1) O documento discute o manejo de pacientes com alto risco para câncer de mama, incluindo fatores de risco, modelos de predição de risco, testes genéticos e opções de manejo como quimioprevenção e cirurgias redutoras de risco. 2) É destacado que mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 conferem alto risco para câncer de mama e ovário, com taxas de risco de 50-85% e 15-40% respectivamente. 3) O teste genético para detecção de

1. Manejo das pacientes com alto
risco para câncer de mama
Lara Morales – R3
Orientadora: Dra. Flávia Clímaco
Lara Morales

2. Introdução
Mulheres + Câncer de mama:
 A cada ano 22% dos novos casos de CA
 Aos 90 anos 13%
 75 a 80% sem fatores de risco
 10% são hereditários
 EUA em 2012 39,920 mortes por CA de mama
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
NCCN guidelines 2013: Breast cancer risk reduction. www.nccn.org
Uptodate 2013: Risck predicton models for breast cancer screening. www.uptodate.com

3. Estimativa 2012 : Incidência de câncer no Brasil. INCA 2011

4. Definição
Pacientes de alto risco:
 São aquelas que apresentam risco vitalício de desenvolvimento
de câncer de mama ≥ a 20% ( RR >2,5)
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

5. Análise do risco
Análise subjetiva: História clínica pessoal
Antecedentes pessoais RR
Biópsia mamária prévia com atipia ou carcinoma 4
Irradiação torácica antes dos 30 anos 3
Menarca precoce 1,3
Menopausa tardia 1,2-1,5
Nuliparidade ou 1° gestação após os 30 anos 1,7-1,9
Ausência de amamentação 1,2
Uso de TH( E + P ou Tibolona) na pós-menopausa 1,2
Densidade mamária elevada na pós-menopausa 5,23
Obesidade na pós-menopausa 1,2-1,9
Níveis elevados de estrogênio circulante 5
Consumo constante de álcool (>2 taças/dia) 1,24
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org

6. Análise do risco
Análise subjetiva: História clínica familiar
Antecedentes familiares RR
Câncer de mama ou ovário (1 parente de 1° grau > 50 anos) 1,8
Câncer de mama ou ovário (1 parente de 1° grau < 50 anos) 3,3
Câncer de mama ou ovário (1 parente de 2° grau ) 1,5
Câncer de mama ou ovário (2 parente de 1° grau > 50 anos) 3,6
Câncer de mama bilateral 3,2
Câncer de mama e ovário no mesmo indivíduo 3
Câncer de mama masculino 3-5
Mutação genética conhecida 4-8
Origem judaica Ashkenazi 4-8
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org

7. Análise do risco
Análise qualitativa:
 Modelos matemáticos quantificam o risco de CA de mama,
validados principalmente para população branca norte
americana
• Gail - é o mais utilizado
• Claus
• BRCAPRO
• Tyrer-Cuzick
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org

8. Pessoal
Familiar
Variáveis analisadas Gail Claus BRCAPRO Tyrer-Cuzick
Idade Sim Sim Sim Sim
IMC Não Não Não Sim
Menarca Sim Não Não Sim
Menopausa Sim Não Não Sim
Primeiro parto Não Não Não Sim
Biópsias prévias Sim Não Não Sim
Hiperplasia com atipia Sim Não Não Sim
Neoplasia lobular Não Não Não Sim
Parente de 1° grau Sim Sim Sim Sim
Parente de 2° grau Não Sim Sim Sim
Idade de câncer Não Sim Sim Sim
Câncer de mama bilateral Não Não Sim Sim
Câncer de ovário Não Não Sim Sim
Câncer de mama masculino Não Não Sim Não
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
NCCN guidelines 2013: Breast cancer risck reduction breast cancer risck reduction. www.nccn.org .

9. Análise do risco
Herança genética:
 Genes de suscetibilidade
 Alelos raros de genes são causados por mutações germinativas
(ou constitucionais) e são transmitidos de geração em geração.
Penetrância Aumento do risco Incidência na
população geral
Baixa < 15% Alta
Moderada* 15-30% Baixa
Alta* >30% Baixa
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

10. Análise do risco
Síndromes Genéticas:
 Características comuns a todas as síndromes
• Múltiplos casos de câncer
• Frequentemente diagnosticados em idade jovem (< 40 anos)
• Tumores múltiplos sincrônicos ou metacrômicos
• Multifocais ou bilaterais
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

11. Características das síndromes genéticas
Síndrome Gene Tumores associados Risco aos 70 anos
HBOC BRCA 1 Ovário e pâncreas 55%
HBOC BRCA 2 Ovário, pâncreas e próstata 47%
Li-Fraumeni p53 Sarcomas de partes moles,
osteossarcomas, SNC, adrenal,
leucemia e colón.
> 90%
Cowden PTEN Tireoide, endométrio e geniturinário 25-50%
Peutz-jeghers STK11/
LKB1
Intestino, útero e testículos. 45-54%
Carcinoma gástrico
difuso hereditário
CDH1 Carcinoma lobular e CA gástrico difuso 39%
Ataxia-telangiectasia ATM Mama e ovário RR 3-4
Variante de
Li- Fraumeni
CHEK2 Mama, colorretal, ovário e bexiga RR 2
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

12. Teste genético
Teste preditivo:
 DNA extraído do sangue ou saliva
 Objetivo: saber se indivíduo é ou não portador de mutação
• Risco cumulativo maior de desenvolvimento de outros tumores primários
• Maioria destas mutações são autossômicas dominantes
• Rastreamento intensivo
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

13. BRCA1 e BRCA2
Sindrome do câncer de mama e do ovário hereditário (HBOC)
 Mutações germinativas
 Autossômica dominante
 Altamente penetrantes
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com

14. BRCA1 e BRCA2
 A prevalência de mutações varia entre os grupos
étnicos e área geográfica - efeitos de fundador (judeus
Ashkenazi)
 São genes supressores de tumor
 Desenvolvimento do câncer em portadores é variável:
Interações gene-gene e gene-ambiente, idade, fatores
hormonais ou reprodutiva, e os fatores de estilo de vida.
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com

15. BRCA1 e BRCA2
Mulheres
 Risco para câncer de - mama 50 a 85%
- ovário 15 a 40%
Homens
 BRCA1: risco para câncer de mama e de próstata.
 BRCA2: risco de câncer de - mama <10%
- próstata 5-7%
 BRCA1 forte associação com tríplo negativo – 80%
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com

16. BRCA1 e BRCA2
Ford et al, 1998 Breast Cancer Linkage Consortium, 1999

17. Teste genético: BRCA1 e BRCA2
Quando solicitar o teste?
 Risco >10%
Modelos estatísticos específicos para cálculo do risco de
apresentar a mutação:
• BRCAPRO
• Penn II
• Ferramenta de Avaliação de Risco mama IBIS
• Escore de Manchester
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome. www.uptodate.com

18. Critérios para teste genético na síndrome do câncer de mama e ovário hereditário
Indivíduo de uma família com mutação deletéria BRCA1 e BRCA2
História pessoal de CA de mama + 1 dos abaixo:
-Idade do diagnóstico ≤ 45 anos
-Parente próximo CA de mama ≤ 50ª e/ou CA epitelial de ovário em qualquer idade
- 2 CA de mama primários ( 1° diag ≤ 50 a)
- Tumor triplo negativo ≤ 60 anos
- CA de mama ≤ 50 a, com hist. Familiar limitada
- 2 ou mais parentes próximos com CA de mama em qq idade
- 2 ou mais parentes próximos com CA de pâncreas ou próstata
- Parente próximo com CA de mama masculino
- Etnia associada a maior frequência de mutação
Hist. Pessoal de CA epitelial de ovário, trompa, peritônio, mama masculino, pâncreas,
agressivo de próstata*
≥ 2 Parentes próximos com* em qualquer idade
NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org

19. Teste genético: BRCA1 e BRCA2
• Preenche os critérios: encaminhar ao geneticista.
• Genes BRCA são grandes e centenas de diferentes mutações
foram identificadas.
• Busca do probando.
• Judeus Ashkenazi - testes limitados as três mutações do
fundador (triteste).
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome . www.uptodate.com

20. Teste genético: BRCA1 e BRCA2
Avaliação dos resultados:
 Positivo - mutação deletéria foi identificada.
 Negativo - verdadeiro resultado negativo: mutação
identificada na familia não foi encontrada no teste individual.
 Não informativo - nenhuma mutação é identificada num
indivíduo de alto risco, que é o primeiro a ser testado.
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome . www.uptodate.com

21. Teste genético: BRCA1 e BRCA2
Justificativas para resultado negativo:
 Métodos disponíveis não detectam a mutação
 Variante de significado incerto (VUS): Alteração no BRCA1 ou
BRCA2 é identificada, mas seu significado não é claro
(mutação ainda indefinida como deletéria, polimorfismo
benigno ou variante com um risco intermédio de câncer)
 O indivíduo desenvolveu câncer esporádico
Uptodate 2013: Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome . www.uptodate.com

22. Manejo
Medidas comportamentais
 IMC >28 - Risco para CA na pós-menopausa
- Protetor na pré-menopausa
 Exercício físico 4-7h/sem – reduz o risco em 20%
 Álcool
 Alimentação: chá verde, alimentos ricos em vit D e
fitoestrogênios
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

23. Manejo
• Mulher:
 Auto exame das mamas ≥ 18 anos
 Exame clínico das mamas a cada 6-12 meses ≥ 25 anos
 MMG e RNM anual ≥ 25 anos ou individualizar
Considerar
 Quimioprevenção
 Mastectomia redutora de risco
 Salpingooforectomia redutora de risco: 35 - 40 anos
 Se paciente não desejar cirurgia: USG TV + Ca 125 anual
NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org

24.  Estudo retrospectivo: Mulheres com mutação no BRCA1 e
BRCA2 de atendidas na Universidade do Texas de 1997-2009,
que foram acompanhadas de 6/6meses com MMG e RNM
alternadas.
• Resultado: 15% (13 pacientes) diagnóstico de CA de mama
• 12 foram detectados pela RNM e não pela MMG prévia.
Cancer 2011;117:3900-7

25. Quimioprevenção
• Indicação:
 Alto risco para CA de mama: benefícios > efeitos colaterais
 Prole constituída
 Apenas ≥ 35 anos
 Expectativa de vida ≥ 10 anos
• Drogas utilizadas:
 Tamoxifeno
 Raloxifeno
 Inibidores da Aromatase
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
NCCN guidelines 2013: Breast cancer risk reduction. www.nccn.org

26. Quimioprevenção
Local de ação Tamoxifeno Raloxifeno
Osso pré-menopausa
pós-menopausa
pré-menopausa
pós-menopausa
Mama
Endométrio
Coagulação
Colesterol
Efeito agonista
Efeito antagonista
SERMs: Agem nos receptores de estrogênio → ação varia
nos diferentes tecidos - inibi ou estimula seletivamente
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011

27. Quimioprevenção
• Tamoxifeno:
 É a droga de escolha - Reduz risco em 50 - 62%
 Pré e pós-menopusa
 RH+
 Dose: 20mg/d – 5 anos
 Efeito protetor por 5-10 anos após término do tratamento
 OBS: Mutação BRCA-1 – ineficaz
Uptodate 2013- Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer preventionUptodate 2013- Management of hereditary
breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations www.uptodate.com, NCCN quidelines- Genectic/familial high-risk assessment:
Breast na ovarian 2.2013 www.nccn.org

28. Quimioprevenção
Contra-indicação:
 História TEP, SUA ou gestantes
 Risco alto para CA de endométrio e fenômenos tromboembólicos:
Idade avançada, obesidade, tabagismo e hipertensão
 Antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .

29. Quimioprevenção
Efeitos colaterais:
 Sintomas climatéricos (fogacho, ressecamento vaginal)
 Irregularidade menstrual
 Hiperplasia de endométrio
 Reduz densidade mineral óssea na menacme
 Fenômenos tromboembólicos (TVP e TEP)
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .

30. Quimioprevenção
• Raloxifeno
 SERM de segunda geração
 Contraindicação ao TMX ou que não o toleram
 Bloqueia os efeitos endógeno do estrogenio na mama e
útero
 Efeito nos casos de RH+
 Dose: 60mg/d – 5 anos
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .

31. Quimioprevenção
• Raloxifeno
 Benefício em comparação ao TMX: não aumenta o risco
de hemorragia uterina ou câncer de endométrio.
 Dados limitados para as mulheres na pré-menopausa
 Confere menor proteção que o TMX
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com

32. • Tamoxifeno e raloxifeno
Redução do risco de CA invasivo - 50%.
• Tamoxifeno
> risco de CA de endométrio, hiperplasia
uterina e doença tromboembólica
• Raloxifeno: maior risco de CA invasivo
Efeitos/ eventos
por 1000
mulheres
Tamoxifeno Raloxifeno
CA de mama
invasivo
247 310
CA de mama não
invasivo
111 137
CA uterino 2,3 1,2
Hiperplasia
uterina
4,4 0,84
Doença
tromboembólica
3,3 2,5
Estudo prospectivo, randomizado, duplo cego (n=19.490 mulheres,
seguimento = 81 meses)

33. Quimioprevenção
Inibidores da aromatase
 Diminuir os níveis de E circulante na pós-menopausa
 Contra-indicados na pré-menopausa
 Dois estudos: IBIS II – Anastrazol
MAP3 – Exemestano
 NCCN incluiu como uma opção = Exemestano (25mg/d)
 FDA não aprovou
Uptodate 2013: Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. www.uptodate.com .

34. Quimioprevenção
• Anticoncepção hormonal
 Portadores da mutação BRCA1 e 2
Diminui o risco Ca de ovário
Aumenta risco de Ca de mama ?
 Controverso
Uptodate 2013: Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. www.uptodate.com .

35. Meta-análise 18 estudos - Associação entre usuárias de anticoncepcionais
orais e CA de mama ou de ovário em portadoras da mutação do BRCA 1/2
n= 2.855 casos de CA de mama e 1.503 casos de CA de ovário
RESULTADOS
• Associação entre ACO e redução significativa do risco de CA de ovário
Redução do risco de 36% para cada ano adicional após 10 anos
• Sem evidência de associação significativa entre ACO e risco de CA de mama
European journal of cancer 2010; 46 ,2275-2284

36. Cirurgia redutora de risco
Síndrome HBOC
 Existem 2 tipos
- Mastectomia bilateral risco de CA de mama
- Salpingooforectomia bilateral risco de CA de ovário e mama
 Seleção de pacientes
- Não existe consenso
- Mulheres jovens com mutação comprovada no BRCA1
Frasson A et al. Doenças da mama: Guia prático baseado em evidências 2011
Uptodate 2013: Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. www.uptodate.com

37. Cirurgia redutora de risco
Mastectomia
o Total
o Preservadora de pele (skin-sparing)
o Preservadora de CAP (nipple-sparing)
 A biópsia de LS não deve ser realizada de rotina
Melhor resultado estético
Parece não ter maior risco
de recorrência local
NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org

38. Preservadora de pele (skin-sparing)

40. Preservadora de CAP (nipple-sparing)

44. Rusby JE, Smith BL & Gui GPH. Br J Surg 2010;97(3):305-326
Complicação

45. Cirurgia redutora de risco
Mastectomia total bilateral
 incidência de câncer de mama em 90%
Estudos retrospectivos de pacientes com risco
moderado a alto com seguimento de 13-14 anos.
NCCN guidelines 2013: Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2. www.nccn.org
Uptodate 2013: Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. www.uptodate.com

46. Estudo retrospectivo de pacientes submetidas a MBP bilateral na
Clínica Mayo entre 1960 e 1993, seguimento =14 anos
n= 639 mulheres com história familiar de CA de mama submetidas à
MBP: 214 de alto risco e 425 em risco moderado
575(90%)- Preservadora de CAP
64(10%)- Mastectomia total
CONCLUSÃO: MBP diminui incidência de CA de mama em 90-94% nas
pacientes de alto risco e 100% na mutação BRCA1 e BRCA 2. Não houve
difernça da incidencia comparando as tecnicas

47. Estudo prospectivo, 570 mulheres portadoras da mutação BRCA1 e
2. Acompanhamento médio de 8.4anos.
Comparou a eficácia da mastectomia bilateral (212 pacientes) com a
vigilância clinica(358 pacientes)
Resultados: 27 casos de Ca de mama no grupo de vigilância X 0 no
grupo da MB
Annals of Oncology 2013 ;00: 1–7

48. • Estudo prospectivo, 60 pacientes submetidas a mastectomia
contralateral profilática com reconstrução mamária imediata.
• Objetivo avaliar a qualidade de vida, ansiedade ,depressão
imagem corporal e sexualidade.
• Conclusão: alguns aspectos da imagem corporal foram
negativamente afetadas depois de CPM.
European journal of cancer 2010; 46 ,2275-2284

49. Tratamento promissor.
Inibição PARP: enzima responsável pelo reparo do DNA por
uma via diferente do BRCA.

50. My Medical Choice
By ANGELINA JOLIE
Published: May 14, 2013

51. Obrigada!

52. Bibliografia
• Doenças da mama. Guia prático baseado em evidencias 2011
• NCCN quidelines- breast cancer risck reduction 1.2013
• NCCN quidelines- Genectic/familial high-risk assessment: Breast na ovarian 2.2013
• Uptpdate 2013 Risck predicton models for breast cancer screening.
• Uptodate 2013-Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer syndrome
• Uptodate 2013- Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors
for breast cancer prevention
• Uptodate 2013- Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome
and patients with BRCA mutations
• Smith and Isaacs, BRCA Mutation Testing in Determining Breast Cancer Therapy,
Cancer J. 2011 November ; 17(6): 492–499.
• Le-petross et al, Effectiveness of alternating mammography and magnetic
resonance imaging for screening women with deleterious BRCA mutations at high
risk of breast cancer,Cancer 2011;117:3900-7