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Especialização em Radioterapia
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INTRODUÇÃO
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INTRODUÇÃO
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Alterações da expressão dos genes
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Carcinógeno
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Esta proteína tem um papel importante no crescimento e
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A proteína HER2 pode estar dispersa pela membrana celular. A proteína t...
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Herceptin
A dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso
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Patologia Molecular no Câncer de Mama
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Hibridização “in situ” fluorescente – FISH para HER2
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Teste deHER2
Seleção de pacientes para terapia:
Amostra de tumor
IHQ 3+
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RESULTADO E DISCURSÃO
Fator de Risco Risco Relativo Grupo de alto Risco
Idade >10 Idosos (> 65 anos)
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RESULTADO E DISCURSÃO
Baixo Risco
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Alto Risco
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 Sem invasão vascular
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AVALIAÇÃO DO RESULTADO
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ponto positivo
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drogas específicas
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Reference
1-ABBAS, A. K. FAUSTO, N. KUMAR, V. Robbins e Cotran: patologia : bases patológicas das doenças. 7. Ed. Rio de Janeiro, RJ...
14-FREITAS, CLAUDIA S. Estendendo o Conhecimento sobre a Família Her-Receptores para o Fator de Crescimento Epidérmico e s...
24-NUNES, C. B. ROCHA, R. M. GOUVÊA, A. P. TAFURI, L. S. A. Concordância interobservador na interpretação imuno-histoquími...
33-SAUDADE, A. TOMÁS, A. R. FONSECA, R. CARCINOMA DA MAMA Determinação da Amplificação do HER2 por Hibridação in situ
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HIPEREXPRESSÃO DE RECEPTORES HER2/neu E SUAS ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS AO CÂNCER DE MAMA

  1. 1. Centro de Pós-Graduação JK Especialização em Radioterapia HIPEREXPRESSÃO DE RECEPTORES HER2/neu E SUAS ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS AO CÂNCER DE MAMA Vanderlei Oliveira E-mail: Prof.vanderleioliveira@gmail.com Brasília, DF-2015
  2. 2. INTRODUÇÃO “Câncer é, em essência, uma doença genética” “O crescimento tumoral decorre de uma combinação cromossômica particular e incorreta, que seria a causa das característica de crescimento anormal passadas para células filhas”
  3. 3. INTRODUÇÃO Substância Química, Vírus, Irradiação Mutações Adquiridas Mutações Herdadas Alterações da expressão dos genes Proto-oncogenes Oncogênese Diminuição da expressão dos genes supressores tumorais Outros Fatores Proliferação celular descontrolado Apoptose diminuída, Desenvolvimento do tumor primário Invasão do tecido adjacente por células tumorais Angiogênese Metástase
  4. 4. Agente Carcinógeno Initiation Metabolism Reactive molecule DNA damage Promotion Mutation Genetic defects Modified Cell structure Progression Uncontrolled Cell proliferation
  5. 5. Classes: Proto-Oncogenes e Supressores de tumor: “Representam um pequena proporção do genoma inteiro, mas tem papeis importantes no desencadeamento do câncer” • Proto-oncogenes: regulam o crescimento celular e diferenciação normais. • Supressores de tumor: regulam o crescimento anormal, inibindo-o.
  6. 6. O proto-oncogene poder-se tornar oncogene nas três situações distintas: Mutações Pontuais “Delecções” Amplificação de Genes Rearranjo de Cromossomos “Translocações” Oncogene http://www.accessexcellence.org/RC/VL/GG/dna_molecule.php
  7. 7. HER-2/NEU – HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR Esta proteína tem um papel importante no crescimento e desenvolvimento de uma vasta categoria de células, designadas por células epiteliais. Estas células constituem o revestimento interno e externo do organismo, bem como o tecido glandular. O gene HER2, responsável pela produção da proteína HER2, é um proto-oncogene. A proteína HER2 tem um papel regulador nas células com funcionamento normal; no entanto, um erro aleatório neste gene pode levar ao desenvolvimento de cancro.
  8. 8. HER-2/NEU – HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR A proteína HER2 pode estar dispersa pela membrana celular. A proteína transmite sinais que orientam o crescimento celular, desde o exterior da célula até ao núcleo, localizado dentro da célula. Pequenas moléculas, designadas por fatores de crescimento, aderem aos receptores HER2 e sinalizam a célula, para que esta cresça normalmente. HER2 HER2 Cell membrane
  9. 9. HER-2/NEU – HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR Codifica o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano(HER2) Cerca 20% -30% das mulheres com câncer de mama apresentam amplificação de ERBB2
  10. 10. HER2 Biomarcador para o Câncer de Mama A tirosina quinase desempenha um papel fundamental na regulação dos processos como o crescimento celular, sobrevivência e diferenciação. http://www.roche.pt/sites-tematicos/her2/index.cfm/her2_e_o_cancro/o-que-e-o-her2/
  11. 11. T K Intracellular Domain Transmembrane Domain Extracellular Domain Estrutura EGFR Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors
  12. 12. TK EGFR Function in Normal Cell TKATP ATP Cell Proliferation Antiapoptosis Angiogenesis Cell Cycle Progression + Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors
  13. 13. TKTK Transdução de sinal de EGFR em células tumorais (anti-apoptosis) PI3-K STAT3 AKTPTEN MEK Gene transcription MAPK Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Angiogenesis Metastasis pY pY RAS RAF SOS GRB2pY G1 SM G2 Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors
  14. 14. R A N D O M I Z E É uma proteína que : Ataca os receptores HER 2 das células cancerosas. Bloqueia os sinais de crescimento. Alerta o sistema imune para destruir as células cancerosas. Usualmente, a Herceptina não ataca outro tipo de proteína, causando poucos efeitos colaterais. Trastuzumab http://www.roche.pt/sites-tematicos/her2
  15. 15. Trastuzumab A Trastuzumab é potencialmente nocivo para os pacientes sem a produção de HER2, porque ele utiliza o mesmo receptor encontrado em tecido cardíaco não patológico, podendo causar cardiotoxicidade e em alguns casos, morte. A Herceptin (Trastuzumab) é uma proteína que alerta o sistema imune. Se o VEGF é bloqueado as células endoteliais morrem. Gradualmente o tumor degenera e regride. NEJM Journal Watch Oncology and Hematology
  16. 16. Monoclonal antibody: trastuzumab Target expression: HER2 Highly potent chemotherapy (maytansine derivative) Cytotoxic agent: DM1 Systemically stable Breaks down in target cancer cell Linker T-DM1 Receptor-T-DM1 complex is internalised into HER2-positive cancer cell Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumour cell T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells Cortesia Dra. Martine Piccart Trastuzumab
  17. 17. Herceptin A dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. O Herceptin (Trastuzumab) deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados quanto à febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão (vide Reações adversas e alterações de exames laboratoriais). Mecanismo de ação
  18. 18. Patologia Molecular no Câncer de Mama ImunoHisto Química – IHQ Hibridização “in situ” fluorescente – FISH para HER2 O exame IHQ indica se existe uma quantidade excessiva da proteína receptora HER2 nas células cancerosas. FISH HER2 sem amplificação gênica – relação HER2:CEN17 < 2.2 cópias por célula. Exames realizados no laboratório Fonte MD. Pesquisa da amplificação do gene
  19. 19. Teste deHER2 Seleção de pacientes para terapia: Amostra de tumor IHQ 3+ IHQ Responder como Positivo Elegível para TrastuzumB Inconclusiva(IHQ 2+) Enviar para FISH Responder como Negativo IHQ 0 / 1+ PositivoNegativo Responder como Positivo Elegível para TrastuzumB SAUDADE ANDRÉ et al
  20. 20. RESULTADO E DISCURSÃO Fator de Risco Risco Relativo Grupo de alto Risco Idade >10 Idosos (> 65 anos) Idade da menarca 3 Antes dos 11 anos Idade da menopausa 2 Após os 54 anos Idade da 1ª gravidez 3 1ª Criança aos 40 Doença benigna prévia 4-5 Hiperplasia atípica Pós-menopausa 2 Índice de massa corporal > 35 Fonte: Universidade de Aveiro Departamento de Biologia 2010, estudo de HER2 em carcinomas da mama Tabela 3. Principais fatores de risco para o desenvolvimento do cancro da mama. Algumas evidências sugerem que o uso de terapia hormonal reduz o risco da doença cardíaca coronária e a osteoporose em cerca de 50%. Contudo, o uso deste tipo de terapia durante mais de cinco anos aumenta 30 a 40 vezes o risco de desenvolvimento do cancro mamário SBOC Manual de Condutas ISSN 1806-6054 Revista da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica.
  21. 21. RESULTADO E DISCURSÃO Baixo Risco Risco Intermediário Alto Risco  Gânglios negativos  Sem invasão vascular  Sem sobreexpressão ou amplificação HER2  Idade superior a 35 anos  pT > 2cm Grau 2 ou 3  Com invasão vascular  HER2 positivo  Idade < 35 anos  Gânglios positivos ≤ 3 e HER2  ≤ 3 gânglios positivos e HER2 positivo  ≥ 4 gânglios positivos National Comprehensive Cancer Network-NCCN Tabela: 1 Na seleção da terapêutica adjuvante deverá levar em consideração a categoria de risco de recorrência estabelecida pelo Consenso de St Gallen 2007. Para além destas categorias a decisão do tratamento depende da doença com resposta endócrina (receptores de estrogénio ou progesterona).
  22. 22. AVALIAÇÃO DO RESULTADO Em pacientes com hiperexpressão de HER2, informações publicadas indicam uma vantagem expressiva quando da administração de quimioterapia associada à trastuzumabe, com redução de recorrência da ordem de 50% e diminuição do risco de morte em 34% em pacientes com CA de mama invasivo com pelo menos 1cm É importante ressaltar que os estudos randomizados com trastuzumabe incluíram pacientes T1c, mas recentemente vários estudos retrospectivos vem mostrando que o risco de recidiva de tumores HER2 positivos subcentimétricos é mais alto que seus pares negativos. trastuzumabe no tratamento adjuvante de mulheres com câncer de mama HER2/neu positivo está baseada em sólidas evidências científicas R E S U L T A D O
  23. 23. CONSIDERAÇÕES FINAIS Ponto positivo observado foi o desenvolvimento de drogas específicas Novos alvos para futuras aplicações clínicas. Importância de possuírem informações básicas Adequar o conhecimento teórioco- prático IMPORTANTE Avanços recentes nas pesquisas com o genoma humano Sendo importante ressaltar que um diagnóstico feito leva a uma melhor resposta ao tratamento Preparação de forma responsável Necessidades do paciente. A proliferação das células cancerosas não está sujeita aos processos reguladores normais, ou seja, é descontrolada, a ativação de proto-oncogenes em oncogenes que levam a defeito na expressão do HER2/neu. A expressão aumentada de HER2, tipicamente como consequência da amplificação gênica desse oncogene. Essas mutações estão relacionadas a 30% dos cânceres de mama, havendo evidências de relação com as formas mais agressivas. Tendo sido observado grande relação entre a hiperexpressão desse receptor e o desenvolvimento do câncer de mama.
  24. 24. Reference
  25. 25. 1-ABBAS, A. K. FAUSTO, N. KUMAR, V. Robbins e Cotran: patologia : bases patológicas das doenças. 7. Ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2005. 2-ABRAÚL, E. RAIUMUNDO, D. FRUTUOSO, C. Tratamento Médico no Cancro de Mama 2006. 3-ABREU, E. D. KOIFMAN, S. Fatores e prognóstico em câncer de mama feminina Revista Brasileira de Cancerologia 2002. 4-ALBERT EINSTEIN HOSPITAL ISRAELITA, Diretrizes Assistenciais Protocolo de tratamento adjuvante e neoadjuvante do câncer de mama versão eletrônica atualizada em fevereiro – 2009. 5-AMENDOLA, LUÍS C. B. VIEIRA, R. A contribuição dos genes BRCA na predisposição hereditária ao câncer de mama Revista Brasileira de Cancerologia 2005. 6-BARROS, ALFREDO C. S. D. HER-2 e câncer de mama Inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuticas Atualização São Paulo, SP. 2006. 7-BRUNTON, L. L; LAZO, J. S; PARKER, K.L; Goodman e Gilman: As Bases Terapêuticas e Farmacológicas. 11ª ed. Rio de Janeiro: Mc Graw-Hill, 2006. 8-BUITRAGO, F. UEMURA, G. SENA, MARIA C. F. Fatores prognósticos em câncer de mama Asa Norte, Brasília-DF. 70874-050, Brasil. 9-CANTINELLI, FÁBIO S. CAMACHO, RENATA S. el al A Oncopsiquiatria no Câncer de Mama – Considerações a Respeito de Questões do Feminino 2006, SP. 10-CONASS Incorporado no SUS para tratamento de câncer de mama HER2 positivo, em fase inicial ou localmente avançado Brasília, 13 de junho de 2013. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
  26. 26. 14-FREITAS, CLAUDIA S. Estendendo o Conhecimento sobre a Família Her-Receptores para o Fator de Crescimento Epidérmico e seus ligantes às Malignidades Hematológicas. Revista Brasileira de Cancerologia 2008. 15-FRUTUOSO, JOSÉ A. D. O. Estudo de HER2 em carcinomas da mama Universidade de Aveiro Departamento de Biologia 2010. 16-GARCIA, M. V. Análise Genômica: do laboratório à prática oncológica. Arq Ciênc Saúde 2004 jan-mar;11(1):40-3. 17-HADDAD, CÁSSIO F. Trastuzumab no câncer de mama Alameda das Acácias, 450 - Condomínio Jardim das Palmeiras - CEP: 37200- 00 - Lavras (MG), Brasil. 18-LEHNINGER, A. L; NELSON, D. L.; COX, M. M.; SIMÕES, A. A. (Lehninger princípios de bioquímica. 3. ed. São Paulo: Sarvier, 2002. -http://www.exame-aracatuba.com.br/informativos/boletim1006/cancermama, Acessado em 04 de outubro de 2014, as 18:26h cinco diferentes anticorpos corpos em array de carcinomas mamários. J Bras Patol Med Lab • v. 43 • n. 5 • p. 373-379 • outubro 2007. 19-MANNA, E. D. F. Associação entre a Expressão Imunoistoquímica da Topoisomerase Iiα, HER2 e Receptores Hormonais e a resposta à Quimioterapia Primária em Pacientes com câncer de mama. http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=322. Acessado em 04 de outubro de 2014, as 18:00h. 20-MARTINS, S. J. YAMAMOTO, C. A. aspectos clínico-econômicos da quimioterapia adjuvante no câncer de mama her-2 positivo Coordenação de Assistência à Saúde (PLANSERV), Secretaria de Administração do Estado da Bahia, Salvador, BA. 21-MARZIONA, F. VARELLA, A. D. SCALEIRA, N. Quimioterapia neoadjuvante com o esquema TAC em câncer de mama localmente avançado. Apresentação e discussão de nove casos Av. Brigadeiro Luís Antônio, 683, 2o andar, Bela Vista, 01317-000 1/4/2009. 22-MURAD, ANDRÉ M. Tratamento do Câncer de Mama Metastático: uma Abordagem Prática Rev. Bras. Oncologia Clínica 2005 . Vol. 1 . N.º 4 (Jan/Abr) 29-32. 23-NCCN National comprehensive câncer network Linhas de orientação para doentesTM cancro de mama versão 2.2011. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
  27. 27. 24-NUNES, C. B. ROCHA, R. M. GOUVÊA, A. P. TAFURI, L. S. A. Concordância interobservador na interpretação imuno-histoquímica da superexpressão do Her2 detectada por Controle do câncer de mama – Documento de consenso. Ministério da Saúde, 2004. 25-OLIVEIRA, M. A. SANTOS, G. C. KANAMURA, C. T. ALVES, V. A. F. Imunoexpressão da Proteína Her-2 em Punção Aspirativa com Agulha Fina de Carcinoma de Mama: Correlação com os Achados da Peça Cirúrgica. RBGO - v. 25, nº 1, 2003, 25 (1): 23-28, 26-PERES, ARIANE M. T. MARQUINI, ALMEIDA, H. R. et al. Prevalência de Câncer de Mama e Associação com seus Fatores Prognósticos e Preditivos Colloquium Vitae,jan/jun 2012. 27- RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 5a ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 28-RIOS, G.P MORAES, C.S. Expressão de Receptores da Família HER e seus Ligantes em Malignidades Hematopoéticas Humanas. Instituto Nacional de Câncer (INCA) - Rio de Janeiro (RJ), Brasil. Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(4): 477-508. 29-ROCHE, F. H. L. Ltd, Basileia, Suíça, Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Pó liofilizado para solução injetável 440 mg Herceptin® (tratuzumabe) 14/03/2014. 30-SAGARRAALBERTO J. F. Y, avaliação da relação entre a superexpressão do oncogene Her-2/neu e as características das pacientes e dos tumores, e a sobrevida livre -de doença em mulheres portadoras de Carcinoma de mama localmente avançado tratadas com Quimioterapia neo- adjuvante contendo antraciclina UNICAMP 2005. 31-SALES, A. O; RODRIGUES, S. J. P; BACCHI, C. E. Estudo comparativo entre os métodos LSAB®+ e Herceptest® para a detecção de HER-2/neu em carcinoma de mama. J Bras Patol Med Lab, v. 40, n. 4, p. 265-71, agosto 2004. 32-SALES, ALEXANDRE D. O. RODRIGUES, SARAH J. D. P. Estudo comparativo entre os métodos LSAB®+ e Herceptest® para a detecção de HER-2/neu em carcinoma de mama J Bras Patol Med Lab • v. 40 • n. 4 • p. 265-71 • agosto 2004. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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