TNBC Markers in African-American and Hispanic Women
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O documento descreve uma pesquisa sobre biomarcadores em tumores de mama triplo negativo em mulheres afro-americanas e latinas. Os resultados mostraram que os subtipos mais comuns nesses grupos foram receptor hormonal positivo/HER2 negativo e triplo negativo, e que esses últimos apresentaram piores resultados. Marcadores como CD44 positivo/CD24 negativo, perda de PTEN e níveis de IGF1 foram associados a piores prognósticos especificamente em mulheres afro-americanas.
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- 1. TRIPLE NEGATIVE BREAST TUMORS IN AFRICAN- AMERICAN AND HISPANIC/LATINA WOMEN ARE HIGH IN CD44⊕, LOW IN CD24⊕, AND HAVE LOSS OF PTEN YANYUAN WU, MARIANA SARKISSYAN, YAHYA ELSHIMALI, JAYDUT V. VADGAMA
- 2. INTRODUÇÃO • Portadoras de câncer de mama afroamericanas e latinas têm pior prognóstico que portadores de câncer de mama caucasianas • A causa provável reside na expressão de receptores para esses 2 grupos populacionais: • ER (Estrogen Receptor); • PR (Progesterone Receptor); • HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2). HR (Hormone Receptor)
- 3. TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER (TNBC) • Câncer de mama triplo negativo corresponde a: • ER⊖; • PR⊖; • HER2⊖. • Possuem tratamento limitado, pois não respondem a: • Tamoxifeno, voltado para HR⊕; • Trastuzumabe, voltado para HER2⊕. HR⊖
- 4. CANCER-STEM-CELL-LIKE CELLS (CSC) • Células cancerígenas similares a células-tronco • O fenótipo CSC é manifestado por uma maior presença de células CD44⊕ e CD24⊖: pior prognóstico e uso como novos biomarcadores • TNBC tem sido repetidamente associado ao fenótipo CSC
- 7. BIOMARCADORES TRADICIONAIS • Há diversos biomarcadores da via Akt/PI3K, associado ao ciclo celular: • PTEN (Phosphatase and TENsin homologue); • pAkt (phosphorylated Akt); • FOXO1 (Forkhead bOX protein O1a). • Marcador de proliferação: Ki67
- 10. NOVOS BIOMARCADORES • Eixo do IGF (Insuline-like Growth Factor): • IGF1 (Insuline-like Growth Factor 1); • IGFBP3 (Insuline-like Growth Factor Binding Protein 3). • CD44 [Cluster of Differentiation 44 (Indian blood group)] • CD24 (Cluster of Differentiation 24)
- 11. EIXO DO IGF • IGF1: fator de crescimento sistêmico que se liga a diversas proteínas ligantes, especialmente IGFBP3 • IGFBP3: principal proteína ligante da IGF-1 (atenção: ≠ receptor) ★ Cânceres de mama de pior prognóstico níveis séricos de IGF-1 e de IGFBP3 (∴ ➡ quantidades livres circulantes)
- 13. OBJETIVOS • Caracterizar diferenças entre subtipos de tumores entre pacientes afroamericanas e latinas • Identificar potenciais biomarcadores associados com progressão tumoral em cada subtipo tumoral • Determinar o prognóstico em pacientes com câncer de mama com diferente expressão de biomarcadores e subtipos de tumores
- 14. MÉTODOS • n = 318, dos quais: • 166 eram autodeclaradas afroamericanas; • 152 eram autodeclaradas latinas. • Definição de subtipos de tumor: • HR⊕ e HER2⊕ • HR⊕ e HER2⊖ • HR⊖ e HER2⊕ • HR⊖ e HER2⊖ 4 subtipos de tumor classificados por IHC (imuno-histoquímica)
- 15. MÉTODOS • Padrões para cada subtipo de tumor: • HR⊕: >5% de positividade nuclear • HR⊖: <5% de positividade nuclear • HER2⊕: alto, quando >20% de positividade nuclear • HER2⊖: baixo, quando <20% de positividade nuclear
- 16. MÉTODOS • Padrões para PTEN: • PTEN⊕: >5% de positividade citoplasmática • PTEN⊖: <5% de positividade citoplasmática
- 17. MÉTODOS • Padrões para CD44, sitiado à membrana plasmática e ao citoplasma, para porcentagem de positividade: • 0: negativo; • 1: <10% de células positivas; • 2: 11-50% de células positivas; • 3: 51-80% de células positivas; • 4: 80-100% de células positivas. Porcentagem de positividade ≠ in- tensidade de colo- ração (⊕, ⊕⊕, ⊕⊕⊕)
- 18. MÉTODOS • Padrões para CD24, sitiado à membrana celular e ao núcleo, são os mesmos de CD44 • Score final: porcentagem de positividade x intensidade de coloração
- 19. COLORAÇÃO POR IHC • Dos 318 blocos disponíveis, apenas 150 blocos, i.e., aqueles com >10% de células tumorais, foram selecionados • Para CD44/CD24 (1º corte): Tratamento com citrato de sódio a 95ºC por 10min Coloração dupla por IHC para CD44/CD24 com anticorpos anti-CD44 e anti-CD24 CD44: 60min em RT, detecção por Permanent Red CD24: 30min em RT, detecção por diaminobenzideno (DAB)
- 20. COLORAÇÃO POR IHC • Para PTEN (2º corte): ! ! • Para FOXO1 e pAkt (3º corte): obtidas de outros estudos do mesmo grupo. Tratamento com citrato de sódio a 95ºC por 10min Coloração dupla por IHC para PTEN com anticorpo anti-PTEN 60min em RT, detecção por Vectastain Universal elite ABC kit e visua- lizado por DAB
- 21. MÉTODOS • A determinação de IGF1 e IGFBP3 ocorreu por radioimunoensaio (RIA). • Análise estatística: Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier Sobrevida livre de doença (DFS): proporção de pessoas com câncer que atingem recidiva ou metástase Risco relativo (RR) Regressão de Cox: análises uni- e multi-variadas ANOVA: comparação de variáveis quantitativas Qui-quadrado: comparação de variáveis categóricasp-valor < 0,05 é estatisticamente significativo
- 22. RESULTADOS • Características demográficas • O subtipo mais prevalente em ambas afroamericanas (49,4%) e latinas (48,7) foi o HR⊕HER2⊖; • O segundo subtipo mais prevalente em ambas afroamericanas (35%) e latinas (28,3%) foi o TNBC (HR⊖HER2⊖).
- 23. RESULTADOS • Expressão de CD44, CD24 e outros biomarcadores: • CD44⊖: associado a HR⊕HER2⊖; • CD44⊕CD24⊖: TNBC; • IGF1: mulheres em pré-menopausa; • IGFBP3: sem relações estatisticamente significativas
- 24. RESULTADOS • Expressão de PTEN, pAkt e FOXO1: • PTEN⊖: TNBC; • pAkt⊕: CD24⊕; • FOXO1⊖: HR⊖HER2⊕. • DFS: • TNBC e HER2⊕ têm DFS menor que outros subtipos em ambas afroamericanas e latinas; • PTEN⊖ reduziu DFS em afroamericanas, mas não em latinas
- 25. DISCUSSÃO • Os subtipos de câncer de mama HR⊖HER2⊕ e TNBC (associado ao subtipo CD44⊕CD24⊖, o fenótipo CSC) são muito comuns em afroamericanas e latinas • PTEN⊖: TNBC em afroamericanas e latinas, com diminuição de DFS naquelas, mas não nestas.