínimas nos eritrócitos e removê-los
(diferentemente dos demais locais)


HEMÓLISE
Consequências:
 Redução da sobrevida de hemácias
 Rápido catabolismo do heme (macrófagos), com produção de
pigmentos biliares e CO
 O ferro é reaproveitado
 Protoporfirina é convertida em biliverdina e esta é reduzida a
bilirrubina , que circula ligada à albumina.


HEMÓLISE
Consequências:
 No fígado, a bilirrubina é conjugada com ácido glicurônico
(glicuroniltransferase), formando a “bilirrubina conjugada”
(bilirrubina-diglicuronato), excretada nas fezes (bile)/urina
(reabsorção)
 Bilirrubina (ou pigmentos biliares) na urina é sinal de excreção
de bilirrubina conjugada (ou direta)
 Bilirrubina não-conjugada (indireta) não é excretada na
urina!


HEMÓLISE
Consequências:
 A elevação de bilirrubina indireta no plasma se manifesta como
icterícia acolúrica (já que a BI não é excretada na urina)
 A hiperatividade fagocitária pode gerar esplenomegalia e
hepatomegalia
 A medula óssea também estará hiperplásica, com aumento da
eritropoese (até 6-7 vezes o normal)


HEMÓLISE
Consequências:
 Quando a sobrevida eritrocitária é menor que 20 dias, a MO não
consegue mais compensar as perdas, e surge a anemia.
 Refletindo a hiperatividade da MO, há aumento de reticulócitos
no sangue (reticulocitose)


HEMÓLISE
Em geral, os mecanismos que causam hemólise
podem ser divididos em quatro grupos:
 Anormalidades da membrana das hemácias
 Anormalidades da hemoglobina
 Anormalidades das enzimas eritrocitárias
 Fatores externos às hemácias


Testes para Diagnosticar
Hemólise
1. Hemograma Seriado
2. Contagem de Reticulócitos
3. Bilirrubinas Séricas
4. DHL Sérica
5. Haptoglobina Sérica
6. Hemosiderinúria
7. Hemoglobinúria


Anemia Hemolítica
Anemia por aumento da destruição eritrocitária
Meia-vida menor das hemácias
Normocítica/Normocrômica
Reticulocitose e hiperbilirrubinemia (BI)
Geralmente assintomática até que a meia-vida
eritrocitária seja menor que 20 dias
MO compensa até 6-7 vezes

Reticulócitos e IPR Aumentados
Bilirrubina Total e Indireta Aumentadas
DHL Aumentada
Haptoglobina Diminuída
Hemoglobinúria Presente
Hemosiderinúria Presente
Urobilinogênio na Urina Aumentado
Meia-vida Hemácias Cr 51 Diminuída


Drepanócitos (SS)
Anemia Falciforme
www.drsarma.in


Target Cells
Talassemias
Hepatopatias
Asplenia
Esplenectomia


Testes para Definir a
Causa da Hemólise
1. Eletroforese de Hemoglobina
2. Autoimune: TAD e TAI (CD e CI)
3. Fragilidade Osmótica (Esferocitose)
4. Crioaglutininas (AHC)
5. Teste HAM/Imunofenotipagem (HPN)
6. Enzimopatia (G6PD, PK etc.)
7. Coagulograma (CID, PTT, SHU)


Anemias Hemolíticas
Congênitas
Esferocitose Hereditária
125


Defeito de membrana
Mutações gênicas SPTB, ANK1,..
Espectrina-β e α, anquirina
Redução da densidade do citoesqueleto
Esferocitose hereditária
126


127


Anemia
significativa
Pode ser
assintomática
Icterícia
intermitente
Esplenomegalia ↑ Bilirrubina
128


Esferócitos Macrócitos
Policromatoci
tose
pecilócitos
Hb normal
ou ↓
VCM e HCM
normais
CHCM ↑
129


Teste de
antiglobulina direta
Teste de fragilidade
osmótica
Citometria de Fluxo
Ligação da eosina-5-
maleimida à banda 3
Exames adicionais
130


131


132


Anemias Hemolíticas
Congênitas
• Eliptocitose e Ovalocitose Hereditária
• Estomatocitose
133


 Assintomática.
 Não se conhece a causa desta anomalia.
 Espectrina não tetrameriza, sobrando dímeros.
 Hemograma: Eliptocitose.
Eliptocitose hereditária
134


Estomatocitose
 Defeito da membrana.
 Depressão longitudinal central.
 Associação a doenças hereditárias
 Como não existe consequência clínica não há
tratamento específico.
135


Anormalidades
Enzimáticas do
Eritrócito
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
(G6FD)
136


 Mutações no gene codificante para G6FD
 Localizado no cromossomo X (locus Xq28)
 400 variantes enzimáticas.
 Causa hemólise = não há produção de ATP.
Deficiência de G6FD
137


 Desencadeada por agentes externos:
 Drogas oxidantes (sulfas, cloranfenicol,
furazolidona),
 Alimentos oxidantes (fava)
 Infecções.
Deficiência de G6FD
138

 Hemograma
Anisocitose, Pecilocitose
Macrocitose, Pontilhado Basófilo
Policromatocitose, Corpos de Heinz
Queratócitos
139

 Hemograma
140


 Testes de triagem e dosagem da enzima G6PD
Pesquisa
qualitativa
Oxidação da
Hb para
MHb com
NaNO₂
Reação
enzimática –
coloração
final
castanha
141


 Diagnóstico molecular da deficiência de G6FD
 PCR seguida da digestão do produto amplificado
com enzimas de restrição (PCR-RFLP).

142


Anemias por perda de sangue
 Trauma
 Cirurgias, acidentes
 Parasitas (Helmintos hematófagos)
 Distúrbios hemostáticos
 Trombocitopenias, coagulopatias, etc
 Lesões hemorrágicas
 Neoplasias, úlceras no TGI, queimaduras, infecção
144


Hemograma Completo
Hemograma
Completo
Eritrograma
Hb
E
VCM, HCM
CHCM, RDW
Plaquetograma Contagem total
Leucograma
145


Anemias por perda de sangue
Fase Aguda Após Hemorragia Fase de Recuperação
Hematócrito normal Hematócrito Baixo Anemia macrocítica
Perda de plasma Anemia normocítica Hipocrômica
Perda celular Normocrômica Reticulocitose
Hipoproteinemia Normoproteinemia
146


Classsificação quanto à
resposta
147


 Anisocitose
*
 Policromasia
Regenerativa (pico da resposta em 2 a 3 dias)
148


149


 Azul de cresil brilhante
 Novo Azul de Metileno
150


Valores de Referência:
- Adulto 0,5 a 1,5%
- Gravidez: aumentado
- RN: até 10%
- Reticulocitose: anemia aguda pós
hemorrágica.
151


Diagnóstico
laboratorial
152

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