O documento discute os princípios da oncogenética, incluindo como mutações genéticas hereditárias e somáticas podem causar câncer e como identificá-las pode melhorar o manejo clínico e prognóstico do paciente. Ele também aborda desafios como garantir a qualidade dos serviços de oncogenética e ampliar o acesso no Brasil.

1. "Oncogenética: O que?
Em que medida?
Para quem? Quando?".

2. Patricia Ashton-Prolla
pprolla@gmail.com
Nenhum conflito de interesse a declarar.

3. Oncogenética:
Premissas
O câncer é uma doença genética, causada por mutações em
genes relacionados ao controle do crescimento e da
proliferação celular;
Identificar uma mutação somática ou herdada em gene
relacionado ao câncer pode mudar a vida de uma pessoa.
A maioria dos tumores é causada por mutações somáticas
(nas células do órgão onde o tumor se origina). Em 10-25% dos
tumores a doença é causada predominantemente por
mutações herdadas;

4. Escopo da Oncogenética
Aconselhamento
genético e câncer
hereditário
Genética Aplicada
ao manejo
em Oncologia
Avaliação de risco
pré-sintomática,
diagnóstico
preditivo, manejo
em pacientes e
famílias de alto
risco.
Riscos
reprodutivos
Biomarcadores
Diagnósticos
Biomarcadores
prognósticos
e de definição
terapêutica
Mutações
Hereditárias
Mutações Somáticas
e/ou Hereditárias

5. Teste Genético: Tipo de Informação
Associada ao Resultado
Análise molecular de
Mutações HERDADAS
Análise molecular de
Mutações SOMATICAS
p.ex. pesquisa de mutações
em DNA extraído de sangue
p.ex. pesquisa de mutações
em DNA extraído de tumor
Repercussões para indivíduo e família
Múltiplos tumores atuais e futuros
Repercussões para o indivíduo
Um tumor específico atual
p.ex. Análise de mutações em EGFR no
tumor de pulmão não-pequenas células
para decisão de tratamento com drogas
anti-EGFR
p.ex. Análise de mutações de EGFR (T790M)
no sangue ou em tecidos não tumorais
para diagnóstico de câncer de pulmão
hereditário

6. Mutações Somáticas:
Importância de entender a
genética do tumor

7. Meta-analysis of Single Agent Arms Phase II Trials
• 570 trials including 32.149 patients (2010-2012)
Schwaederle M, et al. J Clin Oncol. 2015;33(32):3817-3825.
Biomarker Selection Non-Personalized p Value
ORR 31% 10.5% <.001
PFS 5.9m 2.7m <.001
OS 13.7m 8.9m <.001
Response Rate to Therapy Progression Free Survival Overall Survival
P <0.001 P <0.001 P <0.001

8. Exemplo 1: Alvos moleculares e
tratamento do câncer de pulmão
Sensibilidade a inibidores TKI
Resistência a inibidores TKI
Drogas aprovadas pelo FDA para o tratamento
do câncer de pulmão não pequenas células

9. Sobrevida média, todos pacientes
com adenocarcinoma de pulmão
Kris MG, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006.
doi:10.1001/jama.2014.3741
N=938
OS 2.65
(95%CI, 2.35 - 2.93)
LCMC, Lung Cancer
Mutation Consortium

10. Sobrevida média em pacientes com e sem
terapia de alvo molecular
Group N Median Survival (95% CI)
Driver, no Targeted Therapy (A) 313 2.38 y (1.81-2.93)
No Driver (B) 361 2.08 y (1.84-2.46)
Driver, Targeted Therapy (C) 264 3.49 y (3.02-4.33) Kris MG, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006.
doi:10.1001/jama.2014.3741

11. Sobrevida média dos pacientes de acordo com a
mutação identificada no câncer de pulmão
EGFR
OS 3.97
Altered Gene N Median Survival (95% CI)
ALK fusion 74 4.25 y (2.92-NA)
EGFR (sensitizing mutation) 158 3.78 y (3.21-4.64)
EGFR (other mutation) 33 2.70 y (1.42-NA)
KRAS mutation 232 2.41 y (1.87-3.21)
Two Drivers (double mutations) 26 2.03 y (1.38-284)
EGFR (o)
OS 2.70
ALK
OS 4.25 (2.92-NA)
Two drivers
OS 2.03 KRAS
OS 2.41
Kris MG, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006.
doi:10.1001/jama.2014.3741

12. Mutações Herdadas:
Importância de identificar
pessoas com predisposição
hereditária ao câncer

13. • Mulher de 34 anos é encaminhada para centro de atenção
terciária para investigar nódulo na mama direita.
• Relata diagnóstico prévio de câncer de mama triplo negativo
(T2N0M0) na mama E aos 27 anos, tratada com cirurgia e
quimioterapia. Na época, já havia relatado história de prima
paterna com câncer de mama aos 35 anos. Alta do
acompanhamento oncológico em 5 anos (aos 32 anos).
Seguimento irregular desde então. Última MMG aos 32 anos.
Há 6 meses uma tia paterna foi diagnosticada com carcinoma
seroso do ovário aos 53 anos.
CRITERIOS PARA SUSPEITA DE CANCER DE MAMA E OVARIO HEREDITARIOS
Câncer de mama triplo negativo antes dos 60 anos
Câncer de mama antes dos 35 anos de idade
Câncer de mama pré-menopáusico com história familiar
Câncer de mama e ovário na mesma família.

15. Riscos Cumulativos Vitais de câncer de mama e ovário
10-12%
(to age 80-90)
11%
40%
50 %
85 %
Risco
populacional
Risco moderadamente
aumentado
Alto Risco
(BRCA1/ BRCA2)
1.6%
BRCA
2
20 %
50 %
Magnitude
do risco
Risco de
câncer de
ovário
Risco de
cancer
de ovário
BRCA1
ou
BRCA2
56 %
BRCA1
or
BRCA2
BRCA1
ou
BRCA2
Magnitud
e do risco
40 %
60 %
BRCA
1
Risco de
câncer de
mama
Risco de
Câncer de
mama
Risco de
novo
cancer
primário da
mama
Core biopsy do nódulo na mama D revela segundo tumor primário da
mama. Teste para mutações em genes BRCA revela que a paciente tem
uma mutação no gene BRCA1.

16. Mulheres portadoras de uma mutação em BRCA1 devem ser
encaminhadas para programas de acompanhamento de alto risco para
câncer.
O que muda em uma mulher
portadora de mutação herdada BRCA1?
Se ela não tiver câncer de mama, acompanhar com RM e considerar
adenomastectomia redutora de risco;
Se ela já teve câncer de mama unilateral ou bilateral com cirurgia
conservadora, considerar risco de 2o primário e mastectomia contralateral
redutora de risco;
Se ela não teve câncer de ovário indicar salpingo-ooforectomia aos 39-40a;
Se ela tem câncer de ovário metastático poderá ser candidata a tratamento
especifico;
Familiares de 1o grau tem 50% de chance de serem portadores;
Familiares homens portadores também tem risco aumentado de câncer.

17. Exemplo 3: BRCA1/BRCA2 e
câncer de mama
Paciente com câncer de mama metastático  análise de mutações no tumor
Certas mutações indicam tratamentos específicos
Esta mutação identificada no tumor está apenas no tumor ou já estava no tecido mamário
Normal antes do tumor se desenvolver (mutação herdada) ???

18. Atenção !!!
Ao propor o teste de mutações no tumor para definir qual o melhor
tratamento, o oncologista poderá identificar uma pessoa com
câncer hereditário,
com repercussões que vão além do manejo
do tumor específico e do indivíduo que foi testado.
Hoje estima-se que 10% - 25% dos tumores sólidos
possam ser causados por mutações hereditárias.

19. Pontos cruciais para boa prática da
Oncogenética
A avaliação do risco genético de câncer é uma atividade
multidisciplinar e desenvolvida em múltiplas etapas. Qualidade deve
ser assegurada em cada uma das etapas do processo.
Médico assistente: quem deve ser avaliado ? Critérios…
Médico especialista: como fazer a avaliação ? Capacitação específica
Paciente: Entendimento, tomada de decisão de fazer ou não teste/qual ?
Laboratório: Testes validados com controle de qualidade interno/externo
Laboratório: Interpretação adequada do resultado e laudo
Médico especialista/assistente: Conduta adequada perante o resultado
Paciente: Entendimento, tomada de decisão frente a manejo proposto.

20. Desafios da Oncogenética no Brasil
(1) Estimular a busca de conhecimento do público em geral
sobre a importância e as indicações dos testes genéticos para
indicar tratamento e para identificar câncer hereditário;
(2) Promover capacitação em avaliação do risco genético de
câncer para profissionais de saúde em diversos níveis;
(3) Garantir acesso a avaliação do risco genético do câncer para
indivíduos de alto risco;
(4) Garantir padrões mínimos de qualidade dos serviços
prestados mediante ações regulatórias.

21. "Oncogenética: O que?
Em que medida?
Para quem? Quando?".

22. DUTS ANS 2016
Nos pacientes em que forem encontradas mutações patogênicas nos genes
BRCA1 ou BRCA2, mesmo que assintomáticos, a mastectomia e a salpingo-
ooforectomia redutoras de risco, bem como a reconstrução das mamas são de
cobertura obrigatória da mesma forma que a cobertura prevista para pacientes
com diagnóstico de câncer, quando indicado pelo médico assistente.
DUTS ANS 2018
Nos pacientes em que forem encontradas mutações patogênicas ou
provavelmente patogênicas nos genes BRCA1 ou BRCA2, mesmo que
assintomáticos, a mastectomia e a salpingo-ooforectomia redutoras de risco,
bem como a reconstrução das mamas são de cobertura obrigatória da mesma
forma que a cobertura prevista para pacientes com diagnóstico de câncer,
quando indicado pelo médico assistente. Caso a beneficiária não deseje
realizar mastectomia a ressonância magnética das mamas anual é de cobertura
obrigatória.
DIRETRIZES DE UTILIZAÇAO DA ANS