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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
  FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS




      LUIS AUGUSTO VITORINO GALON
       TATYANE MILAN DOS SANTOS
        WILLIAM ALMEIDA CANATO




          ANEMIA FALCIFORME




            FERNANDÓPOLIS
                 2012
LUIS AUGUSTO VITORINO GALON
      TATYANE MILAN DOS SANTOS
       WILLIAM ALMEIDA CANATO




          ANEMIA FALCIFORME




           Trabalho de conclusão de curso apresentado à
           Banca Examinadora do Curso de Graduação em
           Farmácia      da     Fundação      Educacional  de
           Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
           do título de bacharel em farmácia.


           Orientadora: Prof. Ms. Vânia Luiza Ferreira Lucatti
           Sato




FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
         FERNANDÓPOLIS – SP
                  2012
LUIS AUGUSTO VITORINO GALON
                          TATYANE MILAN DOS SANTOS
                           WILLIAM ALMEIDA CANATO




                                 ANEMIA FALCIFORME




                                  Trabalho de conclusão de curso aprovado como
                                  requisito parcial para obtenção do título de bacharel
                                  em farmácia.

                                  Aprovado em: __ de novembro de 20__.




        Banca examinadora                       Assinatura               Conceito
Prof. Ms. Vânia Luiza Ferreira Lucatti
Sato
Prof. Ms.Daiane Fernanda Pereira
Mastrocola
Profª. Dra. Maria Elisa Furlan
Gandini Castanheira




                       Prof. Ms. Vânia Lucatti Ferreira Sato
                         Presidente da Banca Examinadora
Dedicamos este trabalho primeiramente a
Deus, pois sem ele, nada seria possível, e
nossos sonhos não seriam concretizados.
Aos nossos pais, e familiares que sempre
nos deram apoio, e estiveram presentes
acreditando   em   nosso   potencial,   nos
incentivando na busca de nossos sonhos,
novas realizações e descobertas.
AGRADECIMENTOS




       Primeiramente queremos agradecer a nossa orientadora Prof. Ms. Vânia
Luiza Ferreira Lucatti Sato, por disponibilizar seu tempo e passar todo seu
conhecimento para o sucesso da realização desse trabalho.
       Aos pais que mesmo estando longe, deram todo o apoio necessário e o
incentivo para concretização desse sonho.
       Parabenizar ao desempenho de todos do grupo para concretização do
trabalho, onde todos desempenharam seu papel nesse trabalho.
“Um dia a gente descobre que realmente a vida tem valor e que
você tem valor diante da vida. Nossas duvidas são traidoras e
nos fazem perder o bem que poderíamos conquistar se não
fosse o medo de tentar...”

                                        William Shakespeare
RESUMO




A anemia falciforme é uma doença monogênica codominante autossômica
comum em todo o mundo entre a população negróide, com elevada
incidência no Brasil, devido à miscigenação de sua população. Desta forma
o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar as principais
peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, bem como o diagnóstico e
o tratamento. Na anemia falciforme ocorre à substituição da base nitrogenada
adenina por timina no sexto códon do gene da globina beta no cromossomo
11, levando a substituição de ácido glutâmico pela valina. A ocorrência da
modificação estrutural causa alterações nas propriedades físico -químicas da
molécula da hemoglobina no estado desoxigenado. Com estas alterações na
estrutura da molécula de hemoglobina, ocorre o processo de falcização, que
contribuem para uma sobrevida diminuída das hemácias, e as alterações
imunológicas e vasculares levam a uma susceptibilidade aumentando as
infecções, as lesões osteoarticulares, dactilite, osteomielite, síndrome
torácica aguda e ao comprometimento funcional dos órgãos. O diagnóstico
baseia-se no hemograma, prova de falcização, solubilidade e eletroforese de
hemoglobina, onde a principal característica é a presença da HbS. Para o
tratamento são fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir as
conseqüências da anemia falciforme, crises de falcização e susceptibilidade
às infecções. Uma vez que não existe tratamento específico, o Hidroxiuréia
tem sido eficaz, aumentando a quantidade de HbFetal, diminuindo a
polimerização da hemoglobina e consequentemente o fenômeno de vaso-
oclusão.

Palavra-chave: Anemia Falciforme. Diagnóstico. Tratamento
ABSTRACT



Falciform anemia is a common autosomal codomitant monogenic disease in all the
world between the negroid population, with high incidence in Brazil, due to the
miscegenation of its population. Thus, the general objective in developing this study
was to identify the main peculiarities which involve falciform anemia, as well as its
diagnosis and treatment. In falciform anemia the substitution of adenine nitrogen
based for thymine in the sixth codon of the beta gene in the chromosome 11, leading
to the substitution of the glutamic acid for valine. The occurrence of the structural
modification causes alterations in the physical-chemical properties of the hemoglobin
molecule in the deoxygenated stage. With these alterations in the structure of the
hemoglobin molecule, the sickling process occurs, which contribute to a reduced
survival of RBCs, and the immune and vascular alterations lead to a susceptibility in
increasing infections, osteoarticular lesions, dactilite, osteomyelitis, acute chest
syndrome and the functional organ commitment. The diagnosis is based on CBC,
sickling proof, solubility and hemoglobin electrophoresis, where the main
characteristic is the presence of HbS. Preventive measures are essential to the
treatment, in the sense of reducing the consequences of falciform anemia, sickling
crisis and susceptibility to infections. Once there is no specific treatment, the
hydroxyurea has been effective, increasing the quantity of HBFetal, diminishing
hemoglobin polymerization and consequently thevaso-occlusion phenomenon.

Key words: Falciform anemia. Diagnosis. Treatment.
LISTA DE TABELAS




             Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença
Tabela 1 -                                                                  20
             falciforme pelo Programa de Triagem Neonatal (PNTN).

             Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço
Tabela 2 -                                                                  21
             falciforme pelo PNTN.

             Alterações fisiopatológicas em diferentes níveis nas doenças
Tabela 3 -                                                                  29
             falciformes
LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOS




Figura 1 -   Hemoglobina Hb                                                      16
Figura 2 -   Cluster do gene beta e alfa globina dos cromossomo 11 e 16          18
Figura 3 -   Hemoglobina normal e indivíduos normais                             22
Figura 4 -   Padrão de herança anemia falciforme e traço falciforme              23
Figura 5 -   Bases fundamentais do curso clínico da anemia falciforme            25
Figura 6 -   Fosfolipídios da membrana celular, eritrócito falciforme e normal   26
Figura 7 -   Eritrócito aderindo ao endotélio vascular                           27
Figura 8 -   Ressonância magnética de paciente com anemia falciforme             31
Figura 9 -   Dactilite em criança com anemia falciforme                          32
Figura 10 - Esplenomegalia                                                       36
Figura 11 - Úlcera crônica no maléolo medial                                     40
Figura 12    Microscopia óptica de esfregaço obtido de amostra de sangue com     44
             diagnóstico de anemia falciforme
Figura 13    Resistência Globular osmótica                                       45
Figura 14    Teste de falcização positivo                                        46
Figura 15    Eletroforese alcalina em acetato de celulose                        47
Figura 16    Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de agarose                50
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS



AF – Anemia Falciforme
ALT – Alanina Aminotransferase
AST – Aspartato Aminotransferase
AVC – Acidente Vascular Cerebral
α – Alfa
β – Beta
DF – Doenças Falciformes
DNA – Ácido Desoxirribonucleico
GTP – Guanosina trifosfato
HbA – Hemoglobina Normal
HbS – Hemoglobina Falciforme
HPLC – Cromatografia liquida de alta eficiência
MO – Medula óssea
NO – Oxido Nítrico
OMS – Organização Mundial da Saúde
PAP – Pressão Arterial Pulmonar
STA – Síndrome Torácica Aguda
TN – Triagem Neonatal
VO – Vaso-oclusão
VCM – Volume Corpuscular Médio
VHS – Velocidade de Hemossedimentação
Sumário



INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 14
1 HEMOGLOBINA..................................................................................................... 16
  1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HB S ............................................................................. 18
  1.2 PADRÃO DE HERANÇA DA HbS.................................................................... 21
  1.3 FISIOPATOLOGIA ........................................................................................... 24
  1.4 QUADRO CLÍNICO .......................................................................................... 29
     1.4.1 Anemia....................................................................................................... 30
     1.4.2 Lesões Osteoarticulares ............................................................................ 30
     1.4.3 Síndrome Torácica Aguda (STA) ............................................................... 33
     1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulações ............................................... 34
     1.4.5 Crise Aplásicas .......................................................................................... 34
     1.4.6 Sequestro Esplênico .................................................................................. 35
     1.4.7 Doença Pulmonar Crônica ......................................................................... 36
     1.4.8 Doença Biliar ............................................................................................. 37
     1.4.9 Sequestro Hepático ................................................................................... 37
     1.4.10 Doença Hepática Crônica ........................................................................ 38
     1.4.11 Doença Cardiovascular ............................................................................ 38
     1.4.12 Doença do Sistema Nervoso Central ....................................................... 39
     1.4.13 Doença Renal .......................................................................................... 39
     1.4.14 Úlceras de Perna ..................................................................................... 40
     1.4.15 Deficiência no Crescimento e Desenvolvimento ...................................... 41
     1.4.16 Priapismo ................................................................................................. 41
     1.4.17 Infecções ................................................................................................. 42
  1.5 DIAGNÓSTICO DA ANEMIA FALCIFORME ................................................... 43
     1.5.1 Hemograma ............................................................................................... 43
     1.5.2 Reticulócitos .............................................................................................. 44
     1.5.3 Bilirrubina ................................................................................................... 44
     1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistência Globular Osmótica ........................... 45
     1.5.5 Teste de falcização .................................................................................... 46
     1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e Ácida .......................................... 46
     1.5.7 Biologia Molecular...................................................................................... 49
1.5.7 Triagem Neonatal ...................................................................................... 51
  1.6 TRATAMENTO ................................................................................................ 51
  1.7 PREVENÇÃO................................................................................................... 54
CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................... 55
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 56
14




                                  INTRODUÇÃO



       Para Soto-Blanco (2012): a anemia é uma patologia caracterizada
pela redução da concentração de hemoglobina no sangue, acarretando uma
deficiência no transporte de O 2 para os tecidos.
       Segundo Gallo da Rocha (2004): a anemia falciforme é uma anemia
hemolítica    hereditária     (hemoglobinopatia     qualitativa),   que       ocorre
predominantemente na população negra.
       Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os limites mínimos
permitidos ao nível do mar são de 14g/dL para homens, 12g/dL para
mulheres e 11g/dL para crianças e grávidas (OLIVEIRA E POLI NET O, 2004).
       Para esclarecer o termo anemia como um sinal e não propriamente
como uma doença é necessário conhecer a anemia tanto sob o ponto de vista
laboratorial e fisiopatológico (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
       Sob o ponto de vista um indíviduo pode desenvolver anemia apenas
por falta de produção de hemoglobina ou de glóbulos vermelhos, por excesso
de destruição de eritrócitos ou perda de sangue.
       As anemias por diminuição de produção são conseqüências de algum
problema no órgão formador de sangue, a medula óssea, ou, quando a
medula é sadia e não disponibiliza elementos e nutrientes para uma
eritropoiese ótima, que é processo na qual são originados os glóbulos
vermelhos, ou de defeitos genéticos ou adquiridos que impedem a formação
do heme ou da falta eritropoietina, hormônio estimulador da formação de
eritrócitos. As doenças medulares que ocasionam anemias oc orrem ou por
ausência de células precursoras (anemia aplástica), ou por invasão da
medula por células leucêmicas metastáticas ou fibrose (OLIVEIRA E POLI
NETO, 2004).
       As    anemias    por     aumento   de      destruição   (hemolítica)     são
caracterizadas pela diminuição do tempo de vida média do eritrócito na
circulação. São divididos em dois grupos:
       Hemólise por mecanismo, a diminuição do tempo de sobrevida na
circulação se deve, a problemas extras corpusculares (extra-eritrócitos),
15




como nas doenças auto-imunes, incompatibilidade materno-fetal, transfusões
de sangue, tóxicas, como as causadas por micro-organismos como bactérias
ou vírus.
       Hemólise causada por mecanismos hereditários nos quais alterações
por mutações ou deleções, resultam em produções proteínas defeituosa s ou
em excesso, ou mesmo em determinadas produções de proteínas, gerando
assim algum defeito que seja no eritrócito (ARAÚJO et al., 2001).
       A anemia falciforme se enquadra neste subtipo, onde uma mutação de
ponto no cromossomo 11 causa a substituição do ácido glutâmico pela valina.
       Desta forma o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar
as principais peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, considerando
ser esta uma doença que atinge grande parte da população brasileira, que se
origina de diferentes povos negros.
       A escolha pela abordagem quanto a anemia falciforme ocorreu devido
ao interesse em pesquisar uma patologia que tem como aspecto principal a
característica    racial,    posto   que   o   Brasil     é    um   país      essencialmente
caracterizado pela miscigenação de diferentes raças, especialmente, a negra,
que é a principal vítima desta doença.
       A     metodologia       utilizada   para      desenvolver        este     estudo   foi
essencialmente de pesquisa bibliográfica, ou seja, estudo teórico com base
em dados secundários já trabalhados, sendo que para melhor abranger a
compreensão sobre o tema foi desenvolvida uma análise qualitativa.
       O fato de que as doenças falciformes causam outros problemas de
saúde, como, por exemplo, doenças renais; pulmonares; hepáticas e
cardiovasculares evidencia a necessidade de tratar esta doença sob o
enfoque     científico,     buscando   identificar   os       fatores   que    geram   estes
problemas, qual o melhor diagnóstico a ser utilizado e o tratamento.
       Outro importante tema apresentado neste estudo se relacionou ao
diagnóstico da anemia falciforme, considerando o hemograma; reticulócitos;
bilirrubina; desidrogenase láctica; teste de solubilidade; teste de resistência
osmótica; teste de falcização; eletroforese de hemoglobina a lcalina e ácida e
o teste do pezinho como os principais métodos diagnósticos.
16




1 HEMOGLOBINA



         Segundo Gallo da Rocha (2004): “a hemoglobina (Hb) é uma molécula
de proteína composta de dois pares de cadeias globínicas , polipeptídicas.
Cada cadeia contém uma molécula heme que é responsável pelo transporte
de oxigênio”.
         Galiza Neto e Pitombeira (2003) esclarece que: “a Hb é a proteína
respiratória presente no interior dos eritrócitos dos mamíferos que tem como
principal função o transporte de oxigênio (O 2 ) por todo o organismo”.
         A sua estrutura (figura1) é de uma proteína esferóide, globular,
formada por quatro subunidades iguais duas a duas, composta de dois pares
de cadeias globínicas, polipeptídicas, sendo um par denom inado de cadeias
do tipo alfa e outra do tipo não-alfa. Sua estrutura é quimicamente unida a
um núcleo prostético de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detém a
propriedade de receber ou liberar o O 2 nos tecidos (OLIVEIRA E POLI NETO,
2004).




      FIGURA 1- Hemoglobina (Hb). Representação da estrutura quaternária da hemoglobina,
      possui quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias alfa e duas cadeias beta. Cada cadeia
      polipeptídica contém um grupo prostético heme ao qual se liga o O2, formando o tetrâmero da
      Hb.
      FONTE: http://www.kacr.or.kr/img/gene_expression/hemoglobin.jpg


         E graças à alta reatividade do ferro e grande afinidade pelo CO 2 que
este pode ser transportado para todos os tecidos do corpo, incorporando -se
17




em varias reações celulares e participando da produção de energia oxidativa
(OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
       Segundo Gallo da Rocha (2004): “a cadeia beta (β) possui 146
aminoácidos, e a cadeia alfa (α) 141. Sendo esta uma molécula de proteína a
qual contém toda a informação genética do ser humano em sua estrutura do
Ácido Desoxirribonucleico (DNA).
       Ainda sobre a função da hemoglobina:

                   A função da hemoglobina é carrear o oxigênio para os tecidos. Ca da
                   molécula de hemoglobina carreia quatro moléculas de oxigênio,
                   cada qual ligada a um dos grupos heme, quanto totalmente
                   saturada. A estrutura tetramétrica da hemoglobina é essencial para
                   o transporte de oxigênio. A molécula tem duas conformações
                   associadas com os estados oxigenado e desoxigenado. Durante a
                   oxigenação, as duas cadeias beta se movem juntas, levando a uma
                   maior avidez pelo oxigênio. .Qualquer alteração estrutural na cadeia
                   globínica pode interferir com o movimento molecular normal e assim,
                   modificar a capacidade de liberação de oxigênio pela molécula de
                   hemoglobina (GALLO DA ROCHA, 2004).


       Durante o desenvolvimento humano nas fases embrionária, fetal e
após   o   nascimento,   encontramos      seis   tipos   diferentes    de    Hb.   As
hemoglobinas expressas na fase embrionária são: Gower1, Gower2 e
Portland que deixam de ser produzidas no início da fase fetal quando
predomina e expressão da hemoglobina fetal (HbF). À medida que se
aproxima o nascimento, a síntese da hemoglobina do adulto (HbA) aumenta
compensando a diminuição da HbF. Ao nascer encontramos cerca de 60% de
HbF e ao longo dos primeiros seis meses a HbA passa a predominar. Em
adultos normais, encontramos somente 1% da HbF do tot al da hemoglobina
(ZAGO E PINTO, 2007).
       O gene da betaglobina está localizado na região cromossômica 11,
com uma extensão superior a 60kb, onde se observam no sentido 5’ 3’,
enquanto que o gene alfa-globina está localizado na região cromossômica 16,
num segmento de DNA. Estes genes (figura 2) duplos são responsáveis pela
codificação das cadeias globinicas alfa (ZAGO E PINTO, 2007).
18




      FIGURA 2- Cluster do gene beta e alfa globina nos cromossomos 11 e 16
      Representação esquemática, mostrando na parte superior o locus da beta-globina que está
      no cromossomo 11 e na parte inferior o locus da alfa-globina que está no cromossomo 16.
      FONTE: Adaptado por Bank A, 2005.


       Embora essencial para a vida, por ser responsável pela oxigenação
dos tecidos, ao longo dos milhões de anos, pressões evolutivas regionais
levaram a expressão preferencial de genes anormais para as cadeias
globínicas. Os dois grupos de alterações hereditárias na molécula de Hb são
as hemoglobinopatias estruturais, sendo as variantes HbS, C e E as mais
freqüentes; e as por alterações quantitativas de síntese de cadeia globina ou
talassemias, onde encontramos a talassemia, alfa, beta e gama ou também a
heditariedade da Hemoglobina Fetal (TELEN, 2007).




1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HbS




       A anemia falciforme é uma doença monogênica mais comum em todo
mundo.Esta doença surgiu nos países do centro-oeste africano, da Índia e do
leste da Ásia, há cerca de 50 a 100 mil anos, entre os períodos paleolít ico e
mesolítico (GALIZA NETO E PITOMBEIRA, 2003).
19




       Desde que foi descoberta até os dias atuais ocorreu um importante
avanço em seu diagnóstico e tratamento porém, os motivos que levaram a
mutação do gene de Hb normal (HbA) para o gene de hemoglobina S, ainda
são desconhecidos, bem como, ainda não foi encontrada uma cura para este
mal que afeta milhões de pessoas em todo o mundo (GALIZA NETO E
PITOMBEIRA, 2003).
       A preocupação com a anemia falciforme no Brasil é uma questão que
envolve a construção de sua população e o processo de miscigenação, pois,
segundo Batista e Andrade (2008): O Brasil apresenta pop ulação com
diferentes origens raciais e como diversificados graus de miscigenação em
suas respectivas regiões.
       As hemoglobinopatias são alterações que resultam da estrutura ou da
síntese das cadeias da Hb, podendo ser representadas pelas síndromes
falciformes ou pelas talassemias, sendo as principais enfermidades genéticas
em todo o mundo (BANDEIRA et al., 2007).
       Assim, ainda segundo Batista e Andrade (2008), dentre as diversas
hemoglobinopatias hereditárias que acometem a população brasileira em
todas as regiões do Brasil é preciso citar a anemia falciforme, com presença
mais acentuada nas regiões em que existe a predominância de negros nas
gerações antepassadas.
       Embora as anemias falciformes estejam presentes em todo o mundo:

                   [...] a anemia falciforme é a doença hereditária mais prevalente no
                   Brasil, chegando a acometer 0,1% a 0,3% da população negroide,
                   com tendência a atingir parcela cada vez mais significante da
                   população devido ao alto grau de miscigenação em nosso país. As
                   regiões onde a condição tanto de portador quanto de doente é mais
                   prevalente são Sudeste e Nordeste (RAMALHO, 1986 apud
                   BANDEIRA, 2007).

       Para Loureiro e Rozenfeld (2005), em todo mundo aproximadamente
7% da população sofre com estes transtornos das hemoglobinas, sendo que
tanto problemas com a talassemias ou doenças falciformes quando não
diagnosticadas precocemente, podem levar à morte ainda nos primeiros anos
de vida.
       Muito embora as manifestações clínicas destas doenças aconteçam
ainda no primeiro ano de vida, estas são contínuas e se estendem por toda a
vida, apresentando variabilidade nas intensidades e frequências destes
20




sintomas, especialmente, as crises de dor vaso-oclusivas. Para Loureiro e
Rozenfeld (2005) outras intercorrências de relevância clínica são a síndrome
torácica aguda, e as infecções bacterianas, que com a crise dolorosa levam a
internações hospitalares, morbidade e morte.
       No Brasil a maior incidência de mortes causadas por doenças
falciformes ocorre até os 29 anos de idade, com predominância de 37,5% em
menores de 9 anos. Neste sentido, considerando o elevado grau de letalidade
destas doenças tem-se a sua gravidade e necessidade de atenção da saúde
pública (LOUREIRO E ROZENFELD, 2005).
       Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal, mostram que, no estado
da Bahia, a incidência da doença falciforme é de 1:650, enquanto a do traço
falciforme é de 1:17, entre os nascidos vivos. No Rio de Janeiro, 1:1200 para a
doença e 1:21 de traço. Em Minas Gerais, é na proporção de 1:1400 com doença e
de 1:23 com traço falciforme (tabela 1 e 2). Com base nos dados, calcula-se que
nascem por ano, no Brasil, 3.500 crianças com doença falciforme e 200 mil
portadores de traço, isso corresponde ao nascimento de uma criança com AF para
cada mil recém-nascidos vivos. Atualmente, estima-se que tenhamos de 20 a 30 mil
brasileiros portadores da DF, isso permite tratar essa doença como problema de
saúde pública no Brasil (SIMÕES et al., 2010).


Tabela 1. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme pelo
Programa de Triagem Neonatal (PNTN).


                     Estados                       Proporções de nascidos
                                                            vivos
Bahia                                                       1:650
Rio de Janeiro                                             1:1200
Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás                 1:1400
Espírito Santo                                             1:1800
São Paulo                                                  1:4000
Mato Grosso do Sul                                         1:5850
Rio Grande do Sul                                         1:11000
Santa Catarina e Paraná                                   1:13500
Fonte: SIMÕES et al., 2010.
21




Tabela 2: Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço falciforme pelo
PNTN.


                     Estados                           Proporções de nascidos
                                                               vivos
Bahia                                                           1:17
Rio de Janeiro                                                  1:21
Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás                      1:23
Espírito Santo, Goiás                                           1:25
São Paulo                                                       1:35
Paraná, Rio Grande do Sul e Santa Catarina                      1:65
Fonte: SIMÕES et al., 2010.




1.2 PADRÃO DE HERANÇA DA HbS



        Descrito na literatura médica por Herrick em 1910, a Anemia
Falciforme é uma doença hereditária, monogênica, de herança, codominante
autossômica, ou seja, a heterozigose não causa doença mais é detectável; a
homozigose ou a heterozigose combinada com outro mutante do gene da β-
globina é necessária para a doença. A substituição d o ácido glutâmico pela
valina no sexto aminoácido da cadeia de β-globina (βS 6 GluVal) resulta na
HbS. A substituição de uma adenina (A) por uma timina (T), G AGGTG no
sexto códon do gene da globina β (NAOUM, 2004).
        Os haplóticos têm sido marcadores úteis para estudos antropólogos e
para definição do fluxo de alelos βS em populações humanas. O haplóticos
βS tem sido estudado em diferentes regiões do mundo, os principais são:
África Ocidental, República Centro-Africana à África Oriental, Centro-Sul,
Senegal, Costa Ocidental Africana, Arábia Saudita e Índia. Apesar das
manifestações    clínicas   da   anemia   falciforme    serem    monogênica     são
extremamente variáveis de individuo para individuo nã o havendo um
consenso na literatura sobre a relação desta variabilidade com os dif erentes
haplótipos (NAOUM, 2004).
        De acordo com Kikuchi (1999), a prevalência da AF, na população em
geral, é de um para mil recém-nascidos, sendo uma doença genética
22




hereditária, que apresenta elevado índice de morbimortalidade, tendo como
principal característica o fato de que os glóbulos vermelhos, perdem sua
forma bicôncava e adquirem um formato em forma de foice distorcido.
       Conforme Brasil (2002): “hemoglobina normal é chamada de A e os
indivíduos normais são considerados AA, porque recebem uma parte do pai e
outra da mãe.” Neste sentido, se observa a figura 3:




         FIGURA 3 – Hemoglobina normal e indivíduos normais
         FONTE: BRASIL, 2002.


       A doença é um gene recessivo ou seja precisa do gene do pai e da
mãe para herdar a AF, encontrado freqüentemente em uma variação de 2,0%
a 6,0% na população brasileira em geral e, elevado índices de 6,0% a 10,0%
no caso da população negra (ASSIS, 2010).
       Como na população brasileira é comum o casamento entre pessoas
negras e, ambos com traço falciforme, ocorrem de acordo com Kikuchi
(1999), um índice de aproximadamente 25,0% de probabilidade da geração
de filhos com anemia falciforme.
       Pela alta frequência do gene da hemoglobina HbAS é comum a união
dessa pessoas entre si, são em geral, casais portadores do traço falciforme,
que apresentam probabilidade de 25%, de gerarem filhos com anemia
falciforme.
       Quanto à probabilidade de filhos com a AF, se observa o desenho na
Figura 4:
23




         FIGURA 4 – Padrão de herança anemia falciforme e traço falciforme
         FONTE: PERIN et al., 2000.



        Ao observar a figura 4 se analisa que mesmo os pais tendo traço
falciforme 25,0% dos filhos podem ser normais, enquanto 50,0% podem ter o
traço falciforme e 25,0% desenvolverem a anemia falciforme, observa-se a
concepção apresentada em Brasil (2002), de que na pessoa que não possui o
traço ou a anemia falciforme a hemoglobina produzida é normal e chama -se
A e, na Anemia Falciforme (AF), a hemoglobina produzida é anormal e
denomina-se S. Assim, o filho que recebe uma hemoglobina A e outra S dos
pais, passa a ser chamado de “traço falcêmico”, sendo representado por AS,
e aquele que possui a AF tem como representação SS.
        Avalia-se que os indivíduos que possuem o traço falcêmico, podem ter
filhos normais, portadores deste traço e também da doença. Importante citar
que o portador do traço falcêmico não possui a doença AF, isto porque o
traço não é a doença, o que gera a possibilidade de filhos normais (BRASIL,
2002)
24




1.3 FISIOPATOLOGIA



         Segundo Zago e Pinto (2007), a hemoglobina A desempenha
importante papel no organismo, atuando no transporte de oxigênio dos
pulmões para os tecidos e, no transporte do gás carbônico até os pulmões.
         Com relação à hemoglobina S, de acordo com Batista e Andrade
(2008), esta constitui a mutação da hemoglobina A, formada a partir da
substituição de uma base nitrogenada adenina por timina (GAC GTT), no
sexto códon do cromossomo 11 codificando o aminoácido valina no lugar do
acido glutâmico, na posição 6 da cadeia beta globina.
         Para Batista e Andrade (2008), a ocorrência da modificação estrutural,
causa    alterações    nas    propriedades     físico-químicas      da   molécula     da
hemoglobina no estado desoxigenado. Segundo Brasil (2002), com estas
alterações na estrutura da molécula de hemoglobina, ocorre o processo de
falcização, que vem a ser a mudança da forma normal da hemácia para forma
de foice.


                      O processo primário deste evento é a polimerização ou gelificação
                      da desoxi HbS. Sob desoxigenação, em razão da presença da valina
                      na posição 6, estabelecem -se contatos intermoleculares que seriam
                      impossíveis na hemoglobina normal e que dão origem a um pequeno
                      agregado de hemoglobina polimerizada. Os agregados maiores
                      alinham-se em fibras paralelas, formando um gel de cristais
                      chamados tactóides. As células com tactóides assumem forma de
                      foice, clássicas de anemia falciforme. Sob desoxigenação parcial,
                      podem      existir   pequenas    quantidades    de   polímeros  sem
                      anormalidades morfológicas visíveis. Este fenômeno é reversível
                      com a oxigenação, desde que a membrana da célula não esteja
                      definitivamente alterada. Quando isto ocorre, formam -se os
                      eritrócitos    irreversivelmente   falcizados ,   que    permanecem
                      deformados independentemente do estado da HbS intracelular
                      (BRASIL, 2002).

         A   propriedade     de    deformação      das    células    falciformes    são
determinadas pela extensão da polimerização da HbS e pela conce ntração de
HbS . A presença de HbF, por exemplo, interfere na polimerização da HbS.
Adicionalmente, o grau de desidratação celular, o pH devido ao edema
celular causado pela desoxigenação, o tempo de trânsito dos glóbulos
vermelhos na microcirculação, influenciam na polimerização (ZAGO E PINTO,
2007).
25




      FIGURA 5 – Bases fundamentais do curso clínico da anemia falciforme.
      FONTE: LOBO, MARRA E SILVA, 2007.



       Depois de repetidos episódios de falcização, as célula s falciformes
tendem a perder K + e água, tornando-se desidratadas. Os principais
mecanismos destas perdas ocorrem pela ativação excessiva do canal de
transporte dos íons potássio e cloro (K + , Cl - ), estimulados pela acidificação,
pelo edema celular (este canal está muito ativo nos reticul ócitos, onde a
desidratação desempenha papel importante na formação das células densas)
e pelo canal de Gardos, devido ao aumento da concentração de íons Cálcio
(Ca ++ ). Isto resulta no aumento da concentração da hemoglobina corpuscular
média (CHCM) facilitando a polimerização que se intensifica com a falência
da bomba de Cálcio/ATPase, alterando a permeabilidade da membrana
eritrocitária, sendo esse processo deletério a principal causa dos eritrócitos
que se tornam irreversivelmente falcizados (ZAGO E PINTO, 2007).
       O papel da rigidez dos eritrócitos falcizados, tradicionalmente
considerada     como     necessária     e    suficiente    para    a    oclusão   da
microvasculatura e, por conseguinte, para as manifestações veno -oclusivas
características da AF, tem sido bastante discutido. Uma série de alterações
em moléculas de adesão, e seu papel no fenômeno vaso -oclusivos (VOs)
26




foram recentemente revisados. Foi observada a expressão anormal das
proteínas como anquirina, banda 3, espectrina, VLA-4 e CD36 na membrana
celular dos reticulócitos falcêmicos; e de moléculas que promovem o aumento
da adesão ao endotélio como o fator de Von Willebrand, trombospondina,
fibronectina, integrina α5β3, ICAM-1 (intercelular cell adhesion molecule),
laminima, e VCAM-1 (vascular cell adhesion factor). O fenômeno de adesão
de eritrócitos falciformes com a laminima via receptor de BCAM/LU (basal cell
adhesion molecule) nos pacientes com AF foi também caracterizado.
Adicionalmente, a fosfatidilserina (PS), molécula de adesão presente em
maior quantidade na parte interna da membrana celular das hemácias
normais, está expressa na membrana das hemácias falciformes (TELEN,
2007).




      FIGURA 6- Fosfolipídios da membrana celular – eritrócito falciforme e normal.
      FONTE: www.ciencianews.com.br


         Esta expressão confere ao glóbulo vermelho um potencial de adesão
celular três vezes maiores que as hemácias normais e está implicada na
geração da trombina ativando a cascata da coagulação na crise vaso oclusiva
27




(VO). Na microcirculação, a ativação das plaquetas com a expressão da P -
selectina (CD36p) favorece a ligação com o endotélio e com os neutrófilos via
PSGL-1 e αvβ3 (CD61), receptor de vitrocentina. Esta ativação plaquetária
aumenta ainda mais a afinidade da GP 1b-IX-V pelo fator de von Willebrand e
da GP IIb-IIIa pelo fibrinogênio, retroalimentando a ativação da coagulação
(TELEN, 2007).
       A   hipóxia     tecidual     decorrente      da   VO     desencadeia       fenômenos
inflamatórios, que são tão mais intensos quanto maior a necrose tecidual. A
presença de citocinas inflamatórias na microambiente lesado também
aumenta a expressão de molécula de adesão estimulando, entre outras
interações, a quimiotaxia dos leucócitos. A lesão vascular se acentua pela
liberação de H 2 O 2 liberada por estes fagócitos (ZAGO et al., 2004).
       Em modelo animal de AF, o fenômeno da vaso-oclusão foi observado
dinamicamente e parece acontecer a partir da adesão dos glóbulos
vermelhos falcizados ou não, de leucócitos ou plaquetas entre si no endotélio
vascular (figura 7) refutando a teoria antes aceita havendo uma obstrução
mecânica pelo formato anormal do eritrócito (TELEN, 2007).




      FIGURA 7- (1) O eritrócito falciforme adere ao endotélio vascular anormal; (2) Hemólise.
      Estes fatores resultam num estado pró-inflamatório manifestado em parte pela adesão de
      leucócitos (3) e agregação plaquetária (6). O aumento da endotelina-1 e seqüestro do NO
      pela hemoglobina livre resulta num aumento do tônus vascular (4). O estreitamento do lúmen
      vascular acontece secundário a proliferação de célula múscular lisa e fibroblasto na íntima
      (5). O resultado final é vasculopatia (7) e oclusão (8)
      FONTE: Adaptado por Switzer e cols 2006.
28




      A hemólise parece também desempenhar um papel significativo na
fisiopatogenia da doença falciforme. É sabido que leva à liberação de
hemoglobina no plasma e esta converte o óxido nítrico (NO) em nitrato
inativo. Paralelamente, a lise de eritrócitos libera arginase que destrói L -
arginina, substrato para a produção de NO, contribuind o na diminuição da
concentração de NO. O NO é importante cofator da enzima guanilase -ciclase,
responsável pela conversão de GTP (trifosfato de guanonisa) em cGMP
(monofosfato de guanina cíclica) responsável pelo relaxamento dos músculos
lisos vasculares e vasodilatação. A baixa bioavaliabilidade de NO altera a
homeostasia vascular, aumentando a ativação plaquetária e a adesão de
moléculas   ao   endotélio,   levando   ao   desvio   do   balanço   constrição -
relaxamento em direção a uma maior vaso-constrição, facilitando a oclusão
vascular (BUCHANAN et al., 2004).
       Ainda discutindo os aspectos que envolvem as consequências da
anemia falciforme ao organismo humano, tem-se a compreensão de Galiza
Neto e Pitombeira (2003), que alguns sintomas são comuns aos pacientes
com AF. Como, por exemplo, crises álgicas e hemolíticas, síndrome torácica
aguda, seqüestro esplênico, priapismo, insuficiência renal crônica, acidente
vascular cerebral e o enrijecimento da membrana celular com alterações
físico-químicas na estrutura da hemácia.
       Como se observa na Figura 7, segundo Lobo, Marra e Silva (2007), a
forma da célula causa a isquemia da microcirculação da medula óssea,
ocorre ainda lesão tecidual e percepção de intensa dor, com sensações de
queimação ou dormência. Assim, considera-se a existência de alterações
fisiopatológicas causadas pelas células falciformes, como se observa na
Tabela 3.
29




TABELA 3 – Alterações fisiopatológicas em diferentes níveis nas doenças
falciformes


        Nível                         Fenômenos ou alterações
Molecular e celular      Mutação da hemoglobina
                         Polimerização da Hb desoxigenada
                         Falcização
                         Alterações de membrana
Tecidos e órgãos         Adesão celular ao endotélio
                         Hipóxia local
                         Isquemia
                         Inflamação
                         Lesão microvascular
                         Ativação da coagulação
                         Depleção de NO
Organismo (paciente)     Dor
                         Anemia hemolítica
                         Insuficiência de múltiplos órgãos
FONTE: ZAGO E PINTO, 2007.




1.4 QUADRO CLÍNICO



       A AF é uma anemia hemolítica hereditária, grave, caracterizada pelo
inicio das manisfetações clínicas a partir dos 4-6 meses de vida e uma maior
incidência em indivíduos da raça negra. Além da rigidez dos glóbulos
vermelhos afoiçados, que contribuem para uma sobrevida diminuída das
hemácias,     as   alterações   imunológicas   e   vasculares   levam   a   uma
susceptibilidade aumentando as infecções, as lesões osteoarticulares,
dactilite, osteomelite, síndrome torácica aguda e ao comprometimento
funcional dos órgãos. Tal morbi-mortalidade determina a diminuição na
expectativa de vida dos portadores da AF (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
30




1.4.1 Anemia



         Os pacientes com anemia falciforme apresentam um aumento da bilirrubina
indireta, hiperplasia eritróide na medula óssea e elevação dos reticulócitos. O
elevado “tumover” celular eritróide leva a carência de folato e aumento a
susceptibilidade a crises aplásticas. O grau de anemia é variável de paciente para
paciente, geralmente com níveis de hemoglobina em torno de 7g/dl.
       As crises hemolíticas, o sequestro esplênico e a aplasia podem levar à
queda abrupta destes níveis, colocando a vida dos pacientes em risco.
       A anemia crônica, independentemente do componente vascular desta
patologia, pode levar à insuficiência cardíaca e acentuar a deficiência funcional de
vários órgãos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).




1.4.2 Lesões Osteoarticulares



       De acordo com Gallo da Rocha (2004), quando a pessoa é acometida
pela anemia falciforme, comumente ocorrem complicações esqueléticas, as
quais podem levar a morbidade grave.
       Ainda segundo Gallo da Rocha (2004), os portadores de anemia
falciforme possuem em geral casos de problemas ósseos e nas articulações
devido a três causas, são elas: Hiperplasia da medula óssea que causa
distorções e alterações de crescimento, principalmente no crânio, vértebras e
ossos longos; obstruções vasculares, causadora de infarto na metáfise e
diáfise dos ossos e à necrose da cabeça do fêmur ou úmero e infecções
ósseas bacterianas causando a osteomielite ou artrite séptica.
31




       Sobre a hiperplasia medular reativa, tem-se:


                   Em indivíduos sadios, a medula óssea ver melha se converte em
                   medula gordurosa durante a infância, iniciando -se nas regiões
                   distais do esqueleto apendicular e caminhando para as regiões
                   proximais, nos paciente com anemia falciforme, o espaço medular
                   tende a preservar a medula vermelha, podendo so frer expansão
                   devida ao aumento da demanda hematopoética c ausado pela
                   anemia (YANAGUIZAWA, 2008).


       Para Gallo da Rocha (2004), ocorrem alterações na coluna vertebral
que podem levar a fraturas, (figura 8) em que os ossos são de modo
frequente comprometidos, devido à doença falciforme e as lesões que podem
ser o resultado de hiperplasia de medula óssea, ocasionando infarto ósseo.




        FIGURA 8 – Ressonância magnética de paciente com anemia falciforme
        FONTE: YANAGUIZAW A et al., 2008.


       Observa-se segundo Yanaguizawa et al. (2008), que na ressonância
magnética aparece a predominância da cor vermelha na medula óssea,
apresentando-se como um hipossinal difuso da medula óssea nas sequências
ponderadas.
       Daltro et al. (2008), esclarece que, a osteonecrose da cabeça femoral
incide em 10% a 30% da população falcêmica. Quando não ocorre o
tratamento adequado, há redução do fluxo sanguíneo na cabeça “[...] femoral
provoca degeneração na arquitetura trabécular, colapso do osso subcondral e
artrose secundária, em até 70% dos casos.
       Para Gallo da Rocha (2004), em pessoas com anemia falciforme é
comum ocorrer um processo de necrose da cabeça do fêmur, constituindo -se
em uma degeneração e substituição do núcleo ósseo, devido a um infarto
32




ósseo, estes tipos de necroses ocorrem nos ossos justa -articulares, e são
consequências da ocorrência de tromboses dos vasos, causadoras de dores
e destruição das articulações. De acordo com dados de estudos tem -se que
os   sintomas    podem      ser    súbitos,    e   geralmente       estão    associados       a
traumatismos, com dor intensa que causa limites na movimentação dos
pacientes. A dactilite é também conhecida como a síndrome mão -pé como se
apresenta na Figura 9:




      FIGURA 9 – Dactilite em criança com anemia falciforme, também conhecida como síndrome
      mão-pé, a dactilite é uma complicação vaso-oclusiva aguda caracterizada por dor e edema no
      dorso das mãos ou dos pés (ou ambos simultaneamente), por vezes acompanhados de calor
      e eritema local.
      FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br


       De acordo com Gallo da Rocha (2004), esta síndrome mão-pé vem a
ser uma manifestação que ocorre nas mãos e nos pés de crianças com idade
inferior a 4 anos. Sua causa são as crises vaso-oclusivas, se apresenta com
um quadro de dor nos metacarpos, metatarsos e falanges das mãos e dos
pés, causa ainda edema no dorso das mãos e dos pés e se estende até os
dedos. Sobre a osteomielite tem-se:


                      A susceptibilidade aumentada a infecções dos pacientes com
                      anemia falciforme, incluindo a osteomielite, está relacionada a
                      vários mecanismos (hipoesplenismo, alteração do sistema
                      complemento e áreas de necrose óssea).
                      A osteomielite é mais comum na região diafisária dos ossos longos,
                      em particular do fêmur, da tíbia e do úmero. O mic roorganismo mais
                      encontrado é Salmonella, seguido por S. aureus e bacilos entéricos
                      Gram-negativos (YANAGUIZAW A et al., 2008).
33




       Conforme salientam Ferraz e Murao (2007), o paciente com a nemia
falciforme    e       acometido   de   osteomielite    causada    por   infecções    de
microorganismos, apresenta dentre os diversos sintomas a dor, edema
eritema, febre e alterações sanguíneas.




1.4.3 Síndrome Torácica Aguda (STA)



       Os pacientes que possuem anemia falciforme apresentam inúmeras
complicações agudas e crônicas nos pulmões, sendo estes o maior órgão-
alvo (Di NUZZO et al., 2004).
       Para Gallo da Rocha (2004), uma das complicações frequentes de
quem possui a AF é a síndrome torácica aguda (STA), que se caracteriza
pelo surgimento de um infiltrado pulmonar, com dores torácicas, ocorrendo
com um percentual de 40% destas pessoas.
       Conforme Araújo:


                         É importante ressaltar que cerca de 50% dos pacientes não são
                         internados por STA e no decorrer da internação desenvolvem seus
                         sinais e sintomas, sendo mais comum a admissão por fenômenos
                         vaso-oclusivos. Portanto a crise álgica pode ser um pródomo da
                         síndrome torácica aguda (ARAÚJO et al., 2011).

       A STA é uma doença que apresenta como manifestação clínica a
febre, dor torácica pleurítica, dor abdominal, tosse, infiltrado pulmonar e
hipóxia e, ocorre com maior frequência em crianças, em um percentual de
25,0%, enquanto que nos adultos é aproximadamente 8,0% (GALLO DA
ROCHA, 2004).
       As hemácias dos pacientes com AF, de acordo com Di Nuzzo e
Fonseca (2004), alcançam os vasos pulmonares, estando desoxigenada, com
polímeros de HbS, no caso das artérias pulmonares estas apresentam um
número maior de hemácias afoiçadas, se comparadas a outros leitos
vasculares,       o   que   acaba   contribuindo    para   oclusão   vascular   nestes
pacientes.
34




1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulações



       Moreira   (2012),   afirma   que   as   crises dolorosas em   ossos e
articulações são constantes nos pacientes que sofrem de AF, sendo que isto
ocorre devido a obstrução da micro circulação, que se origina no afoiçamento
das hemácias, estas crises álgicas ocorrem de forma inesperada e interferem
diretamente na qualidade de vida dos pacientes.
       O quadro álgido pode ocorrer de três formas: agudo, subagudo ou
crônico, podendo ainda ser acompanhado de febre com edema e calor na
área afetada. Dentre os ossos do corpo humano os mais acometidos são a
tíbia, fêmur e úmero, no entanto, qualquer osso do organismo pode ser
vitimado pelas crises dolorosas (DALTRO, 2008).
       As crises se constituem nos eventos mais freqüentes aumentando a
grande morbidade. Os indivíduos mais afetados costumam precisar de
hospitalização freqüentes, para analgesia intra venosa diversas vezes ao
longo de um ano. É comum a adição de opiáceos e isso se constituem em um
fator adicional de morbidade. As crises podem ser desencadeadas por
infecções, frio ou calor acentuado, exercícios físicos ou por estresse psíquico
(NAOUM, 2004).




1.4.5 Crise Aplásicas



       Perin et al. (2000), consideram que a crise aplásica consiste em
parada transitória da eritropoese, que se caracteriza por quedas abruptas dos
níveis de hemoglobina, também pela queda no número de reticulócitos e dos
precursores eritróides presentes na medula óssea.
       Conforme salienta Perin et al. (2000), embora existam diversos tipos
de infecções que afetam a eritropoese é comum que o causador seja o
parvovírus B19, o qual invade os progenitores eritróides em proliferação, o
que explica a sua importância na anemia falciforme.
35




                    “A infecção pelo parvovírus B19 em seres humanos foi descrita
                    inicialmente em 1975 por Cossart et al.; posteriormente Patisson et
                    al. E Serjeant et al., em 1981, o indicaram como agente
                    desencadeante da crise aplástica nos pacientes portadores de
                    doença falciforme. Único m embro da família Parvoviridae
                    reconhecido atualmente como patogênico para o homem, o
                    parvovírus B19 pertence ao gênero Erythrovirus devido ao seu
                    tropismo por células eritróides. Trata-se de um DNA vírus, cujo
                    receptor, o globosídeo (Gb4) ou antígeno P, um glicoesfingolípidio
                    neutro de membranas está presente nas células da linhagem
                    vermelha em grande quantidade, além de também estar presente em
                    onze tecidos humanos, fato este que justificaria algumas
                    manifestações menos usuais da infecção como miocardite, hepatite,
                    artrite, trombocitopenia”. (BORSATO et al., 2000).

       De acordo com Perin et al. (2000), um percentual de 68,0% das crises
aplásica em crianças com anemia falciforme são ocasionadas por inf ecção
por parvovírus B19, sendo menos frequente em adultos devido aos anticorpos
protetores. Ressaltam ainda que outros fatores como a necrose da medula
óssea, com febre, dor óssea,diminuição no numero de reticulócitos chamado
de   reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica são causas de crises
aplásica, enquanto que a depressão medular, resultante de uma deficiência
de ácido fólico, especialmente durante o final da gravidez, pode causar uma
crise megaloblástica (PERIN et al., 2000).




1.4.6 Sequestro Esplênico



       Para Dover (2003), o sequestro esplênico é caracterizado por súbito
aprisionamento de sangue no baço, é uma complicação aguda com alto
potencial de gravidade, gerando elevado índice de morbimortalidade em
pacientes com AF.
       Aponta ainda que o sequestro esplênico:


                    Caracteriza-se pela diminuição da concentração de hemoglobina
                    igual ou maior a 2g/dL comparada ao valor basal do paciente,
                    aumento da eritropoiese e das dimensões do baço. Manifesta -se
                    clinicamente com choque hipovolêmico e pode estar associado a
                    infecções virais ou bacterianas. Sua incidência é variável conforme
                    a região estudada, é mais frequente dos 3 meses aos 5 anos de
                    idade (BRUNIERA, 2007).
36




       Ainda de acordo com Dover (2003), existe um elevado índice de
reincidência do sequestro esplênico, neste sentido, é preciso que seja
realizado um tratamento preventivo.




     FIGURA 10 – Esplenomegalia.
     FONTE: Manual da Anemia Falciforme, Ministério da Saúde (2002).



1.4.7 Doença Pulmonar Crônica



       Castro (1996) relata em seu estudo que existem doenças pulmonares
crônicas nos pacientes de AF, como é o caso da hipertensão pulmonar, a
qual tem como causa a elevação da pressão arterial e da resistência vascular
pulmonar.
       Segundo dados apresentados por Anthi et al. (2007), a patogênese da
hipertensão pulmonar quando relacionada a AF se apresenta multifatorial, ou
seja, são diversos os fatores que se encontram envolvidos, como a hemólise,
os baixos níveis de óxido nítrico, hipóxia crônica, tromboembolismo, além de
doenças hepáticas crônicas e asplenia.
       Na interpretação de Machado (2007), o diagnóstico da hipertensão
pulmonar é realizado com a elevação sustentada da pressão arterial
pulmonar (PAP) em 25 mmHg em repouso e 30 mmHg em exercício. Sendo
importante que este diagnóstico seja executado precocemente, visto que as
37




doenças crônicas pulmonares são as que ocasionam maiores prejuízos ao
bem estar dos pacientes com AF, inclusive mais elevados índices de
mortalidades, principalmente nos adultos.

1.4.8 Doença Biliar



        De acordo com Di Nuzzo et al. (2004), a hemólise crônica é uma das
principais características da anemia falciforme, constituindo -se um fator de
risco de elevado grau de importância para o desenvolvimento da litíase biliar.
        Ocorre a formação de cálculos biliares, devido a destruição pr ematura
dos eritrócitos falcizados; ao acúmulo dos seus precursores e precipitação
dos sais biliares, bem como a hiperbilirrubinemia indireta crônica. A hemólise
é a principal causa de colelitíase em crianças e adolescentes (GUIMEIRO et
al., 2007).




1.4.9 Sequestro Hepático



        Conforme Traina e Saad (2007), os pacientes com AF podem
apresentar um quadro de alterações hepáticas sejam elas agudas ou
crônicas, mas acompanhadas de dores. No caso das agudas, estas são
caracterizadas por “[...] dor no quadrante superior direito e icterícia. O
diagnóstico diferencial inclui crise aguda de falcização hepática, sequestro
hepático, colestase intra-hepática, colelitíase, coledocolitíase, colecistite e
hepatite viral aguda. [...]”.
        Segundo Hernandez et al. (1989), o sequestro hepático tem como
característica dores nos quadrantes superiores direito; hepatomegalia; queda
no hematócrito; aumento dos reticulócitos e pouca alteração das enzimas
hepáticas.
        De acordo com Lee e Chu (1996) ocorre a reversão do sequestro
hepático, com conseqüente liberação de hemácias à circulação sanguínea
38




pode resultar em um aumento dos níveis de hemoglobina, hipervolemia e
hiperviscosidade.




1.4.10 Doença Hepática Crônica



       Pessoas com AF podem apresentar alterações agudas causadas pelo
processo de falcização caracterizadas por dor no quadrante superior direito e
icterícia, as alterações hepáticas crônicas são freqüentemente causadas pela
hemólise crônica e múltiplas transfusões. Os repetidos infartos e seqüestros
menores, subclínicos, na vascularização hepática acabam por determinar a
substituição   fibrosa do    parênquima. Adicionalmente    a prevalência      de
hepatites virais, particularmente a hepatite C, está bastante aumentada neste
grupo de pacientes submetidos a transfusão de sangue fre quentes.
       AF pode estar relacionada ao acumulo de ferro (hemossiderose), vem
sendo reconhecida como um fator muito importante na det erminação da
hepatopatia grave (TRAINA et al., 2007).




1.4.11 Doença Cardiovascular



       A cardiomegalia devido à sobrecarga cardíaca pela anemia crônica,
oclusões recorrentes das arteríolas pulmonares e hemossiderose cardíaca é
bastante frequentes nos adultos.         As doenças cardiovasculares não são
comuns nas pessoas com doenças falciformes, no entanto, exis tem dados
registrados    com   casos   altamente    graves,   causando   o   aument o   da
morbimortalidade (GUALANDRO et al., 2007).
       Na avaliação Tsironi e Aessopos (2005), existe frequentes queixas
dos pacientes com doenças falciformes de palpitações, dispnéia ao fazer
esforços físicos e, em casos menos frequentes dores torácicas, sendo que o
infarto agudo do miocárdio é raro, porém é possível sua ocorrência.
39




1.4.12 Doença do Sistema Nervoso Central



       Hosni et al. (2008), citam que os doentes falciformes podem ter
problemas como doenças do sistema nervos central, como as complicações
do   sistema   nervoso   central,   principalmente   na   forma   de   cefaléias,
convulsões, hemiplegia e acidentes vasculares cerebrais (AVC)
       O AVC é uma das piores complicações do anemia falciforme, cerca de
5% a 10% das crianças, poderão desenvolver AVC, a prevalência em
pacientes brasileiros com AF é de 9,1%.
       Os infartos cerebrais ocorrem mais em crianças, nos adultos
predominam a hemorragia cerebral, os níveis baixo de hemoglobina e a
contagem de granulócitos e plaquetas, leva a lesões de grandes artérias
cerebrais, havendo um estreitamento acentuado ou oclusão completa das
artérias: carótida, cerebral média e inferior, isso têm sido apontados com o
fatores de risco para AVC (OHENE et al., 1998).




1.4.13 Doença Renal



       A Nefropatia é comum dentre os pacientes com doença falciforme,
atinge aproximadamente 1/3 dos adolescentes e adultos, além de ser uma
das importantes causas de mortalidade entre adultos (MAGALHÃES, 2007).
       As alterações renais na doença falciforme começam na infância,
devido a anemia crônica, fluxo sanguíneo aumentado, e eventos de veno-
oclusão, o aumento da filtração glomerular, pode ser identificado nos
primeiros anos de vida, na forma homozigótica SS (MAGALHÃES, 2007).
       A hipostenúria é o defeito renal mais comum no paciente falcêmico é
a hipostenúria, que é uma dificuldade do rim em conter urina, tornando o
paciente falcê mais sensível a desidratação que é um fator que leva a crises
de vaso-oclusão, levando a noctúria no adulto e à enurese na criança
(GALLO DA ROCHA, 2004).
40




1.4.14 Úlceras de Perna



        A úlcera de perna é uma complicação que ocorre com maior freqüência em
pacientes homozigotos SS, do sexo masculino acima de 10 anos de idade. Depende
vários fatores seu aparecimento como fenômeno de vaso-oclusão, hipóxia tecidual,
hemólise, fatores genéticos, são dolorosas e podem ser únicas ou múltiplas, a maior
ocorrência são em áreas com menor tecido subcutâneo e pele fina, como a região
maleolar externa e interna, tibial anterior. Pode aparecer espontaneamente ou em
conseqüência de pequenos traumas, a recorrência é freqüente e processo de
cicatrização pode ser lenta (PALADINO et al., 2007).
        O processo de vaso-oclusão, provoca hipóxia tecidual e necrose da região
do tornozelo, os leucócitos e as plaquetas também participam do processo de
vasoclusão, liberando mediadores de inflamação, isso faz com que ocorra adesão
da hemácia, diminuindo o fluxo de sangue e provocando dano tecidual (PALADINO
et al., 2007).




       FIGURA 11: Úlcera crônica no maléolo medial, com aspecto de úlcera nervosa
       FONTE: PALADINO et al., 2007.
41




1.4.15 Deficiência no Crescimento e Desenvolvimento



       A partir dos 2 anos de idade, a criança portadora de AF apresenta um
retardo no crescimento somático que afeta a altura e o peso e que
progressivamente aos 18 anos (ZAGO, 2004).
       A doença falciforme tem profundo efeito na saúde óssea, pois a
hiperplasia de medula óssea promove expansão nos espaços medulares dos
ossos longos, afilamento dos ossos corticais e assim provavelmente
resultando    em     fragilidade   óssea,   assim,    contribuindo   para     o
comprometimento do crescimento e as anormalidades antropométricas
vistas em crianças pré-puberais (VERISSIMO, 2007).
       Os    determinantes    do   comprometimento    do   crescimento   e   da
maturação esquelética e sexual ainda não estão totalmente esclarecidos e
provavelmente são multifatoriais. Função endócrina anormal, anemia crônica,
gasto energético secundário ao trabalho cardiovascular aumen tado, alta
reposição eritropoiética, ingestão nutricional inadequada ou outros fatores
nutricionais podem contribuir assim para o crescimento e maturação
(VERISSIMO, 2007).




1.4.16 Priapismo



       O priapismo é uma ereção dolorosa e prolongada não acompanhada
por desejo ou estimulo sexual,        pode se manifestar na infância ou
adolescência persistente por mais de quatro horas. O fluxo de sangue local
lento, viscoso, desoxigenado, leva à oclusão vascular, ocorrendo edema e
inflamação, devido ao afoiçamento das hemácias (GALLO DA ROCHA, 2004).
42




1.4.17 Infecções



        As infecções freqüentes nos indivíduos com AF.Como conseqüência da
asplenia, haverá uma maior susceptibilidade a infecções por organismos
encapsulados, notadamente o Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e o pneumococo
(DI NUZZO et al., 2004).
        Essas infecções são acompanhadas de acidose, hipóxia e desidratação,
podem desencadear e intensificar as crises de falcização, por que favorecem a
produção de citocinas inflamatórias, aumentando, assim, a expressão das moléculas
de adesão endoteliais e a adesão das células falciformes e dos polimorfonucleares
no endotélio vascular.
        Foi observado em estudos com pacientes portadores de AF, um risco 25
vezes maior de desenvolver infecções por salmonelas, especialmente em crianças
maiores e adultos (DI NUZZO et al., 2004).
43




1.5 DIAGNÓSTICO DA ANEMIA FALCIFORME



          Baseia-se   nos   achados   da   hemoglobina,   prova   de   falcização,
solubilidade, eletroforese, exames com técnicas genéticas moleculares, entre
outros.



1.5.1 Hemograma



          O hemograma normalmente revela anemia na maioria das vezes
normocrômica e normocítica (podendo ser hipocrômica e eventualmente
macrocítica), além de sinais indiretos de hemólise caracterizado s por
hiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose. Leucocitose com neutrófila
moderada não necessariamente relacionada à infecção e trombocitose
completam o quadro hematológico, notadamente durante as crises vaso -
oclusivas. Plaquetopenia pode ocorrer em quadros de sequestro esplênico
(ZAGO, 2004).
          O esfregaço de sangue periférico, mostrado na f igura 12, também é
bastante útil, podendo apresentar anisopoiquilocitose e policromasia. São
observadas alterações morfológicas dos eritrócitos, com a presença de
células afoiçadas, assim como eritroblastos em várias etapas maturativas e
um número apreciável de eritrócitos falcêmicos irreversíveis (OLIVEIRA E
POLI NETO, 2004).
44




      FIGURA 12 – Microscopia óptica de esfregaço obtido de amostra de sangue com diagnóstico
      de anemia falciforme (a) células com Hb S na forma discóide – SS; (b) --- momento inicial da
      polimerização caracterizada pela condensação de HbS numa parte da célula discóide densa
      – SS; (c) célula falciforme irreversível – SS.
      FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br




1.5.2 Reticulócitos



        Os reticulócitos são eritrócitos jovens, a reticulocitose é comum na
doença falciforme, é um marcador biológico no grau da eritropoiese , utiliza-se
a técnica de contagem de reticulócitos para estabelece r a interação do
genótipo de HbS com talassemia alfa (NAOUM, 1999).




1.5.3 Bilirrubina



      Como relata Naoum (1997), a bilirrubina é o principal produto do
metabolismo do grupo heme da Hb, 70% são provenientes da destruição dos
eritrócitos velhos, 15% de fontes hepáticas, e 15% é devido a destruição de
eritrócitos defeituosos na medula óssea.
      Nas doenças falciformes, a excessiva quantidade de eritrócitos
defeituosos, faz com que ocorra sua destruição precoce, e eleva a
45




concentração de bilirrubina indireta para valores acima 5mg/dL (NAOUM,
1997).




1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistência Globular Osmótica



      O teste de solubilidade baseia-se na insolubilidade característica da
HbS. As hemoglobinas normais (Hb A e A 2 ), são solúveis, em soluções de
alta molaridade, a hemoglobina S é desoxigenada e forma polímeros
insolúveis, impossibilitando sua absorção, ocorrendo a insolubilidade da
hemoglobina S (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
      O exame de resistência globular osmótica, é utilizado para observar a
resistência dos glóbulos vermelhos em uma solução salina tamp onada,
diluída a 0,36% (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
      Resultados positivos não são observados as linhas pretas, não há
hemólise dos eritrócitos, no resultado negativo são observadas as linhas
pretas, havendo hemólise total ou parcial dos eritrócitos (OLIVEIRA E POLI
NETO, 2004).




         FIGURA 13: Resistência Globular osmótica em solução de NaCl a 0,36%.
         FONTE: NAOUM, 1999.
46




1.5.5 Teste de falcização



       O teste de falcização, é um teste em que os eritrócitos que contem
hemoglobina S, quando desoxigenados pela adição de uma substância
redutora, como metabissulfito de sódio, adquirem a forma de foice, porém o
teste não permite distinguir a anemia falciforme dos demais estados
falciformes (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).




      FIGURA 14: Teste de falcização positivo em portador de traço falcif orme (HbAS)
      FONTE: (NAOUM, 1997).




1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e Ácida



       A detecção efetiva das diversas formas de Doenças Falciformes requer um
preciso diagnóstico, baseada principalmente em técnicas eletroforéticas na
separação dos componentes do sistema por meio de aplicação de um campo
elétrico. A anormalidade química da HbS era devida à substituição do ácido
glutâmico pela valina, na posição número 6 da cadeia beta, produzindo a perda de
duas cargas negativas por molécula de Hb, tornando a HbS menos negativa em
relação a hemoglobina A. Está mudança de carga faz com que a HbS se mova
lentamente em direção ao ânodo em eletroforese alcalina e ácida, quando
comparada com a HbA (NAOUM, 1999).
47




          A detecção mais sensível da HbSS, se faz por eletroforeses em soluções
tampões com pH alcalino (8,0-9,0) sobre suportes de acetato de celulose e gel
amido (NAOUM, 1999).




      FIGURA 15: Eletroforese alcalina de hemoglobinas em acetato de celulose, pH 8.6.
      FONTE: (NAOUM, 1999).
      .
          No casos de associação da HbS com variantes de HbS, como por exemplo a
HbC, a associação de técnicas eletroforéticas alcalina e ácida é decisiva para o
correto diagnóstico. Pacientes com anemia falciforme (homozigotos) apresentam
cerca de 2 a 20% de HbF, 2 a 4% de HbA2 e o restante é HbS. A HbA não é
detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses
(NAOUM, 1999).
          A eletroforese em ágar-citrato ou ágar-fosfato, de pH ácido, é o melhor meio
para comprovação da HbS, permite diferenciar com nitidez a HbAS da HbAD, as
HbS e HbD se movem na mesma posição em eletroforeses alcalinas, porém no pH
ácido a HbS é mais lenta que a HbD.
          O portador heterozigoto do gene hemoglobina S é assintomático. No
entanto, seu diagnostico é de grande importância para evitar cruzamentos com
outros portadores AS promovendo o nascimento de pacientes com anemia
falciforme, e também, entre AS e portadores do gene AC ou talassêmico, o que
poderia    resultar   em   pacientes     com    doenças      SC    ou   microdrepanocitose,
respectivamente. Estes indivíduos apresentam um hemograma normal, com
morfologia eritróide normal; falciteste positivo (devido possuírem de 30 a 45% de
HbS, o que é suficiente para tornar os eritrócitos em forma de foice – nas condições
48




de baixa tensão de O2 no teste in vitro); teste de solubilidade positivo; e eletroforese
em pH alcalino, em fitas de acetato de celulose apresenta mancha na posição A e
outra S, confirmadas na eletroforese em ágar ácido pH 6,2 onde se verifica posições
em A e outra na posição S (NAOUM, 2004).
        Já o portador de doença SC apresenta quadro de anemia hemolítica crônica
de grau moderado e casos mais graves, podendo inclusive apresentar episódios de
oclusão vascular e infarto, como na anemia falciforme (SS). Apesar de os níveis de
hemoglobina S e C serem equivalentes, o gene βs parece ter uma expressão
fenotípica maior que o gene βc. Deste modo, alguns pacientes podem apresentar
quadros semelhantes ao de anemia falciforme, apesar de relativamente mais
brandos. Estes pacientes apresentam anemia do tipo normo/normo; reticulócitos 3 a
10% morfologia eritrocitária pode apresentar drepanócitos, células em alvo,
policromasia e pontilhado basófilo. Seu diagnostico diferencial é feito por
eletroforese de hemoglobina. A eletroforese alcalina demostra uma mancha em uma
posição que pode corresponder às hemoglobinas C ou A2. A outra mancha aparece
em uma posição que corresponde às hemoglobinas S ou D. A confirmação de que
se trata realmente de doença SC, é feita eletroforese em ágar (NAOUM E BONINI-
DOMINGOS, 2007).
        Segundo Naoum e Bonini-Domingos (2007) o diagnóstico laboratorial da
anemia falciforme deve ser feito ao nascimento, de preferencia, por técnicas
sensíveis de eletroforese de hemoglobinas devido à presença, nessa época da vida,
de alta porcentagem de hemoglobina fetal no sangue.
        No entanto, solução prática e econômica que vem sendo apontada desde a
década de 70, é a inclusão da pesquisa da hemoglobina S dentre os exames de
rotina das gestantes brasileiras, o que se pode ser feito por teste de solubilidade,
que são exames simples que utilizam reagentes baratos e não exigem qualquer
aparelhagem especializada. Dessa forma, o exame eletroforético do sangue do
recém-nascido, que pode inclusive ser feito com amostra de sangue do cordão
umbilical, ficará restringido aos filhos das heterozigotas com traço falciforme, já que
essa é uma das condições genéticas indispensáveis para o nascimento de uma
criança homozigota com anemia falciforme (NAOUM E BONINI-DOMINGOS, 2007).
49




1.5.7 Biologia Molecular



       Lorenzi (2003) ressalta ainda que no diagnostico pré-natal dessa
hemoglobina pode ser feito através de biologia molecular, utilizando técnica
recombinante de DNA em células do liquido amniótico ou das vilosidades crônicas,
que permite o reconhecimento dos genes da cadeia beta da globina (β a, normal, ou
βs, da anemia falciforme). Endonucleases de estrição são enzimas que quebram o
DNA em múltiplos fragmentos. Uma enzima de restrição em particular chamada de
MStll quebra um fragmento do gene da globina. Para realizar a análise, os
fragmentos de DNA, depois da digestão do DNA das células do liquido amniótico,
são separados de acordo com o tamanho por eletroforese em gel de agarose,
transferidos para papel de nitrocelulose e permita-se que reaja com uma prova
marcada radioativamente. A prova vai se ligar (anelar) apenas àquele fragmento de
DNA no papel de nitrocelulose com sítios complementares de base. A posição da
prova radioativa ligada, visualizada por auto-radiografia, permite que se faça a
distinção entre o fragmento 1,2-quilobase do gene β normal do fragmento 1,4-
quilobase de um gene βs. Desse modo, pode ser evitado o nascimento de indivíduos
monozigóticos (HbSS) (NAOUM, 2004).
       Os exames de raio-X simples, a tomografia computadorizada e a
ressonância magnética são importantes para o estudo e diagnostico de lesões óssea
ou virais nos pacientes (YANAGUIZAWA, 2008).
       O fenômeno de falsificação, que leva ao infarto ósseo e a osteonecrose é
responsável pelas principais alterações óssea descritas na anemia falciforme essas
alterações, segundo Lorenzi (2003) podem ser observadas na radiografia simples já
na faixa dos 6 meses aos 2 anos de idade, período em que pode ocorrer a síndrome
da mão-pé, na qual infartos dos pequenos ossos tubulares levam a substituição da
medula óssea pelo tecido fibroso.
       Para os programas preventivos de DF, utilizam-se eletroforese clinica e
ácida. Os testes de solubilidade para a triagem de Doenças Falciformes são
desaconselhados, tendo em vista que através deles não podemos distinguir
indivíduos AS, SS ou SC, além disso, em neonatos estes testes costumam
apresentar-se negativos devido à pequena concentração da HbS. Entretanto, podem
50




ser utilizados como testes de confirmação de HbS após eletroforese alcalina
(BANDEIRA et al., 2007).
       O diagnostico da AF é firmado pela eletroforese de Hb, em acetato de
celulose em pH alcalino, descrita por ocasião da descoberta da HbS por Linus
Pauling em 1949. Atualmente, técnicas de reação da polimerase em cadeia (PCR) e
a eletroforese por HPCL (Cromatografia líquida de alta performance) são utilizados
para a detecção pré-natal e o screening neo-natal (no sangue do cordão umbilical ou
teste do pezinho), respectivamente (MENDONÇA et al., 2009).




      FIGURA 16 - Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de agarose. (1) Hb AS em sangue
      de recém-nascido; (2) Hb AS; (3) Hb AA.
      FONTE (NAOUM, 1999).
51




1.5.7 Triagem Neonatal


      A triagem neonatal (TN), conhecida também como “Teste do pezinho”,
tem o objetivo de diagnosticar precocemente as doenças falciformes, que
habitualmente apresentam sintomas no período neonatal, devido a presença
de hemoglobina fetal (HbF), em concentrações superiores às encontradas
nos adultos, que é de 1% a 2%. Após este período ocorre a estabilização na
produção de globinas. O diagnóstico precoce da anemia falciforme, através
da triagem neonatal, permite o acompanhamento dos pacientes antes d as
manifestações e dos sintomas, permitindo a prevenção das complicações e
seqüelas, o ideal é que a amostra de sangue colhida do recém -nascido, seja
entre 48 horas e sete dias após o nascimento, sendo aceitável até o 30 º dia
(GALISA NETO E PITOMBEIRA, 2003 ).
      Estas medidas reduzem em média de 30%, para 1%, a mortalidade
associada a anemia falciforme, principalmente devido a infecções, a profilaxia
medicamentosa inclui a administração de antibióticos, recomanda -se a vacina
antipneumocócica (DI NUZZO et al., 2004).




1.6 TRATAMENTO



      O tratamento dos pacientes com AF se trata de um diagnóstico preciso,
principalmente na prevenção e cuidados médicos.Porém não há tratamento
específico das doenças falciformes. São fundamentais medidas preventivas,
no sentido de diminuir as consequências da AF, crises de falcização e
susceptibilidade às infecções (BATISTA et al., 2005).
      O tratamento profilático consiste nas seguintes medidas:
      Imunização: Deve ser realizado como toda criança, principalmente
contra agentes virais e bacterianos, pneumococos, Haemophilus influenze,
Hepatite B, a septicemia por esses agentes são f reqüentes na doença
falciforme (BRASIL, 2002).
52




       Administração        de   penicilina    profilática:    reduz      a   morbidade   e
mortalidade de infecções bacterianas em crianças abaixo de 5 anos de idade
(BATISTA et al., 2005).
         Hidratação: A desidratação e hemoconcentração precipitam crises
vaso-oclusivas. Os doentes falciformes são susceptíveis à desidratação pela
incapacidade de concentrar a urina e consequente perde excessiva de água,
é importante a hidratação, principalmente, durante episódios febris, calor
excessivo, ou situações que há diminuição do apetite (BRASIL, 2002)
         Nutrição: Indivíduos com doenças falciformes estão sujeitos a
carência de folato, que pode estar relacionada aos maiores riscos de
trombose e à má formação do tubo neural, no primeiro bimestre de gestação.
Para     prevenção     da    deficiência      de    ácido   fólico,   é   recomendada     a
suplementação (BRASIL, 2002)
         Educação e higiene: O frio é um fator desencadeante das crises de
falcização, a utilização de meias de algodão e sapatos protege os tornozelos
de possíveis traumas, que podem causar úlceras de perna. Medidas de
higiene são fundamentais na prevenção de complicações como infecções que
podem ocorrer crises vaso-oclusivas (BRASIL, 2002).
         Terapia transfusional: A queda da hemoglobina pode precipitar
descompensação da função cardiorrespiratória colocando em risco a vida do
paciente, isso torna a transfusão de sangue um recurso de grande
importância (BATISTA et al.,2005). É indicado em lesões neurológicas
graves, em caso de acidente vascular cerebral (AVC), síndrome torácica
aguda,    crises     aplásticas,   crises      de    seqüestro    esplênico,     priapismo,
septicemia, gestação e cirurgia. Deve sempre hidratar o paciente, pois a
hemoconcentração causada pelas transfusões aumentam as crises vaso
oclusivas (BRASIL, 2002).
         Analgésicos: São fundamentais para o tratamento das crises de dor,
porém seu uso deve ser cauteloso e adequado (BRASIL, 2002).
         Hidroxiuréia: Agente quimioterápico capaz de aumentar a produção da
Hb fetal, ocasionando um efeito inibidor sobre a polimerização intracelular,
diminuindo os fenômenos vaso-oclusivo, e também o menor grau de
hemólise. A HbF é mais ávida pelo O 2 , tem o potencial de diminuir o grau de
de desoxigenação, diminuindo assim o fenômeno de afoiçamento e os
53




sintomas agudos e crônicos da AF. Pacientes que utilizam hidroxiuréia
apresentaram   melhora     na   síndrome   torácica   aguda   e   no   priapismo
(CANÇADO et al., 2002).
      Estudo tem demonstrado que a hidroxiuréia pode, também, reduzir a
contagem de granulócitos, monócitos e plaquetas, e ainda reduzir a
expressão de moléculas de adesão na superfície dos eritrócitos. Estas
células quando elevadas, são um fator de risco para a medula óssea, pois
permitem interações adesivas entre as células endoteliais e leucócitos,
estimulam plaquetas a liberar citosinas que contribuem para adesão celular
(BANDEIRA et al., 2004).
54




1.7 PREVENÇÃO



       O aconselhamento genético na doença falciforme tem o objetivo
assistencial e educativo de permitir indivíduos ou famílias na tomada de
decisões   a   respeito   da   procriação,   exercendo    também      uma   função
preventiva, que depende da consciência dos casais que apresentam a
possibilidade de gerar filhos com doença falciforme. Esses indivíduos são
conscientizados, sem serem privados dos seus direitos. As decisões tomadas
devem ser livres e pessoais, sem qualquer influência externa, por parte d e
profissionais ou instituições (RAMALHO, 2007).
       O    aconselhamento      genético     deve   ser   fornecido    de    forma
individualizada, resguardando a privacidade dos casais envolvidos.
       Vários aspectos de informações devem ser levado em considerações
tanto emocional, como intelectual, é necessário que essas informações sejam
fornecidas por profissionais habilitados e com grandes experiências dentro
dos padrões éticos e científicos.
       Os casais devem receber todas as informações necessárias , para
que possam tomar decisões conscientes a respeito da procriação, além do
risco genético entre si, informações sobre o tratamento disponível e sua
eficiência,a importância do diagnóstico precoce, para melhora a qualidade de
vida (RAMALHO, 2007).
       O único tratamento curativo é o transplante de medula óssea. No
entanto, o conhecimento de que vários pacientes têm uma evolução clínica
mais benigna torna a escolha por esta alternativa terapêutica, de grande
morbimortalidade e, bastante difícil (BANDEIRA et al., 2004).
55




                         CONSIDERAÇÕES FINAIS



       Considerando os estudos observados com base nesse trabalho de
revisão da literatura, observados que a AF é uma doença hereditária que
apresenta elevado índice de morbimortalidade da população afetada,
causando muito sofrimento e dores aos acometidos. Assim, embora a
medicina seja uma ciência em potencial processo evolutivo, exi stem
doenças falciformes que ainda não possuem um tratamento ou uma cura
definitiva, o diagnóstico preciso e precoce após ao nascimento da criança é
o principal fator para que o tratamento seja eficaz, melhorando assim a
qualidade de vida dos doentes com AF, embora não exista um tratamento
específico das doenças falciformes. Desta forma a prevenção através do
diagnóstico juntamente com aconselhamento genético e os cuidados
médicos possam reduzir os sintomas e aumentar a taxa de sobrevivências
dos doentes.
56




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  • 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO ANEMIA FALCIFORME FERNANDÓPOLIS 2012
  • 2. LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO ANEMIA FALCIFORME Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientadora: Prof. Ms. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  • 3. LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO ANEMIA FALCIFORME Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: __ de novembro de 20__. Banca examinadora Assinatura Conceito Prof. Ms. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato Prof. Ms.Daiane Fernanda Pereira Mastrocola Profª. Dra. Maria Elisa Furlan Gandini Castanheira Prof. Ms. Vânia Lucatti Ferreira Sato Presidente da Banca Examinadora
  • 4. Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, pois sem ele, nada seria possível, e nossos sonhos não seriam concretizados. Aos nossos pais, e familiares que sempre nos deram apoio, e estiveram presentes acreditando em nosso potencial, nos incentivando na busca de nossos sonhos, novas realizações e descobertas.
  • 5. AGRADECIMENTOS Primeiramente queremos agradecer a nossa orientadora Prof. Ms. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por disponibilizar seu tempo e passar todo seu conhecimento para o sucesso da realização desse trabalho. Aos pais que mesmo estando longe, deram todo o apoio necessário e o incentivo para concretização desse sonho. Parabenizar ao desempenho de todos do grupo para concretização do trabalho, onde todos desempenharam seu papel nesse trabalho.
  • 6. “Um dia a gente descobre que realmente a vida tem valor e que você tem valor diante da vida. Nossas duvidas são traidoras e nos fazem perder o bem que poderíamos conquistar se não fosse o medo de tentar...” William Shakespeare
  • 7. RESUMO A anemia falciforme é uma doença monogênica codominante autossômica comum em todo o mundo entre a população negróide, com elevada incidência no Brasil, devido à miscigenação de sua população. Desta forma o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar as principais peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, bem como o diagnóstico e o tratamento. Na anemia falciforme ocorre à substituição da base nitrogenada adenina por timina no sexto códon do gene da globina beta no cromossomo 11, levando a substituição de ácido glutâmico pela valina. A ocorrência da modificação estrutural causa alterações nas propriedades físico -químicas da molécula da hemoglobina no estado desoxigenado. Com estas alterações na estrutura da molécula de hemoglobina, ocorre o processo de falcização, que contribuem para uma sobrevida diminuída das hemácias, e as alterações imunológicas e vasculares levam a uma susceptibilidade aumentando as infecções, as lesões osteoarticulares, dactilite, osteomielite, síndrome torácica aguda e ao comprometimento funcional dos órgãos. O diagnóstico baseia-se no hemograma, prova de falcização, solubilidade e eletroforese de hemoglobina, onde a principal característica é a presença da HbS. Para o tratamento são fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir as conseqüências da anemia falciforme, crises de falcização e susceptibilidade às infecções. Uma vez que não existe tratamento específico, o Hidroxiuréia tem sido eficaz, aumentando a quantidade de HbFetal, diminuindo a polimerização da hemoglobina e consequentemente o fenômeno de vaso- oclusão. Palavra-chave: Anemia Falciforme. Diagnóstico. Tratamento
  • 8. ABSTRACT Falciform anemia is a common autosomal codomitant monogenic disease in all the world between the negroid population, with high incidence in Brazil, due to the miscegenation of its population. Thus, the general objective in developing this study was to identify the main peculiarities which involve falciform anemia, as well as its diagnosis and treatment. In falciform anemia the substitution of adenine nitrogen based for thymine in the sixth codon of the beta gene in the chromosome 11, leading to the substitution of the glutamic acid for valine. The occurrence of the structural modification causes alterations in the physical-chemical properties of the hemoglobin molecule in the deoxygenated stage. With these alterations in the structure of the hemoglobin molecule, the sickling process occurs, which contribute to a reduced survival of RBCs, and the immune and vascular alterations lead to a susceptibility in increasing infections, osteoarticular lesions, dactilite, osteomyelitis, acute chest syndrome and the functional organ commitment. The diagnosis is based on CBC, sickling proof, solubility and hemoglobin electrophoresis, where the main characteristic is the presence of HbS. Preventive measures are essential to the treatment, in the sense of reducing the consequences of falciform anemia, sickling crisis and susceptibility to infections. Once there is no specific treatment, the hydroxyurea has been effective, increasing the quantity of HBFetal, diminishing hemoglobin polymerization and consequently thevaso-occlusion phenomenon. Key words: Falciform anemia. Diagnosis. Treatment.
  • 9. LISTA DE TABELAS Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença Tabela 1 - 20 falciforme pelo Programa de Triagem Neonatal (PNTN). Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço Tabela 2 - 21 falciforme pelo PNTN. Alterações fisiopatológicas em diferentes níveis nas doenças Tabela 3 - 29 falciformes
  • 10. LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOS Figura 1 - Hemoglobina Hb 16 Figura 2 - Cluster do gene beta e alfa globina dos cromossomo 11 e 16 18 Figura 3 - Hemoglobina normal e indivíduos normais 22 Figura 4 - Padrão de herança anemia falciforme e traço falciforme 23 Figura 5 - Bases fundamentais do curso clínico da anemia falciforme 25 Figura 6 - Fosfolipídios da membrana celular, eritrócito falciforme e normal 26 Figura 7 - Eritrócito aderindo ao endotélio vascular 27 Figura 8 - Ressonância magnética de paciente com anemia falciforme 31 Figura 9 - Dactilite em criança com anemia falciforme 32 Figura 10 - Esplenomegalia 36 Figura 11 - Úlcera crônica no maléolo medial 40 Figura 12 Microscopia óptica de esfregaço obtido de amostra de sangue com 44 diagnóstico de anemia falciforme Figura 13 Resistência Globular osmótica 45 Figura 14 Teste de falcização positivo 46 Figura 15 Eletroforese alcalina em acetato de celulose 47 Figura 16 Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de agarose 50
  • 11. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AF – Anemia Falciforme ALT – Alanina Aminotransferase AST – Aspartato Aminotransferase AVC – Acidente Vascular Cerebral α – Alfa β – Beta DF – Doenças Falciformes DNA – Ácido Desoxirribonucleico GTP – Guanosina trifosfato HbA – Hemoglobina Normal HbS – Hemoglobina Falciforme HPLC – Cromatografia liquida de alta eficiência MO – Medula óssea NO – Oxido Nítrico OMS – Organização Mundial da Saúde PAP – Pressão Arterial Pulmonar STA – Síndrome Torácica Aguda TN – Triagem Neonatal VO – Vaso-oclusão VCM – Volume Corpuscular Médio VHS – Velocidade de Hemossedimentação
  • 12. Sumário INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 14 1 HEMOGLOBINA..................................................................................................... 16 1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HB S ............................................................................. 18 1.2 PADRÃO DE HERANÇA DA HbS.................................................................... 21 1.3 FISIOPATOLOGIA ........................................................................................... 24 1.4 QUADRO CLÍNICO .......................................................................................... 29 1.4.1 Anemia....................................................................................................... 30 1.4.2 Lesões Osteoarticulares ............................................................................ 30 1.4.3 Síndrome Torácica Aguda (STA) ............................................................... 33 1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulações ............................................... 34 1.4.5 Crise Aplásicas .......................................................................................... 34 1.4.6 Sequestro Esplênico .................................................................................. 35 1.4.7 Doença Pulmonar Crônica ......................................................................... 36 1.4.8 Doença Biliar ............................................................................................. 37 1.4.9 Sequestro Hepático ................................................................................... 37 1.4.10 Doença Hepática Crônica ........................................................................ 38 1.4.11 Doença Cardiovascular ............................................................................ 38 1.4.12 Doença do Sistema Nervoso Central ....................................................... 39 1.4.13 Doença Renal .......................................................................................... 39 1.4.14 Úlceras de Perna ..................................................................................... 40 1.4.15 Deficiência no Crescimento e Desenvolvimento ...................................... 41 1.4.16 Priapismo ................................................................................................. 41 1.4.17 Infecções ................................................................................................. 42 1.5 DIAGNÓSTICO DA ANEMIA FALCIFORME ................................................... 43 1.5.1 Hemograma ............................................................................................... 43 1.5.2 Reticulócitos .............................................................................................. 44 1.5.3 Bilirrubina ................................................................................................... 44 1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistência Globular Osmótica ........................... 45 1.5.5 Teste de falcização .................................................................................... 46 1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e Ácida .......................................... 46 1.5.7 Biologia Molecular...................................................................................... 49
  • 13. 1.5.7 Triagem Neonatal ...................................................................................... 51 1.6 TRATAMENTO ................................................................................................ 51 1.7 PREVENÇÃO................................................................................................... 54 CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................... 55 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 56
  • 14. 14 INTRODUÇÃO Para Soto-Blanco (2012): a anemia é uma patologia caracterizada pela redução da concentração de hemoglobina no sangue, acarretando uma deficiência no transporte de O 2 para os tecidos. Segundo Gallo da Rocha (2004): a anemia falciforme é uma anemia hemolítica hereditária (hemoglobinopatia qualitativa), que ocorre predominantemente na população negra. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os limites mínimos permitidos ao nível do mar são de 14g/dL para homens, 12g/dL para mulheres e 11g/dL para crianças e grávidas (OLIVEIRA E POLI NET O, 2004). Para esclarecer o termo anemia como um sinal e não propriamente como uma doença é necessário conhecer a anemia tanto sob o ponto de vista laboratorial e fisiopatológico (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Sob o ponto de vista um indíviduo pode desenvolver anemia apenas por falta de produção de hemoglobina ou de glóbulos vermelhos, por excesso de destruição de eritrócitos ou perda de sangue. As anemias por diminuição de produção são conseqüências de algum problema no órgão formador de sangue, a medula óssea, ou, quando a medula é sadia e não disponibiliza elementos e nutrientes para uma eritropoiese ótima, que é processo na qual são originados os glóbulos vermelhos, ou de defeitos genéticos ou adquiridos que impedem a formação do heme ou da falta eritropoietina, hormônio estimulador da formação de eritrócitos. As doenças medulares que ocasionam anemias oc orrem ou por ausência de células precursoras (anemia aplástica), ou por invasão da medula por células leucêmicas metastáticas ou fibrose (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). As anemias por aumento de destruição (hemolítica) são caracterizadas pela diminuição do tempo de vida média do eritrócito na circulação. São divididos em dois grupos: Hemólise por mecanismo, a diminuição do tempo de sobrevida na circulação se deve, a problemas extras corpusculares (extra-eritrócitos),
  • 15. 15 como nas doenças auto-imunes, incompatibilidade materno-fetal, transfusões de sangue, tóxicas, como as causadas por micro-organismos como bactérias ou vírus. Hemólise causada por mecanismos hereditários nos quais alterações por mutações ou deleções, resultam em produções proteínas defeituosa s ou em excesso, ou mesmo em determinadas produções de proteínas, gerando assim algum defeito que seja no eritrócito (ARAÚJO et al., 2001). A anemia falciforme se enquadra neste subtipo, onde uma mutação de ponto no cromossomo 11 causa a substituição do ácido glutâmico pela valina. Desta forma o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar as principais peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, considerando ser esta uma doença que atinge grande parte da população brasileira, que se origina de diferentes povos negros. A escolha pela abordagem quanto a anemia falciforme ocorreu devido ao interesse em pesquisar uma patologia que tem como aspecto principal a característica racial, posto que o Brasil é um país essencialmente caracterizado pela miscigenação de diferentes raças, especialmente, a negra, que é a principal vítima desta doença. A metodologia utilizada para desenvolver este estudo foi essencialmente de pesquisa bibliográfica, ou seja, estudo teórico com base em dados secundários já trabalhados, sendo que para melhor abranger a compreensão sobre o tema foi desenvolvida uma análise qualitativa. O fato de que as doenças falciformes causam outros problemas de saúde, como, por exemplo, doenças renais; pulmonares; hepáticas e cardiovasculares evidencia a necessidade de tratar esta doença sob o enfoque científico, buscando identificar os fatores que geram estes problemas, qual o melhor diagnóstico a ser utilizado e o tratamento. Outro importante tema apresentado neste estudo se relacionou ao diagnóstico da anemia falciforme, considerando o hemograma; reticulócitos; bilirrubina; desidrogenase láctica; teste de solubilidade; teste de resistência osmótica; teste de falcização; eletroforese de hemoglobina a lcalina e ácida e o teste do pezinho como os principais métodos diagnósticos.
  • 16. 16 1 HEMOGLOBINA Segundo Gallo da Rocha (2004): “a hemoglobina (Hb) é uma molécula de proteína composta de dois pares de cadeias globínicas , polipeptídicas. Cada cadeia contém uma molécula heme que é responsável pelo transporte de oxigênio”. Galiza Neto e Pitombeira (2003) esclarece que: “a Hb é a proteína respiratória presente no interior dos eritrócitos dos mamíferos que tem como principal função o transporte de oxigênio (O 2 ) por todo o organismo”. A sua estrutura (figura1) é de uma proteína esferóide, globular, formada por quatro subunidades iguais duas a duas, composta de dois pares de cadeias globínicas, polipeptídicas, sendo um par denom inado de cadeias do tipo alfa e outra do tipo não-alfa. Sua estrutura é quimicamente unida a um núcleo prostético de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detém a propriedade de receber ou liberar o O 2 nos tecidos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). FIGURA 1- Hemoglobina (Hb). Representação da estrutura quaternária da hemoglobina, possui quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias alfa e duas cadeias beta. Cada cadeia polipeptídica contém um grupo prostético heme ao qual se liga o O2, formando o tetrâmero da Hb. FONTE: http://www.kacr.or.kr/img/gene_expression/hemoglobin.jpg E graças à alta reatividade do ferro e grande afinidade pelo CO 2 que este pode ser transportado para todos os tecidos do corpo, incorporando -se
  • 17. 17 em varias reações celulares e participando da produção de energia oxidativa (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Segundo Gallo da Rocha (2004): “a cadeia beta (β) possui 146 aminoácidos, e a cadeia alfa (α) 141. Sendo esta uma molécula de proteína a qual contém toda a informação genética do ser humano em sua estrutura do Ácido Desoxirribonucleico (DNA). Ainda sobre a função da hemoglobina: A função da hemoglobina é carrear o oxigênio para os tecidos. Ca da molécula de hemoglobina carreia quatro moléculas de oxigênio, cada qual ligada a um dos grupos heme, quanto totalmente saturada. A estrutura tetramétrica da hemoglobina é essencial para o transporte de oxigênio. A molécula tem duas conformações associadas com os estados oxigenado e desoxigenado. Durante a oxigenação, as duas cadeias beta se movem juntas, levando a uma maior avidez pelo oxigênio. .Qualquer alteração estrutural na cadeia globínica pode interferir com o movimento molecular normal e assim, modificar a capacidade de liberação de oxigênio pela molécula de hemoglobina (GALLO DA ROCHA, 2004). Durante o desenvolvimento humano nas fases embrionária, fetal e após o nascimento, encontramos seis tipos diferentes de Hb. As hemoglobinas expressas na fase embrionária são: Gower1, Gower2 e Portland que deixam de ser produzidas no início da fase fetal quando predomina e expressão da hemoglobina fetal (HbF). À medida que se aproxima o nascimento, a síntese da hemoglobina do adulto (HbA) aumenta compensando a diminuição da HbF. Ao nascer encontramos cerca de 60% de HbF e ao longo dos primeiros seis meses a HbA passa a predominar. Em adultos normais, encontramos somente 1% da HbF do tot al da hemoglobina (ZAGO E PINTO, 2007). O gene da betaglobina está localizado na região cromossômica 11, com uma extensão superior a 60kb, onde se observam no sentido 5’ 3’, enquanto que o gene alfa-globina está localizado na região cromossômica 16, num segmento de DNA. Estes genes (figura 2) duplos são responsáveis pela codificação das cadeias globinicas alfa (ZAGO E PINTO, 2007).
  • 18. 18 FIGURA 2- Cluster do gene beta e alfa globina nos cromossomos 11 e 16 Representação esquemática, mostrando na parte superior o locus da beta-globina que está no cromossomo 11 e na parte inferior o locus da alfa-globina que está no cromossomo 16. FONTE: Adaptado por Bank A, 2005. Embora essencial para a vida, por ser responsável pela oxigenação dos tecidos, ao longo dos milhões de anos, pressões evolutivas regionais levaram a expressão preferencial de genes anormais para as cadeias globínicas. Os dois grupos de alterações hereditárias na molécula de Hb são as hemoglobinopatias estruturais, sendo as variantes HbS, C e E as mais freqüentes; e as por alterações quantitativas de síntese de cadeia globina ou talassemias, onde encontramos a talassemia, alfa, beta e gama ou também a heditariedade da Hemoglobina Fetal (TELEN, 2007). 1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HbS A anemia falciforme é uma doença monogênica mais comum em todo mundo.Esta doença surgiu nos países do centro-oeste africano, da Índia e do leste da Ásia, há cerca de 50 a 100 mil anos, entre os períodos paleolít ico e mesolítico (GALIZA NETO E PITOMBEIRA, 2003).
  • 19. 19 Desde que foi descoberta até os dias atuais ocorreu um importante avanço em seu diagnóstico e tratamento porém, os motivos que levaram a mutação do gene de Hb normal (HbA) para o gene de hemoglobina S, ainda são desconhecidos, bem como, ainda não foi encontrada uma cura para este mal que afeta milhões de pessoas em todo o mundo (GALIZA NETO E PITOMBEIRA, 2003). A preocupação com a anemia falciforme no Brasil é uma questão que envolve a construção de sua população e o processo de miscigenação, pois, segundo Batista e Andrade (2008): O Brasil apresenta pop ulação com diferentes origens raciais e como diversificados graus de miscigenação em suas respectivas regiões. As hemoglobinopatias são alterações que resultam da estrutura ou da síntese das cadeias da Hb, podendo ser representadas pelas síndromes falciformes ou pelas talassemias, sendo as principais enfermidades genéticas em todo o mundo (BANDEIRA et al., 2007). Assim, ainda segundo Batista e Andrade (2008), dentre as diversas hemoglobinopatias hereditárias que acometem a população brasileira em todas as regiões do Brasil é preciso citar a anemia falciforme, com presença mais acentuada nas regiões em que existe a predominância de negros nas gerações antepassadas. Embora as anemias falciformes estejam presentes em todo o mundo: [...] a anemia falciforme é a doença hereditária mais prevalente no Brasil, chegando a acometer 0,1% a 0,3% da população negroide, com tendência a atingir parcela cada vez mais significante da população devido ao alto grau de miscigenação em nosso país. As regiões onde a condição tanto de portador quanto de doente é mais prevalente são Sudeste e Nordeste (RAMALHO, 1986 apud BANDEIRA, 2007). Para Loureiro e Rozenfeld (2005), em todo mundo aproximadamente 7% da população sofre com estes transtornos das hemoglobinas, sendo que tanto problemas com a talassemias ou doenças falciformes quando não diagnosticadas precocemente, podem levar à morte ainda nos primeiros anos de vida. Muito embora as manifestações clínicas destas doenças aconteçam ainda no primeiro ano de vida, estas são contínuas e se estendem por toda a vida, apresentando variabilidade nas intensidades e frequências destes
  • 20. 20 sintomas, especialmente, as crises de dor vaso-oclusivas. Para Loureiro e Rozenfeld (2005) outras intercorrências de relevância clínica são a síndrome torácica aguda, e as infecções bacterianas, que com a crise dolorosa levam a internações hospitalares, morbidade e morte. No Brasil a maior incidência de mortes causadas por doenças falciformes ocorre até os 29 anos de idade, com predominância de 37,5% em menores de 9 anos. Neste sentido, considerando o elevado grau de letalidade destas doenças tem-se a sua gravidade e necessidade de atenção da saúde pública (LOUREIRO E ROZENFELD, 2005). Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal, mostram que, no estado da Bahia, a incidência da doença falciforme é de 1:650, enquanto a do traço falciforme é de 1:17, entre os nascidos vivos. No Rio de Janeiro, 1:1200 para a doença e 1:21 de traço. Em Minas Gerais, é na proporção de 1:1400 com doença e de 1:23 com traço falciforme (tabela 1 e 2). Com base nos dados, calcula-se que nascem por ano, no Brasil, 3.500 crianças com doença falciforme e 200 mil portadores de traço, isso corresponde ao nascimento de uma criança com AF para cada mil recém-nascidos vivos. Atualmente, estima-se que tenhamos de 20 a 30 mil brasileiros portadores da DF, isso permite tratar essa doença como problema de saúde pública no Brasil (SIMÕES et al., 2010). Tabela 1. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme pelo Programa de Triagem Neonatal (PNTN). Estados Proporções de nascidos vivos Bahia 1:650 Rio de Janeiro 1:1200 Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás 1:1400 Espírito Santo 1:1800 São Paulo 1:4000 Mato Grosso do Sul 1:5850 Rio Grande do Sul 1:11000 Santa Catarina e Paraná 1:13500 Fonte: SIMÕES et al., 2010.
  • 21. 21 Tabela 2: Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço falciforme pelo PNTN. Estados Proporções de nascidos vivos Bahia 1:17 Rio de Janeiro 1:21 Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás 1:23 Espírito Santo, Goiás 1:25 São Paulo 1:35 Paraná, Rio Grande do Sul e Santa Catarina 1:65 Fonte: SIMÕES et al., 2010. 1.2 PADRÃO DE HERANÇA DA HbS Descrito na literatura médica por Herrick em 1910, a Anemia Falciforme é uma doença hereditária, monogênica, de herança, codominante autossômica, ou seja, a heterozigose não causa doença mais é detectável; a homozigose ou a heterozigose combinada com outro mutante do gene da β- globina é necessária para a doença. A substituição d o ácido glutâmico pela valina no sexto aminoácido da cadeia de β-globina (βS 6 GluVal) resulta na HbS. A substituição de uma adenina (A) por uma timina (T), G AGGTG no sexto códon do gene da globina β (NAOUM, 2004). Os haplóticos têm sido marcadores úteis para estudos antropólogos e para definição do fluxo de alelos βS em populações humanas. O haplóticos βS tem sido estudado em diferentes regiões do mundo, os principais são: África Ocidental, República Centro-Africana à África Oriental, Centro-Sul, Senegal, Costa Ocidental Africana, Arábia Saudita e Índia. Apesar das manifestações clínicas da anemia falciforme serem monogênica são extremamente variáveis de individuo para individuo nã o havendo um consenso na literatura sobre a relação desta variabilidade com os dif erentes haplótipos (NAOUM, 2004). De acordo com Kikuchi (1999), a prevalência da AF, na população em geral, é de um para mil recém-nascidos, sendo uma doença genética
  • 22. 22 hereditária, que apresenta elevado índice de morbimortalidade, tendo como principal característica o fato de que os glóbulos vermelhos, perdem sua forma bicôncava e adquirem um formato em forma de foice distorcido. Conforme Brasil (2002): “hemoglobina normal é chamada de A e os indivíduos normais são considerados AA, porque recebem uma parte do pai e outra da mãe.” Neste sentido, se observa a figura 3: FIGURA 3 – Hemoglobina normal e indivíduos normais FONTE: BRASIL, 2002. A doença é um gene recessivo ou seja precisa do gene do pai e da mãe para herdar a AF, encontrado freqüentemente em uma variação de 2,0% a 6,0% na população brasileira em geral e, elevado índices de 6,0% a 10,0% no caso da população negra (ASSIS, 2010). Como na população brasileira é comum o casamento entre pessoas negras e, ambos com traço falciforme, ocorrem de acordo com Kikuchi (1999), um índice de aproximadamente 25,0% de probabilidade da geração de filhos com anemia falciforme. Pela alta frequência do gene da hemoglobina HbAS é comum a união dessa pessoas entre si, são em geral, casais portadores do traço falciforme, que apresentam probabilidade de 25%, de gerarem filhos com anemia falciforme. Quanto à probabilidade de filhos com a AF, se observa o desenho na Figura 4:
  • 23. 23 FIGURA 4 – Padrão de herança anemia falciforme e traço falciforme FONTE: PERIN et al., 2000. Ao observar a figura 4 se analisa que mesmo os pais tendo traço falciforme 25,0% dos filhos podem ser normais, enquanto 50,0% podem ter o traço falciforme e 25,0% desenvolverem a anemia falciforme, observa-se a concepção apresentada em Brasil (2002), de que na pessoa que não possui o traço ou a anemia falciforme a hemoglobina produzida é normal e chama -se A e, na Anemia Falciforme (AF), a hemoglobina produzida é anormal e denomina-se S. Assim, o filho que recebe uma hemoglobina A e outra S dos pais, passa a ser chamado de “traço falcêmico”, sendo representado por AS, e aquele que possui a AF tem como representação SS. Avalia-se que os indivíduos que possuem o traço falcêmico, podem ter filhos normais, portadores deste traço e também da doença. Importante citar que o portador do traço falcêmico não possui a doença AF, isto porque o traço não é a doença, o que gera a possibilidade de filhos normais (BRASIL, 2002)
  • 24. 24 1.3 FISIOPATOLOGIA Segundo Zago e Pinto (2007), a hemoglobina A desempenha importante papel no organismo, atuando no transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos e, no transporte do gás carbônico até os pulmões. Com relação à hemoglobina S, de acordo com Batista e Andrade (2008), esta constitui a mutação da hemoglobina A, formada a partir da substituição de uma base nitrogenada adenina por timina (GAC GTT), no sexto códon do cromossomo 11 codificando o aminoácido valina no lugar do acido glutâmico, na posição 6 da cadeia beta globina. Para Batista e Andrade (2008), a ocorrência da modificação estrutural, causa alterações nas propriedades físico-químicas da molécula da hemoglobina no estado desoxigenado. Segundo Brasil (2002), com estas alterações na estrutura da molécula de hemoglobina, ocorre o processo de falcização, que vem a ser a mudança da forma normal da hemácia para forma de foice. O processo primário deste evento é a polimerização ou gelificação da desoxi HbS. Sob desoxigenação, em razão da presença da valina na posição 6, estabelecem -se contatos intermoleculares que seriam impossíveis na hemoglobina normal e que dão origem a um pequeno agregado de hemoglobina polimerizada. Os agregados maiores alinham-se em fibras paralelas, formando um gel de cristais chamados tactóides. As células com tactóides assumem forma de foice, clássicas de anemia falciforme. Sob desoxigenação parcial, podem existir pequenas quantidades de polímeros sem anormalidades morfológicas visíveis. Este fenômeno é reversível com a oxigenação, desde que a membrana da célula não esteja definitivamente alterada. Quando isto ocorre, formam -se os eritrócitos irreversivelmente falcizados , que permanecem deformados independentemente do estado da HbS intracelular (BRASIL, 2002). A propriedade de deformação das células falciformes são determinadas pela extensão da polimerização da HbS e pela conce ntração de HbS . A presença de HbF, por exemplo, interfere na polimerização da HbS. Adicionalmente, o grau de desidratação celular, o pH devido ao edema celular causado pela desoxigenação, o tempo de trânsito dos glóbulos vermelhos na microcirculação, influenciam na polimerização (ZAGO E PINTO, 2007).
  • 25. 25 FIGURA 5 – Bases fundamentais do curso clínico da anemia falciforme. FONTE: LOBO, MARRA E SILVA, 2007. Depois de repetidos episódios de falcização, as célula s falciformes tendem a perder K + e água, tornando-se desidratadas. Os principais mecanismos destas perdas ocorrem pela ativação excessiva do canal de transporte dos íons potássio e cloro (K + , Cl - ), estimulados pela acidificação, pelo edema celular (este canal está muito ativo nos reticul ócitos, onde a desidratação desempenha papel importante na formação das células densas) e pelo canal de Gardos, devido ao aumento da concentração de íons Cálcio (Ca ++ ). Isto resulta no aumento da concentração da hemoglobina corpuscular média (CHCM) facilitando a polimerização que se intensifica com a falência da bomba de Cálcio/ATPase, alterando a permeabilidade da membrana eritrocitária, sendo esse processo deletério a principal causa dos eritrócitos que se tornam irreversivelmente falcizados (ZAGO E PINTO, 2007). O papel da rigidez dos eritrócitos falcizados, tradicionalmente considerada como necessária e suficiente para a oclusão da microvasculatura e, por conseguinte, para as manifestações veno -oclusivas características da AF, tem sido bastante discutido. Uma série de alterações em moléculas de adesão, e seu papel no fenômeno vaso -oclusivos (VOs)
  • 26. 26 foram recentemente revisados. Foi observada a expressão anormal das proteínas como anquirina, banda 3, espectrina, VLA-4 e CD36 na membrana celular dos reticulócitos falcêmicos; e de moléculas que promovem o aumento da adesão ao endotélio como o fator de Von Willebrand, trombospondina, fibronectina, integrina α5β3, ICAM-1 (intercelular cell adhesion molecule), laminima, e VCAM-1 (vascular cell adhesion factor). O fenômeno de adesão de eritrócitos falciformes com a laminima via receptor de BCAM/LU (basal cell adhesion molecule) nos pacientes com AF foi também caracterizado. Adicionalmente, a fosfatidilserina (PS), molécula de adesão presente em maior quantidade na parte interna da membrana celular das hemácias normais, está expressa na membrana das hemácias falciformes (TELEN, 2007). FIGURA 6- Fosfolipídios da membrana celular – eritrócito falciforme e normal. FONTE: www.ciencianews.com.br Esta expressão confere ao glóbulo vermelho um potencial de adesão celular três vezes maiores que as hemácias normais e está implicada na geração da trombina ativando a cascata da coagulação na crise vaso oclusiva
  • 27. 27 (VO). Na microcirculação, a ativação das plaquetas com a expressão da P - selectina (CD36p) favorece a ligação com o endotélio e com os neutrófilos via PSGL-1 e αvβ3 (CD61), receptor de vitrocentina. Esta ativação plaquetária aumenta ainda mais a afinidade da GP 1b-IX-V pelo fator de von Willebrand e da GP IIb-IIIa pelo fibrinogênio, retroalimentando a ativação da coagulação (TELEN, 2007). A hipóxia tecidual decorrente da VO desencadeia fenômenos inflamatórios, que são tão mais intensos quanto maior a necrose tecidual. A presença de citocinas inflamatórias na microambiente lesado também aumenta a expressão de molécula de adesão estimulando, entre outras interações, a quimiotaxia dos leucócitos. A lesão vascular se acentua pela liberação de H 2 O 2 liberada por estes fagócitos (ZAGO et al., 2004). Em modelo animal de AF, o fenômeno da vaso-oclusão foi observado dinamicamente e parece acontecer a partir da adesão dos glóbulos vermelhos falcizados ou não, de leucócitos ou plaquetas entre si no endotélio vascular (figura 7) refutando a teoria antes aceita havendo uma obstrução mecânica pelo formato anormal do eritrócito (TELEN, 2007). FIGURA 7- (1) O eritrócito falciforme adere ao endotélio vascular anormal; (2) Hemólise. Estes fatores resultam num estado pró-inflamatório manifestado em parte pela adesão de leucócitos (3) e agregação plaquetária (6). O aumento da endotelina-1 e seqüestro do NO pela hemoglobina livre resulta num aumento do tônus vascular (4). O estreitamento do lúmen vascular acontece secundário a proliferação de célula múscular lisa e fibroblasto na íntima (5). O resultado final é vasculopatia (7) e oclusão (8) FONTE: Adaptado por Switzer e cols 2006.
  • 28. 28 A hemólise parece também desempenhar um papel significativo na fisiopatogenia da doença falciforme. É sabido que leva à liberação de hemoglobina no plasma e esta converte o óxido nítrico (NO) em nitrato inativo. Paralelamente, a lise de eritrócitos libera arginase que destrói L - arginina, substrato para a produção de NO, contribuind o na diminuição da concentração de NO. O NO é importante cofator da enzima guanilase -ciclase, responsável pela conversão de GTP (trifosfato de guanonisa) em cGMP (monofosfato de guanina cíclica) responsável pelo relaxamento dos músculos lisos vasculares e vasodilatação. A baixa bioavaliabilidade de NO altera a homeostasia vascular, aumentando a ativação plaquetária e a adesão de moléculas ao endotélio, levando ao desvio do balanço constrição - relaxamento em direção a uma maior vaso-constrição, facilitando a oclusão vascular (BUCHANAN et al., 2004). Ainda discutindo os aspectos que envolvem as consequências da anemia falciforme ao organismo humano, tem-se a compreensão de Galiza Neto e Pitombeira (2003), que alguns sintomas são comuns aos pacientes com AF. Como, por exemplo, crises álgicas e hemolíticas, síndrome torácica aguda, seqüestro esplênico, priapismo, insuficiência renal crônica, acidente vascular cerebral e o enrijecimento da membrana celular com alterações físico-químicas na estrutura da hemácia. Como se observa na Figura 7, segundo Lobo, Marra e Silva (2007), a forma da célula causa a isquemia da microcirculação da medula óssea, ocorre ainda lesão tecidual e percepção de intensa dor, com sensações de queimação ou dormência. Assim, considera-se a existência de alterações fisiopatológicas causadas pelas células falciformes, como se observa na Tabela 3.
  • 29. 29 TABELA 3 – Alterações fisiopatológicas em diferentes níveis nas doenças falciformes Nível Fenômenos ou alterações Molecular e celular Mutação da hemoglobina Polimerização da Hb desoxigenada Falcização Alterações de membrana Tecidos e órgãos Adesão celular ao endotélio Hipóxia local Isquemia Inflamação Lesão microvascular Ativação da coagulação Depleção de NO Organismo (paciente) Dor Anemia hemolítica Insuficiência de múltiplos órgãos FONTE: ZAGO E PINTO, 2007. 1.4 QUADRO CLÍNICO A AF é uma anemia hemolítica hereditária, grave, caracterizada pelo inicio das manisfetações clínicas a partir dos 4-6 meses de vida e uma maior incidência em indivíduos da raça negra. Além da rigidez dos glóbulos vermelhos afoiçados, que contribuem para uma sobrevida diminuída das hemácias, as alterações imunológicas e vasculares levam a uma susceptibilidade aumentando as infecções, as lesões osteoarticulares, dactilite, osteomelite, síndrome torácica aguda e ao comprometimento funcional dos órgãos. Tal morbi-mortalidade determina a diminuição na expectativa de vida dos portadores da AF (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
  • 30. 30 1.4.1 Anemia Os pacientes com anemia falciforme apresentam um aumento da bilirrubina indireta, hiperplasia eritróide na medula óssea e elevação dos reticulócitos. O elevado “tumover” celular eritróide leva a carência de folato e aumento a susceptibilidade a crises aplásticas. O grau de anemia é variável de paciente para paciente, geralmente com níveis de hemoglobina em torno de 7g/dl. As crises hemolíticas, o sequestro esplênico e a aplasia podem levar à queda abrupta destes níveis, colocando a vida dos pacientes em risco. A anemia crônica, independentemente do componente vascular desta patologia, pode levar à insuficiência cardíaca e acentuar a deficiência funcional de vários órgãos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). 1.4.2 Lesões Osteoarticulares De acordo com Gallo da Rocha (2004), quando a pessoa é acometida pela anemia falciforme, comumente ocorrem complicações esqueléticas, as quais podem levar a morbidade grave. Ainda segundo Gallo da Rocha (2004), os portadores de anemia falciforme possuem em geral casos de problemas ósseos e nas articulações devido a três causas, são elas: Hiperplasia da medula óssea que causa distorções e alterações de crescimento, principalmente no crânio, vértebras e ossos longos; obstruções vasculares, causadora de infarto na metáfise e diáfise dos ossos e à necrose da cabeça do fêmur ou úmero e infecções ósseas bacterianas causando a osteomielite ou artrite séptica.
  • 31. 31 Sobre a hiperplasia medular reativa, tem-se: Em indivíduos sadios, a medula óssea ver melha se converte em medula gordurosa durante a infância, iniciando -se nas regiões distais do esqueleto apendicular e caminhando para as regiões proximais, nos paciente com anemia falciforme, o espaço medular tende a preservar a medula vermelha, podendo so frer expansão devida ao aumento da demanda hematopoética c ausado pela anemia (YANAGUIZAWA, 2008). Para Gallo da Rocha (2004), ocorrem alterações na coluna vertebral que podem levar a fraturas, (figura 8) em que os ossos são de modo frequente comprometidos, devido à doença falciforme e as lesões que podem ser o resultado de hiperplasia de medula óssea, ocasionando infarto ósseo. FIGURA 8 – Ressonância magnética de paciente com anemia falciforme FONTE: YANAGUIZAW A et al., 2008. Observa-se segundo Yanaguizawa et al. (2008), que na ressonância magnética aparece a predominância da cor vermelha na medula óssea, apresentando-se como um hipossinal difuso da medula óssea nas sequências ponderadas. Daltro et al. (2008), esclarece que, a osteonecrose da cabeça femoral incide em 10% a 30% da população falcêmica. Quando não ocorre o tratamento adequado, há redução do fluxo sanguíneo na cabeça “[...] femoral provoca degeneração na arquitetura trabécular, colapso do osso subcondral e artrose secundária, em até 70% dos casos. Para Gallo da Rocha (2004), em pessoas com anemia falciforme é comum ocorrer um processo de necrose da cabeça do fêmur, constituindo -se em uma degeneração e substituição do núcleo ósseo, devido a um infarto
  • 32. 32 ósseo, estes tipos de necroses ocorrem nos ossos justa -articulares, e são consequências da ocorrência de tromboses dos vasos, causadoras de dores e destruição das articulações. De acordo com dados de estudos tem -se que os sintomas podem ser súbitos, e geralmente estão associados a traumatismos, com dor intensa que causa limites na movimentação dos pacientes. A dactilite é também conhecida como a síndrome mão -pé como se apresenta na Figura 9: FIGURA 9 – Dactilite em criança com anemia falciforme, também conhecida como síndrome mão-pé, a dactilite é uma complicação vaso-oclusiva aguda caracterizada por dor e edema no dorso das mãos ou dos pés (ou ambos simultaneamente), por vezes acompanhados de calor e eritema local. FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br De acordo com Gallo da Rocha (2004), esta síndrome mão-pé vem a ser uma manifestação que ocorre nas mãos e nos pés de crianças com idade inferior a 4 anos. Sua causa são as crises vaso-oclusivas, se apresenta com um quadro de dor nos metacarpos, metatarsos e falanges das mãos e dos pés, causa ainda edema no dorso das mãos e dos pés e se estende até os dedos. Sobre a osteomielite tem-se: A susceptibilidade aumentada a infecções dos pacientes com anemia falciforme, incluindo a osteomielite, está relacionada a vários mecanismos (hipoesplenismo, alteração do sistema complemento e áreas de necrose óssea). A osteomielite é mais comum na região diafisária dos ossos longos, em particular do fêmur, da tíbia e do úmero. O mic roorganismo mais encontrado é Salmonella, seguido por S. aureus e bacilos entéricos Gram-negativos (YANAGUIZAW A et al., 2008).
  • 33. 33 Conforme salientam Ferraz e Murao (2007), o paciente com a nemia falciforme e acometido de osteomielite causada por infecções de microorganismos, apresenta dentre os diversos sintomas a dor, edema eritema, febre e alterações sanguíneas. 1.4.3 Síndrome Torácica Aguda (STA) Os pacientes que possuem anemia falciforme apresentam inúmeras complicações agudas e crônicas nos pulmões, sendo estes o maior órgão- alvo (Di NUZZO et al., 2004). Para Gallo da Rocha (2004), uma das complicações frequentes de quem possui a AF é a síndrome torácica aguda (STA), que se caracteriza pelo surgimento de um infiltrado pulmonar, com dores torácicas, ocorrendo com um percentual de 40% destas pessoas. Conforme Araújo: É importante ressaltar que cerca de 50% dos pacientes não são internados por STA e no decorrer da internação desenvolvem seus sinais e sintomas, sendo mais comum a admissão por fenômenos vaso-oclusivos. Portanto a crise álgica pode ser um pródomo da síndrome torácica aguda (ARAÚJO et al., 2011). A STA é uma doença que apresenta como manifestação clínica a febre, dor torácica pleurítica, dor abdominal, tosse, infiltrado pulmonar e hipóxia e, ocorre com maior frequência em crianças, em um percentual de 25,0%, enquanto que nos adultos é aproximadamente 8,0% (GALLO DA ROCHA, 2004). As hemácias dos pacientes com AF, de acordo com Di Nuzzo e Fonseca (2004), alcançam os vasos pulmonares, estando desoxigenada, com polímeros de HbS, no caso das artérias pulmonares estas apresentam um número maior de hemácias afoiçadas, se comparadas a outros leitos vasculares, o que acaba contribuindo para oclusão vascular nestes pacientes.
  • 34. 34 1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulações Moreira (2012), afirma que as crises dolorosas em ossos e articulações são constantes nos pacientes que sofrem de AF, sendo que isto ocorre devido a obstrução da micro circulação, que se origina no afoiçamento das hemácias, estas crises álgicas ocorrem de forma inesperada e interferem diretamente na qualidade de vida dos pacientes. O quadro álgido pode ocorrer de três formas: agudo, subagudo ou crônico, podendo ainda ser acompanhado de febre com edema e calor na área afetada. Dentre os ossos do corpo humano os mais acometidos são a tíbia, fêmur e úmero, no entanto, qualquer osso do organismo pode ser vitimado pelas crises dolorosas (DALTRO, 2008). As crises se constituem nos eventos mais freqüentes aumentando a grande morbidade. Os indivíduos mais afetados costumam precisar de hospitalização freqüentes, para analgesia intra venosa diversas vezes ao longo de um ano. É comum a adição de opiáceos e isso se constituem em um fator adicional de morbidade. As crises podem ser desencadeadas por infecções, frio ou calor acentuado, exercícios físicos ou por estresse psíquico (NAOUM, 2004). 1.4.5 Crise Aplásicas Perin et al. (2000), consideram que a crise aplásica consiste em parada transitória da eritropoese, que se caracteriza por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina, também pela queda no número de reticulócitos e dos precursores eritróides presentes na medula óssea. Conforme salienta Perin et al. (2000), embora existam diversos tipos de infecções que afetam a eritropoese é comum que o causador seja o parvovírus B19, o qual invade os progenitores eritróides em proliferação, o que explica a sua importância na anemia falciforme.
  • 35. 35 “A infecção pelo parvovírus B19 em seres humanos foi descrita inicialmente em 1975 por Cossart et al.; posteriormente Patisson et al. E Serjeant et al., em 1981, o indicaram como agente desencadeante da crise aplástica nos pacientes portadores de doença falciforme. Único m embro da família Parvoviridae reconhecido atualmente como patogênico para o homem, o parvovírus B19 pertence ao gênero Erythrovirus devido ao seu tropismo por células eritróides. Trata-se de um DNA vírus, cujo receptor, o globosídeo (Gb4) ou antígeno P, um glicoesfingolípidio neutro de membranas está presente nas células da linhagem vermelha em grande quantidade, além de também estar presente em onze tecidos humanos, fato este que justificaria algumas manifestações menos usuais da infecção como miocardite, hepatite, artrite, trombocitopenia”. (BORSATO et al., 2000). De acordo com Perin et al. (2000), um percentual de 68,0% das crises aplásica em crianças com anemia falciforme são ocasionadas por inf ecção por parvovírus B19, sendo menos frequente em adultos devido aos anticorpos protetores. Ressaltam ainda que outros fatores como a necrose da medula óssea, com febre, dor óssea,diminuição no numero de reticulócitos chamado de reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica são causas de crises aplásica, enquanto que a depressão medular, resultante de uma deficiência de ácido fólico, especialmente durante o final da gravidez, pode causar uma crise megaloblástica (PERIN et al., 2000). 1.4.6 Sequestro Esplênico Para Dover (2003), o sequestro esplênico é caracterizado por súbito aprisionamento de sangue no baço, é uma complicação aguda com alto potencial de gravidade, gerando elevado índice de morbimortalidade em pacientes com AF. Aponta ainda que o sequestro esplênico: Caracteriza-se pela diminuição da concentração de hemoglobina igual ou maior a 2g/dL comparada ao valor basal do paciente, aumento da eritropoiese e das dimensões do baço. Manifesta -se clinicamente com choque hipovolêmico e pode estar associado a infecções virais ou bacterianas. Sua incidência é variável conforme a região estudada, é mais frequente dos 3 meses aos 5 anos de idade (BRUNIERA, 2007).
  • 36. 36 Ainda de acordo com Dover (2003), existe um elevado índice de reincidência do sequestro esplênico, neste sentido, é preciso que seja realizado um tratamento preventivo. FIGURA 10 – Esplenomegalia. FONTE: Manual da Anemia Falciforme, Ministério da Saúde (2002). 1.4.7 Doença Pulmonar Crônica Castro (1996) relata em seu estudo que existem doenças pulmonares crônicas nos pacientes de AF, como é o caso da hipertensão pulmonar, a qual tem como causa a elevação da pressão arterial e da resistência vascular pulmonar. Segundo dados apresentados por Anthi et al. (2007), a patogênese da hipertensão pulmonar quando relacionada a AF se apresenta multifatorial, ou seja, são diversos os fatores que se encontram envolvidos, como a hemólise, os baixos níveis de óxido nítrico, hipóxia crônica, tromboembolismo, além de doenças hepáticas crônicas e asplenia. Na interpretação de Machado (2007), o diagnóstico da hipertensão pulmonar é realizado com a elevação sustentada da pressão arterial pulmonar (PAP) em 25 mmHg em repouso e 30 mmHg em exercício. Sendo importante que este diagnóstico seja executado precocemente, visto que as
  • 37. 37 doenças crônicas pulmonares são as que ocasionam maiores prejuízos ao bem estar dos pacientes com AF, inclusive mais elevados índices de mortalidades, principalmente nos adultos. 1.4.8 Doença Biliar De acordo com Di Nuzzo et al. (2004), a hemólise crônica é uma das principais características da anemia falciforme, constituindo -se um fator de risco de elevado grau de importância para o desenvolvimento da litíase biliar. Ocorre a formação de cálculos biliares, devido a destruição pr ematura dos eritrócitos falcizados; ao acúmulo dos seus precursores e precipitação dos sais biliares, bem como a hiperbilirrubinemia indireta crônica. A hemólise é a principal causa de colelitíase em crianças e adolescentes (GUIMEIRO et al., 2007). 1.4.9 Sequestro Hepático Conforme Traina e Saad (2007), os pacientes com AF podem apresentar um quadro de alterações hepáticas sejam elas agudas ou crônicas, mas acompanhadas de dores. No caso das agudas, estas são caracterizadas por “[...] dor no quadrante superior direito e icterícia. O diagnóstico diferencial inclui crise aguda de falcização hepática, sequestro hepático, colestase intra-hepática, colelitíase, coledocolitíase, colecistite e hepatite viral aguda. [...]”. Segundo Hernandez et al. (1989), o sequestro hepático tem como característica dores nos quadrantes superiores direito; hepatomegalia; queda no hematócrito; aumento dos reticulócitos e pouca alteração das enzimas hepáticas. De acordo com Lee e Chu (1996) ocorre a reversão do sequestro hepático, com conseqüente liberação de hemácias à circulação sanguínea
  • 38. 38 pode resultar em um aumento dos níveis de hemoglobina, hipervolemia e hiperviscosidade. 1.4.10 Doença Hepática Crônica Pessoas com AF podem apresentar alterações agudas causadas pelo processo de falcização caracterizadas por dor no quadrante superior direito e icterícia, as alterações hepáticas crônicas são freqüentemente causadas pela hemólise crônica e múltiplas transfusões. Os repetidos infartos e seqüestros menores, subclínicos, na vascularização hepática acabam por determinar a substituição fibrosa do parênquima. Adicionalmente a prevalência de hepatites virais, particularmente a hepatite C, está bastante aumentada neste grupo de pacientes submetidos a transfusão de sangue fre quentes. AF pode estar relacionada ao acumulo de ferro (hemossiderose), vem sendo reconhecida como um fator muito importante na det erminação da hepatopatia grave (TRAINA et al., 2007). 1.4.11 Doença Cardiovascular A cardiomegalia devido à sobrecarga cardíaca pela anemia crônica, oclusões recorrentes das arteríolas pulmonares e hemossiderose cardíaca é bastante frequentes nos adultos. As doenças cardiovasculares não são comuns nas pessoas com doenças falciformes, no entanto, exis tem dados registrados com casos altamente graves, causando o aument o da morbimortalidade (GUALANDRO et al., 2007). Na avaliação Tsironi e Aessopos (2005), existe frequentes queixas dos pacientes com doenças falciformes de palpitações, dispnéia ao fazer esforços físicos e, em casos menos frequentes dores torácicas, sendo que o infarto agudo do miocárdio é raro, porém é possível sua ocorrência.
  • 39. 39 1.4.12 Doença do Sistema Nervoso Central Hosni et al. (2008), citam que os doentes falciformes podem ter problemas como doenças do sistema nervos central, como as complicações do sistema nervoso central, principalmente na forma de cefaléias, convulsões, hemiplegia e acidentes vasculares cerebrais (AVC) O AVC é uma das piores complicações do anemia falciforme, cerca de 5% a 10% das crianças, poderão desenvolver AVC, a prevalência em pacientes brasileiros com AF é de 9,1%. Os infartos cerebrais ocorrem mais em crianças, nos adultos predominam a hemorragia cerebral, os níveis baixo de hemoglobina e a contagem de granulócitos e plaquetas, leva a lesões de grandes artérias cerebrais, havendo um estreitamento acentuado ou oclusão completa das artérias: carótida, cerebral média e inferior, isso têm sido apontados com o fatores de risco para AVC (OHENE et al., 1998). 1.4.13 Doença Renal A Nefropatia é comum dentre os pacientes com doença falciforme, atinge aproximadamente 1/3 dos adolescentes e adultos, além de ser uma das importantes causas de mortalidade entre adultos (MAGALHÃES, 2007). As alterações renais na doença falciforme começam na infância, devido a anemia crônica, fluxo sanguíneo aumentado, e eventos de veno- oclusão, o aumento da filtração glomerular, pode ser identificado nos primeiros anos de vida, na forma homozigótica SS (MAGALHÃES, 2007). A hipostenúria é o defeito renal mais comum no paciente falcêmico é a hipostenúria, que é uma dificuldade do rim em conter urina, tornando o paciente falcê mais sensível a desidratação que é um fator que leva a crises de vaso-oclusão, levando a noctúria no adulto e à enurese na criança (GALLO DA ROCHA, 2004).
  • 40. 40 1.4.14 Úlceras de Perna A úlcera de perna é uma complicação que ocorre com maior freqüência em pacientes homozigotos SS, do sexo masculino acima de 10 anos de idade. Depende vários fatores seu aparecimento como fenômeno de vaso-oclusão, hipóxia tecidual, hemólise, fatores genéticos, são dolorosas e podem ser únicas ou múltiplas, a maior ocorrência são em áreas com menor tecido subcutâneo e pele fina, como a região maleolar externa e interna, tibial anterior. Pode aparecer espontaneamente ou em conseqüência de pequenos traumas, a recorrência é freqüente e processo de cicatrização pode ser lenta (PALADINO et al., 2007). O processo de vaso-oclusão, provoca hipóxia tecidual e necrose da região do tornozelo, os leucócitos e as plaquetas também participam do processo de vasoclusão, liberando mediadores de inflamação, isso faz com que ocorra adesão da hemácia, diminuindo o fluxo de sangue e provocando dano tecidual (PALADINO et al., 2007). FIGURA 11: Úlcera crônica no maléolo medial, com aspecto de úlcera nervosa FONTE: PALADINO et al., 2007.
  • 41. 41 1.4.15 Deficiência no Crescimento e Desenvolvimento A partir dos 2 anos de idade, a criança portadora de AF apresenta um retardo no crescimento somático que afeta a altura e o peso e que progressivamente aos 18 anos (ZAGO, 2004). A doença falciforme tem profundo efeito na saúde óssea, pois a hiperplasia de medula óssea promove expansão nos espaços medulares dos ossos longos, afilamento dos ossos corticais e assim provavelmente resultando em fragilidade óssea, assim, contribuindo para o comprometimento do crescimento e as anormalidades antropométricas vistas em crianças pré-puberais (VERISSIMO, 2007). Os determinantes do comprometimento do crescimento e da maturação esquelética e sexual ainda não estão totalmente esclarecidos e provavelmente são multifatoriais. Função endócrina anormal, anemia crônica, gasto energético secundário ao trabalho cardiovascular aumen tado, alta reposição eritropoiética, ingestão nutricional inadequada ou outros fatores nutricionais podem contribuir assim para o crescimento e maturação (VERISSIMO, 2007). 1.4.16 Priapismo O priapismo é uma ereção dolorosa e prolongada não acompanhada por desejo ou estimulo sexual, pode se manifestar na infância ou adolescência persistente por mais de quatro horas. O fluxo de sangue local lento, viscoso, desoxigenado, leva à oclusão vascular, ocorrendo edema e inflamação, devido ao afoiçamento das hemácias (GALLO DA ROCHA, 2004).
  • 42. 42 1.4.17 Infecções As infecções freqüentes nos indivíduos com AF.Como conseqüência da asplenia, haverá uma maior susceptibilidade a infecções por organismos encapsulados, notadamente o Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e o pneumococo (DI NUZZO et al., 2004). Essas infecções são acompanhadas de acidose, hipóxia e desidratação, podem desencadear e intensificar as crises de falcização, por que favorecem a produção de citocinas inflamatórias, aumentando, assim, a expressão das moléculas de adesão endoteliais e a adesão das células falciformes e dos polimorfonucleares no endotélio vascular. Foi observado em estudos com pacientes portadores de AF, um risco 25 vezes maior de desenvolver infecções por salmonelas, especialmente em crianças maiores e adultos (DI NUZZO et al., 2004).
  • 43. 43 1.5 DIAGNÓSTICO DA ANEMIA FALCIFORME Baseia-se nos achados da hemoglobina, prova de falcização, solubilidade, eletroforese, exames com técnicas genéticas moleculares, entre outros. 1.5.1 Hemograma O hemograma normalmente revela anemia na maioria das vezes normocrômica e normocítica (podendo ser hipocrômica e eventualmente macrocítica), além de sinais indiretos de hemólise caracterizado s por hiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose. Leucocitose com neutrófila moderada não necessariamente relacionada à infecção e trombocitose completam o quadro hematológico, notadamente durante as crises vaso - oclusivas. Plaquetopenia pode ocorrer em quadros de sequestro esplênico (ZAGO, 2004). O esfregaço de sangue periférico, mostrado na f igura 12, também é bastante útil, podendo apresentar anisopoiquilocitose e policromasia. São observadas alterações morfológicas dos eritrócitos, com a presença de células afoiçadas, assim como eritroblastos em várias etapas maturativas e um número apreciável de eritrócitos falcêmicos irreversíveis (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
  • 44. 44 FIGURA 12 – Microscopia óptica de esfregaço obtido de amostra de sangue com diagnóstico de anemia falciforme (a) células com Hb S na forma discóide – SS; (b) --- momento inicial da polimerização caracterizada pela condensação de HbS numa parte da célula discóide densa – SS; (c) célula falciforme irreversível – SS. FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br 1.5.2 Reticulócitos Os reticulócitos são eritrócitos jovens, a reticulocitose é comum na doença falciforme, é um marcador biológico no grau da eritropoiese , utiliza-se a técnica de contagem de reticulócitos para estabelece r a interação do genótipo de HbS com talassemia alfa (NAOUM, 1999). 1.5.3 Bilirrubina Como relata Naoum (1997), a bilirrubina é o principal produto do metabolismo do grupo heme da Hb, 70% são provenientes da destruição dos eritrócitos velhos, 15% de fontes hepáticas, e 15% é devido a destruição de eritrócitos defeituosos na medula óssea. Nas doenças falciformes, a excessiva quantidade de eritrócitos defeituosos, faz com que ocorra sua destruição precoce, e eleva a
  • 45. 45 concentração de bilirrubina indireta para valores acima 5mg/dL (NAOUM, 1997). 1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistência Globular Osmótica O teste de solubilidade baseia-se na insolubilidade característica da HbS. As hemoglobinas normais (Hb A e A 2 ), são solúveis, em soluções de alta molaridade, a hemoglobina S é desoxigenada e forma polímeros insolúveis, impossibilitando sua absorção, ocorrendo a insolubilidade da hemoglobina S (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). O exame de resistência globular osmótica, é utilizado para observar a resistência dos glóbulos vermelhos em uma solução salina tamp onada, diluída a 0,36% (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Resultados positivos não são observados as linhas pretas, não há hemólise dos eritrócitos, no resultado negativo são observadas as linhas pretas, havendo hemólise total ou parcial dos eritrócitos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). FIGURA 13: Resistência Globular osmótica em solução de NaCl a 0,36%. FONTE: NAOUM, 1999.
  • 46. 46 1.5.5 Teste de falcização O teste de falcização, é um teste em que os eritrócitos que contem hemoglobina S, quando desoxigenados pela adição de uma substância redutora, como metabissulfito de sódio, adquirem a forma de foice, porém o teste não permite distinguir a anemia falciforme dos demais estados falciformes (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). FIGURA 14: Teste de falcização positivo em portador de traço falcif orme (HbAS) FONTE: (NAOUM, 1997). 1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e Ácida A detecção efetiva das diversas formas de Doenças Falciformes requer um preciso diagnóstico, baseada principalmente em técnicas eletroforéticas na separação dos componentes do sistema por meio de aplicação de um campo elétrico. A anormalidade química da HbS era devida à substituição do ácido glutâmico pela valina, na posição número 6 da cadeia beta, produzindo a perda de duas cargas negativas por molécula de Hb, tornando a HbS menos negativa em relação a hemoglobina A. Está mudança de carga faz com que a HbS se mova lentamente em direção ao ânodo em eletroforese alcalina e ácida, quando comparada com a HbA (NAOUM, 1999).
  • 47. 47 A detecção mais sensível da HbSS, se faz por eletroforeses em soluções tampões com pH alcalino (8,0-9,0) sobre suportes de acetato de celulose e gel amido (NAOUM, 1999). FIGURA 15: Eletroforese alcalina de hemoglobinas em acetato de celulose, pH 8.6. FONTE: (NAOUM, 1999). . No casos de associação da HbS com variantes de HbS, como por exemplo a HbC, a associação de técnicas eletroforéticas alcalina e ácida é decisiva para o correto diagnóstico. Pacientes com anemia falciforme (homozigotos) apresentam cerca de 2 a 20% de HbF, 2 a 4% de HbA2 e o restante é HbS. A HbA não é detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses (NAOUM, 1999). A eletroforese em ágar-citrato ou ágar-fosfato, de pH ácido, é o melhor meio para comprovação da HbS, permite diferenciar com nitidez a HbAS da HbAD, as HbS e HbD se movem na mesma posição em eletroforeses alcalinas, porém no pH ácido a HbS é mais lenta que a HbD. O portador heterozigoto do gene hemoglobina S é assintomático. No entanto, seu diagnostico é de grande importância para evitar cruzamentos com outros portadores AS promovendo o nascimento de pacientes com anemia falciforme, e também, entre AS e portadores do gene AC ou talassêmico, o que poderia resultar em pacientes com doenças SC ou microdrepanocitose, respectivamente. Estes indivíduos apresentam um hemograma normal, com morfologia eritróide normal; falciteste positivo (devido possuírem de 30 a 45% de HbS, o que é suficiente para tornar os eritrócitos em forma de foice – nas condições
  • 48. 48 de baixa tensão de O2 no teste in vitro); teste de solubilidade positivo; e eletroforese em pH alcalino, em fitas de acetato de celulose apresenta mancha na posição A e outra S, confirmadas na eletroforese em ágar ácido pH 6,2 onde se verifica posições em A e outra na posição S (NAOUM, 2004). Já o portador de doença SC apresenta quadro de anemia hemolítica crônica de grau moderado e casos mais graves, podendo inclusive apresentar episódios de oclusão vascular e infarto, como na anemia falciforme (SS). Apesar de os níveis de hemoglobina S e C serem equivalentes, o gene βs parece ter uma expressão fenotípica maior que o gene βc. Deste modo, alguns pacientes podem apresentar quadros semelhantes ao de anemia falciforme, apesar de relativamente mais brandos. Estes pacientes apresentam anemia do tipo normo/normo; reticulócitos 3 a 10% morfologia eritrocitária pode apresentar drepanócitos, células em alvo, policromasia e pontilhado basófilo. Seu diagnostico diferencial é feito por eletroforese de hemoglobina. A eletroforese alcalina demostra uma mancha em uma posição que pode corresponder às hemoglobinas C ou A2. A outra mancha aparece em uma posição que corresponde às hemoglobinas S ou D. A confirmação de que se trata realmente de doença SC, é feita eletroforese em ágar (NAOUM E BONINI- DOMINGOS, 2007). Segundo Naoum e Bonini-Domingos (2007) o diagnóstico laboratorial da anemia falciforme deve ser feito ao nascimento, de preferencia, por técnicas sensíveis de eletroforese de hemoglobinas devido à presença, nessa época da vida, de alta porcentagem de hemoglobina fetal no sangue. No entanto, solução prática e econômica que vem sendo apontada desde a década de 70, é a inclusão da pesquisa da hemoglobina S dentre os exames de rotina das gestantes brasileiras, o que se pode ser feito por teste de solubilidade, que são exames simples que utilizam reagentes baratos e não exigem qualquer aparelhagem especializada. Dessa forma, o exame eletroforético do sangue do recém-nascido, que pode inclusive ser feito com amostra de sangue do cordão umbilical, ficará restringido aos filhos das heterozigotas com traço falciforme, já que essa é uma das condições genéticas indispensáveis para o nascimento de uma criança homozigota com anemia falciforme (NAOUM E BONINI-DOMINGOS, 2007).
  • 49. 49 1.5.7 Biologia Molecular Lorenzi (2003) ressalta ainda que no diagnostico pré-natal dessa hemoglobina pode ser feito através de biologia molecular, utilizando técnica recombinante de DNA em células do liquido amniótico ou das vilosidades crônicas, que permite o reconhecimento dos genes da cadeia beta da globina (β a, normal, ou βs, da anemia falciforme). Endonucleases de estrição são enzimas que quebram o DNA em múltiplos fragmentos. Uma enzima de restrição em particular chamada de MStll quebra um fragmento do gene da globina. Para realizar a análise, os fragmentos de DNA, depois da digestão do DNA das células do liquido amniótico, são separados de acordo com o tamanho por eletroforese em gel de agarose, transferidos para papel de nitrocelulose e permita-se que reaja com uma prova marcada radioativamente. A prova vai se ligar (anelar) apenas àquele fragmento de DNA no papel de nitrocelulose com sítios complementares de base. A posição da prova radioativa ligada, visualizada por auto-radiografia, permite que se faça a distinção entre o fragmento 1,2-quilobase do gene β normal do fragmento 1,4- quilobase de um gene βs. Desse modo, pode ser evitado o nascimento de indivíduos monozigóticos (HbSS) (NAOUM, 2004). Os exames de raio-X simples, a tomografia computadorizada e a ressonância magnética são importantes para o estudo e diagnostico de lesões óssea ou virais nos pacientes (YANAGUIZAWA, 2008). O fenômeno de falsificação, que leva ao infarto ósseo e a osteonecrose é responsável pelas principais alterações óssea descritas na anemia falciforme essas alterações, segundo Lorenzi (2003) podem ser observadas na radiografia simples já na faixa dos 6 meses aos 2 anos de idade, período em que pode ocorrer a síndrome da mão-pé, na qual infartos dos pequenos ossos tubulares levam a substituição da medula óssea pelo tecido fibroso. Para os programas preventivos de DF, utilizam-se eletroforese clinica e ácida. Os testes de solubilidade para a triagem de Doenças Falciformes são desaconselhados, tendo em vista que através deles não podemos distinguir indivíduos AS, SS ou SC, além disso, em neonatos estes testes costumam apresentar-se negativos devido à pequena concentração da HbS. Entretanto, podem
  • 50. 50 ser utilizados como testes de confirmação de HbS após eletroforese alcalina (BANDEIRA et al., 2007). O diagnostico da AF é firmado pela eletroforese de Hb, em acetato de celulose em pH alcalino, descrita por ocasião da descoberta da HbS por Linus Pauling em 1949. Atualmente, técnicas de reação da polimerase em cadeia (PCR) e a eletroforese por HPCL (Cromatografia líquida de alta performance) são utilizados para a detecção pré-natal e o screening neo-natal (no sangue do cordão umbilical ou teste do pezinho), respectivamente (MENDONÇA et al., 2009). FIGURA 16 - Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de agarose. (1) Hb AS em sangue de recém-nascido; (2) Hb AS; (3) Hb AA. FONTE (NAOUM, 1999).
  • 51. 51 1.5.7 Triagem Neonatal A triagem neonatal (TN), conhecida também como “Teste do pezinho”, tem o objetivo de diagnosticar precocemente as doenças falciformes, que habitualmente apresentam sintomas no período neonatal, devido a presença de hemoglobina fetal (HbF), em concentrações superiores às encontradas nos adultos, que é de 1% a 2%. Após este período ocorre a estabilização na produção de globinas. O diagnóstico precoce da anemia falciforme, através da triagem neonatal, permite o acompanhamento dos pacientes antes d as manifestações e dos sintomas, permitindo a prevenção das complicações e seqüelas, o ideal é que a amostra de sangue colhida do recém -nascido, seja entre 48 horas e sete dias após o nascimento, sendo aceitável até o 30 º dia (GALISA NETO E PITOMBEIRA, 2003 ). Estas medidas reduzem em média de 30%, para 1%, a mortalidade associada a anemia falciforme, principalmente devido a infecções, a profilaxia medicamentosa inclui a administração de antibióticos, recomanda -se a vacina antipneumocócica (DI NUZZO et al., 2004). 1.6 TRATAMENTO O tratamento dos pacientes com AF se trata de um diagnóstico preciso, principalmente na prevenção e cuidados médicos.Porém não há tratamento específico das doenças falciformes. São fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir as consequências da AF, crises de falcização e susceptibilidade às infecções (BATISTA et al., 2005). O tratamento profilático consiste nas seguintes medidas: Imunização: Deve ser realizado como toda criança, principalmente contra agentes virais e bacterianos, pneumococos, Haemophilus influenze, Hepatite B, a septicemia por esses agentes são f reqüentes na doença falciforme (BRASIL, 2002).
  • 52. 52 Administração de penicilina profilática: reduz a morbidade e mortalidade de infecções bacterianas em crianças abaixo de 5 anos de idade (BATISTA et al., 2005). Hidratação: A desidratação e hemoconcentração precipitam crises vaso-oclusivas. Os doentes falciformes são susceptíveis à desidratação pela incapacidade de concentrar a urina e consequente perde excessiva de água, é importante a hidratação, principalmente, durante episódios febris, calor excessivo, ou situações que há diminuição do apetite (BRASIL, 2002) Nutrição: Indivíduos com doenças falciformes estão sujeitos a carência de folato, que pode estar relacionada aos maiores riscos de trombose e à má formação do tubo neural, no primeiro bimestre de gestação. Para prevenção da deficiência de ácido fólico, é recomendada a suplementação (BRASIL, 2002) Educação e higiene: O frio é um fator desencadeante das crises de falcização, a utilização de meias de algodão e sapatos protege os tornozelos de possíveis traumas, que podem causar úlceras de perna. Medidas de higiene são fundamentais na prevenção de complicações como infecções que podem ocorrer crises vaso-oclusivas (BRASIL, 2002). Terapia transfusional: A queda da hemoglobina pode precipitar descompensação da função cardiorrespiratória colocando em risco a vida do paciente, isso torna a transfusão de sangue um recurso de grande importância (BATISTA et al.,2005). É indicado em lesões neurológicas graves, em caso de acidente vascular cerebral (AVC), síndrome torácica aguda, crises aplásticas, crises de seqüestro esplênico, priapismo, septicemia, gestação e cirurgia. Deve sempre hidratar o paciente, pois a hemoconcentração causada pelas transfusões aumentam as crises vaso oclusivas (BRASIL, 2002). Analgésicos: São fundamentais para o tratamento das crises de dor, porém seu uso deve ser cauteloso e adequado (BRASIL, 2002). Hidroxiuréia: Agente quimioterápico capaz de aumentar a produção da Hb fetal, ocasionando um efeito inibidor sobre a polimerização intracelular, diminuindo os fenômenos vaso-oclusivo, e também o menor grau de hemólise. A HbF é mais ávida pelo O 2 , tem o potencial de diminuir o grau de de desoxigenação, diminuindo assim o fenômeno de afoiçamento e os
  • 53. 53 sintomas agudos e crônicos da AF. Pacientes que utilizam hidroxiuréia apresentaram melhora na síndrome torácica aguda e no priapismo (CANÇADO et al., 2002). Estudo tem demonstrado que a hidroxiuréia pode, também, reduzir a contagem de granulócitos, monócitos e plaquetas, e ainda reduzir a expressão de moléculas de adesão na superfície dos eritrócitos. Estas células quando elevadas, são um fator de risco para a medula óssea, pois permitem interações adesivas entre as células endoteliais e leucócitos, estimulam plaquetas a liberar citosinas que contribuem para adesão celular (BANDEIRA et al., 2004).
  • 54. 54 1.7 PREVENÇÃO O aconselhamento genético na doença falciforme tem o objetivo assistencial e educativo de permitir indivíduos ou famílias na tomada de decisões a respeito da procriação, exercendo também uma função preventiva, que depende da consciência dos casais que apresentam a possibilidade de gerar filhos com doença falciforme. Esses indivíduos são conscientizados, sem serem privados dos seus direitos. As decisões tomadas devem ser livres e pessoais, sem qualquer influência externa, por parte d e profissionais ou instituições (RAMALHO, 2007). O aconselhamento genético deve ser fornecido de forma individualizada, resguardando a privacidade dos casais envolvidos. Vários aspectos de informações devem ser levado em considerações tanto emocional, como intelectual, é necessário que essas informações sejam fornecidas por profissionais habilitados e com grandes experiências dentro dos padrões éticos e científicos. Os casais devem receber todas as informações necessárias , para que possam tomar decisões conscientes a respeito da procriação, além do risco genético entre si, informações sobre o tratamento disponível e sua eficiência,a importância do diagnóstico precoce, para melhora a qualidade de vida (RAMALHO, 2007). O único tratamento curativo é o transplante de medula óssea. No entanto, o conhecimento de que vários pacientes têm uma evolução clínica mais benigna torna a escolha por esta alternativa terapêutica, de grande morbimortalidade e, bastante difícil (BANDEIRA et al., 2004).
  • 55. 55 CONSIDERAÇÕES FINAIS Considerando os estudos observados com base nesse trabalho de revisão da literatura, observados que a AF é uma doença hereditária que apresenta elevado índice de morbimortalidade da população afetada, causando muito sofrimento e dores aos acometidos. Assim, embora a medicina seja uma ciência em potencial processo evolutivo, exi stem doenças falciformes que ainda não possuem um tratamento ou uma cura definitiva, o diagnóstico preciso e precoce após ao nascimento da criança é o principal fator para que o tratamento seja eficaz, melhorando assim a qualidade de vida dos doentes com AF, embora não exista um tratamento específico das doenças falciformes. Desta forma a prevenção através do diagnóstico juntamente com aconselhamento genético e os cuidados médicos possam reduzir os sintomas e aumentar a taxa de sobrevivências dos doentes.
  • 56. 56 REFERÊNCIAS ANTHI, A; MACHADO, R. F; JISON, M. L; TAVEIRA-DASILVA, A. M.; RUBIN, L. J.; HUNTER, L. Hemodynamic and functional assessment of patients with sickle cell disease and pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2007. ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Manual de diagnóstico e tratamento de doenças falciformes. Manual da Anvisa, Brasília (DF), p.10–11, 2002. ARAÚJO, A. Q. Síndrome torácica aguda: revisão geral atualizada e uma proposta de protocolo para diagnóstico e conduta: Secretaria do Estado de Saúde do Distrito Federal. Hospital Regional da Asa Sul, Brasília/DF 2011. ASSIS, E. S.; Estudo das síndromes falcêmicas em comunidade quilombola, Sergipe/Brasil. Dissertação de Mestrado em Saúde e Ambiente. Aracajú: Universidade Tiradentes, 2010. BANDEIRA, F. M. G. C.;BEZERRA, M.A.C.;SANTOS, M.N.N.;GOMES, Y.M. Importância dos programas de triagem para o gene de hemoglobina S . Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.29,n.2, p.179-184, 2007. BANDEIRA, F. M. G. C; PERES, J.C; CARVALHO, E.J.; BEZERRA, I.; ARAUJO, A.S.; MELLO, M.R.B.; MACHADO, C. Hidroxiuréia em pacientes com síndromes falciformes acompanhados no Hospital Hemope, Recife-PE. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.26, n.3, p.189-194, 2004. BANERJEE, S.; OWEN, C.; CHOPRA S. Sickle cell hepatopathy. Ibn: Hepatology. v33, n.5, p.1021-1028, 2001. BARROS, A. J. S.; LEHFELD, N. A. S. Fundamentos de metodologia: um guia para a iniciação científica. São Paulo: Makron Books, 2000.
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