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HEMATOLOGIA
LEUCEMIA
LINFOBLÁSTICA
AGUDA
Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829)
Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP)
Professor Uningá/Maringá/PR
Outubro/2013
© L. A. Burden 2005
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Doença clonal maligna (câncer) de precursores
linfoides medulares (linfoblastos), que deixam de
maturar e proliferam, dominando a medula óssea
• A redução da hematopoese normal resulta em
anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia e as
consequências (cansaço, infecções, hemorragias)
• Os linfoblastos podem invadir/proliferar alhures
(fígado, baço, linfonodos etc.)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Causas
– A maioria dos casos não tem “fatores de risco”
– Doença hematológica prévia (SMD etc.)
– Quimioterapia (inibidores da topoisomerase 2)
– Radiação ionizante (menor que na LMA)
• Epidemiologia
– Mais comum em crianças do que em adultos
– Leve predomínio no gênero masculino?
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• História (início recente)
– Anemia (sintomas e sinais)
– Febre (com ou sem sintomas/sinais de infecção;
neutropenia frequente)
– Sangramentos (pele e mucosas)
– Outros (surgimento de linfonodos, desconforto
abdominal, dor óssea, rash cutâneo etc.)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Exame físico
– Palidez cutâneo-mucosa (sopro cardíaco)
– Febre (com ou sem sinais de infecção)
– Sangramento (petéquias, equimoses, gengival,
hematúria, GI etc.)
– Adenopatia/Organomegalia/Massas (mediastino)
– Outros (rash cutâneo, alteração da consciência,
trombose etc.)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Diagnóstico diferencial
– Outras leucemias/linfomas agressivos
– Outros cânceres agressivos
– Aplasia medular/mielodisplasia
– Reações leucemoides
– Quadros virais graves (mononucleose,
parvovirose, dengue, SIDA etc.)
– Outras pancitopenias (B12, imunes etc.)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Exames
– Hemograma
• Anemia
• Neutropenia (com ou sem leucocitose)
– Blastos circulantes
• Trombocitopenia
– Coagulograma
• TAP, TTPa (PDF, esquizócitos: CID – 10%)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Exames
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• Mediastino (massa: LLA-T)
• Adenopatias/Organomegalias
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– Ecocardiograma
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos da medula óssea (MO)
– Aspiração/Mielograma
• Fundamental para o diagnóstico
• MO aspirada, estendida em lâminas de vidro e
corada (MGG) para morfologia celular
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
>30% de linfoblastos (FAB)
>20% de linfoblastos (OMS)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos da medula óssea (MO)
– Aspiração
• Citoquímica
– MPO ou SBB (-)
– TdT (+)
• Imunofenotipagem (Citometria de fluxo)
• Citogenética/Biologia Molecular
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos da medula óssea (MO)
– Aspiração
• Citoquímica
• Imunofenotipagem (Citometria de fluxo)
– CD3 (LLA-T)
– CD19 (LLA-B)
• Citogenética/Biologia Molecular
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos da medula óssea (MO)
– Aspiração
• Citoquímica
• Imunofenotipagem (Citometria de fluxo)
• Citogenética/Biologia Molecular
– t(9;22) 15% (Ph)
– t(4;11), t(2;8), t(8;14)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos da medula óssea (MO)
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• Histológica
FAB
– L1: célula pequena, citoplasma escasso e
sem vacúolos, núcleo redondo e regular,
cromatina homogênea, nucléolo pequeno
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos da medula óssea (MO)
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FAB
– L2: célula grande e heterogênea,
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
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– L3: célula grande e homogênea, com
múltiplos vacúolos, citoplasma azul
escuro, núcleo regular e oval, nucléolo
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Estudos MO
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OMS
– L1/L2: Linfoma/Leucemia Linfoblástica de
Precursor B ou T(Fenótipo CD19 ou CD3)
– L3: Neoplasias de células B maduras
(Linfoma/Leucemia de Burkitt)
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• MO: Imunofenotipagem (Citometria de Fluxo)

–
–
–
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MPO: (-)
TdT: (+) 95% L1/L2; (-) L3/B “maduras”
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• MO: Imunofenotipagem (85% são da linhagem B)
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Ig
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-

+

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+

+

+

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Células B

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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• MO: Imunofenotipagem (15% são da linhagem T)
Células LLA

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+

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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• MO: Citogenética (LLA: anormalidades em 70%)
Anormalidade

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Sobrevida 3 anos (LE)

t(10;14)(q24;q11)

HOX11/TCRA

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47%

14q11

TCRA/TCRD

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MLL

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Desconhecido

22%

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TEL

20%

t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)

c-myc/IGH
IGK/c-myc
c-myc/IGL

17%*
80%†

t(9;22)(q34;q11)

bcr-abl

5-10%* ou 66%‡

t(4;11)(q21;q23)

AF4-MLL

0-10%

*

Terapias padrão; † Hyper-CVAD com Rituximabe; ‡ Hyper-CVAD com Imatinibe
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Em centro especializado/estruturado
– Preparo adequado (protocolo)
– Apenas 20-30% dos adultos são curados
– Não havendo estudo clínico: terapia padrão
– Fases: Indução da remissão; Consolidação da
remissão; Manutenção; Profilaxia do SNC
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Indução da remissão
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• Curso de 4-6 semanas
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Consolidação da remissão
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• Curso variável
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Profilaxia do SNC
• Recaída nos “santuários” (SNC, testículos)
• Rotina na indução da remissão
• Quimioterapia intratecal (MTX, Ara-C), 4 a 16
injeções, conforme grupo de risco
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Manutenção da remissão
• Vários protocolos (serviços)
• Curso variável (meses a anos)
• Maioria dos estudos* mostra benefício, com
aumento da sobrevida livre de doença e/ou de
complicações (eventos)
* A maioria não randomizado/controlado
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Situações especiais
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melhores índices de RC (Hyper-CVAD, ALL-2)
• LLA células B maduras (Burkitt): Hyper-CVAD
+ Rituximabe (anti-CD20)
• LLA Ph+: inibidores da (tirosino)quinase
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
• Tratamento:
– Situações especiais
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criança (centro especializado)
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(jovem) de alto risco (em primeira remissão) e
doador alogênico disponível; para dos demais,
o TMO é reservado para as recaídas/recidivas
Obrigado!
• Leitura adicional:
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Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

  • 1. HEMATOLOGIA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829) Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP) Professor Uningá/Maringá/PR Outubro/2013 © L. A. Burden 2005
  • 2. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Doença clonal maligna (câncer) de precursores linfoides medulares (linfoblastos), que deixam de maturar e proliferam, dominando a medula óssea • A redução da hematopoese normal resulta em anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia e as consequências (cansaço, infecções, hemorragias) • Os linfoblastos podem invadir/proliferar alhures (fígado, baço, linfonodos etc.)
  • 3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Causas – A maioria dos casos não tem “fatores de risco” – Doença hematológica prévia (SMD etc.) – Quimioterapia (inibidores da topoisomerase 2) – Radiação ionizante (menor que na LMA) • Epidemiologia – Mais comum em crianças do que em adultos – Leve predomínio no gênero masculino?
  • 4. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • História (início recente) – Anemia (sintomas e sinais) – Febre (com ou sem sintomas/sinais de infecção; neutropenia frequente) – Sangramentos (pele e mucosas) – Outros (surgimento de linfonodos, desconforto abdominal, dor óssea, rash cutâneo etc.)
  • 5. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Exame físico – Palidez cutâneo-mucosa (sopro cardíaco) – Febre (com ou sem sinais de infecção) – Sangramento (petéquias, equimoses, gengival, hematúria, GI etc.) – Adenopatia/Organomegalia/Massas (mediastino) – Outros (rash cutâneo, alteração da consciência, trombose etc.)
  • 6. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Diagnóstico diferencial – Outras leucemias/linfomas agressivos – Outros cânceres agressivos – Aplasia medular/mielodisplasia – Reações leucemoides – Quadros virais graves (mononucleose, parvovirose, dengue, SIDA etc.) – Outras pancitopenias (B12, imunes etc.)
  • 7. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Exames – Hemograma • Anemia • Neutropenia (com ou sem leucocitose) – Blastos circulantes • Trombocitopenia – Coagulograma • TAP, TTPa (PDF, esquizócitos: CID – 10%)
  • 8. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Exames – Reticulócitos (baixos?) – DHL (elevada) – Ácido úrico (elevado) – Hepatograma – Testes renais/Urina – Eletrólitos – Culturas
  • 9. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Exames – RX/TC • Infecção • Mediastino (massa: LLA-T) • Adenopatias/Organomegalias – ECG – Ecocardiograma
  • 10. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Aspiração/Mielograma • Fundamental para o diagnóstico • MO aspirada, estendida em lâminas de vidro e corada (MGG) para morfologia celular • Leucemia linfoblástica aguda (LLA) >30% de linfoblastos (FAB) >20% de linfoblastos (OMS)
  • 11. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Aspiração • Citoquímica – MPO ou SBB (-) – TdT (+) • Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) • Citogenética/Biologia Molecular
  • 12. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Aspiração • Citoquímica • Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) – CD3 (LLA-T) – CD19 (LLA-B) • Citogenética/Biologia Molecular
  • 13. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Aspiração • Citoquímica • Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) • Citogenética/Biologia Molecular – t(9;22) 15% (Ph) – t(4;11), t(2;8), t(8;14)
  • 14. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Classificação • Histológica FAB – L1: célula pequena, citoplasma escasso e sem vacúolos, núcleo redondo e regular, cromatina homogênea, nucléolo pequeno ou ausente (25-30% dos casos adultos)
  • 15. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Classificação • Histológica FAB – L2: célula grande e heterogênea, citoplasma mais abundante, núcleo irregular, cromatina heterogênea, nucléolo evidente (cerca de 70% dos casos)
  • 16. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos da medula óssea (MO) – Classificação • Histológica FAB – L3: célula grande e homogênea, com múltiplos vacúolos, citoplasma azul escuro, núcleo regular e oval, nucléolo evidente (minoria dos casos; 1-3%)
  • 17. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Estudos MO – Classificação • Histológica OMS – L1/L2: Linfoma/Leucemia Linfoblástica de Precursor B ou T(Fenótipo CD19 ou CD3) – L3: Neoplasias de células B maduras (Linfoma/Leucemia de Burkitt)
  • 18. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • MO: Imunofenotipagem (Citometria de Fluxo) – – – – MPO: (-) TdT: (+) 95% L1/L2; (-) L3/B “maduras” Marcadores mieloides (CD33): (-) Marcadores linfoides (CD10, CD3 etc.): (+)
  • 19. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • MO: Imunofenotipagem (85% são da linhagem B) Células LLA TdT CD10 (CALLA) CD19 Ig Citoplasma Ig Superfície Precursor B Precoce + - + - - Células Pré-B + + + + - Células B - +/- + +/- +
  • 20. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • MO: Imunofenotipagem (15% são da linhagem T) Células LLA TdT CD3 Superfície CD4/CD8 Precursor T Precoce + - +/+ ou -/- Células T + + +/- ou -/+
  • 21. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • MO: Citogenética (LLA: anormalidades em 70%) Anormalidade Gene envolvido Sobrevida 3 anos (LE) t(10;14)(q24;q11) HOX11/TCRA 75% 6q Desconhecido 47% 14q11 TCRA/TCRD 42% 11q23 MLL 18-26% 9p Desconhecido 22% 12 TEL 20% t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24;q11) c-myc/IGH IGK/c-myc c-myc/IGL 17%* 80%† t(9;22)(q34;q11) bcr-abl 5-10%* ou 66%‡ t(4;11)(q21;q23) AF4-MLL 0-10% * Terapias padrão; † Hyper-CVAD com Rituximabe; ‡ Hyper-CVAD com Imatinibe
  • 22. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Em centro especializado/estruturado – Preparo adequado (protocolo) – Apenas 20-30% dos adultos são curados – Não havendo estudo clínico: terapia padrão – Fases: Indução da remissão; Consolidação da remissão; Manutenção; Profilaxia do SNC
  • 23. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Indução da remissão • Prednisona, Vincristina, Antraciclina, Ciclofosfamida (L-Asparaginase?) • Curso de 4-6 semanas • Remissão completa (RC): 65-85% dos casos • Marcadores de melhor prognóstico: < 5% blastos (MO) no D15; RC em < 4 semanas
  • 24. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Consolidação da remissão • Geralmente inclui Citarabina, Antraciclina e/ou Epipodofilotoxina • Curso variável • Maioria dos estudos mostra benefício, com aumento da sobrevida livre de doença e/ou de complicações (eventos)
  • 25. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Profilaxia do SNC • Recaída nos “santuários” (SNC, testículos) • Rotina na indução da remissão • Quimioterapia intratecal (MTX, Ara-C), 4 a 16 injeções, conforme grupo de risco
  • 26. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Manutenção da remissão • Vários protocolos (serviços) • Curso variável (meses a anos) • Maioria dos estudos* mostra benefício, com aumento da sobrevida livre de doença e/ou de complicações (eventos) * A maioria não randomizado/controlado
  • 27. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Situações especiais • Protocolos modificados (intensos) tem obtido melhores índices de RC (Hyper-CVAD, ALL-2) • LLA células B maduras (Burkitt): Hyper-CVAD + Rituximabe (anti-CD20) • LLA Ph+: inibidores da (tirosino)quinase (Imatinibe, Nilotinibe , Dasatinibe, Ponatinibe)
  • 28. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA • Tratamento: – Situações especiais • Adolescente ou adulto jovem: trate como criança (centro especializado) • Transplante de células tronco: paciente (jovem) de alto risco (em primeira remissão) e doador alogênico disponível; para dos demais, o TMO é reservado para as recaídas/recidivas