Metabolismo dos xenobióticos

IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA- XENOBIÓTICOS
Os seres humanos estão cada vez mais expostos a
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O que são
XENOBIÓTICOS?
Metabolismo dos xenobióticos

Exposição aos Xenobióticos
XENOBIÓTICO- (do grego: xenos= estranho; biótico: à
vida): Compos...
Metabolismo dos xenobióticos

Exposição aos Xenobióticos
Há mais de 200.000 compostos químicos ambientais
manufaturados.

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Metabolismo dos xenobióticos

METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE
XENOBIÓTICOS
Biotransformação de xenobióticos lipossolúveis
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Metabolismo dos xenobióticos

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Enzimas Metabolizadoras dos Xenobióticos
Metabolismo dos xenobióticos

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES
Objetivo essa 1ª eta...
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
REAÇÕES DE FASE 1: A superfamília do citocromo P-450- os CY...
Contribuições relativas de várias
isoformas de CYP

(Fase I)
CYP1B1: mutações
homozigotas:
glaucoma congênito

CYP2C10
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FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

CYPs e Interações entre os Fármacos
Diferença na taxa de metabolismo podem ser
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Principais Reações
envolvidas no metabolismo
dos fármacos
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
• Catalisadas pelo CYP 450-: Hidroxilação alifática, alílica, aromática,
benzílica, -heteroátomo e epo...
REAÇÕES DE HIDRÓLISES

• Essa reações podem ocorrer tanto em nível hepático
quanto plasmático. Essas reações são catalisad...
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Reações oxidativas não catalizadas pela P450
• Monoxigenas...
REAÇÕES DE FASE I:
Metabolismo dos xenobióticos

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
REAÇÕES DE FASE 2 OU REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

As reações de c...
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

• CONJUGAÇÃO CO...
Doenças hereditárias associadas à
glucuronidação
Hiperbilirrubinemias
hereditárias
(Crigler-Najjar):
mutações no gene UGT-...
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

FASES DO METABOLISMO DE
FÁRMACOS
Vias de transporte e exposição do SN-38
às células epiteliais do intestino
Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos
tecidos intestinais
Metabolismo dos xenobióticos

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

SULFATAÇÃO
# Co...
Metabolismo dos xenobióticos

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação

SULFATAÇÃO
Metabolismo da Fenitoína
pelas enzimas do citocromo
P450

Hidrofóbica
Metabolismo dos xenobióticos

LOCAIS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS

Localização da CYP na célula.
Metabolismo dos xenobióticos

Indutores Enzimáticos ocorre através da nova síntese de nova enzima
ou através da redução na...
Metabolismo dos xenobióticos

INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

CYP1A1 e
CYP1A2
Metabolismo dos xenobióticos

INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Atorvastatina
(Lipitor, Pfizer)

Atorvastatina inibe a H...
Fatores que afetam a biotrasnformação
INTERNOS:
a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das
mesm...
Fatores que afetam a biotrasnformação
INTERNOS:

e) Estado nutricional: diminuição de proteínas
decorrentes da desnutrição...
Fatores que afetam a biotrasnformação
EXTERNOS:

a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação
de xenobióticos. Po...
Fatores que afetam a biotrasnformação
EXTERNOS:

b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação
de xenobióticos...
Metabolismo dos xenobióticos

Metabolismo de um Xenobiótico pode causar
danos celulares
REAÇÕES FARMACOLÓGICAS X FORMAS MUTANTES DAS
ENZIMAS
As Implicações Clínicas das Interações em
Nível de Biotransformação

O estudo das interações medicamentosas
envolvendo a b...
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7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma

  1. 1. Metabolismo dos xenobióticos IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA- XENOBIÓTICOS Os seres humanos estão cada vez mais expostos a diversas substâncias químicas estranhas (xenobióticos) — fármacos, aditivos alimentares, poluentes etc. O conhecimento sobre o metabolismo dos xenobióticos é fundamental para o entendimento racional da farmacologia e da terapêutica, da farmácia e da toxicologia, do tratamento do câncer e da dependência química. Todas essas especialidades incluem a administração ou a exposição aos xenobióticos.
  2. 2. O que são XENOBIÓTICOS?
  3. 3. Metabolismo dos xenobióticos Exposição aos Xenobióticos XENOBIÓTICO- (do grego: xenos= estranho; biótico: à vida): Composto químico estranho ao corpo. Principais Classes de Xenobióticos: fármacos, carcinógenos químicos e vários compostos que são liberados no ambiente de uma forma ou de outra, tais como os policlorados bifenilos (PCB) e alguns inseticidas; Vegetais: principal fonte (Ex.: cogumelos venenosos (toxinas: amanitinas, orelaninas, muscimol, ácido ibotênico, psilocibina, muscarina e as giromitrinas. Animais precisam metabolizar e eliminar essas substâncias.
  4. 4. Metabolismo dos xenobióticos Exposição aos Xenobióticos Há mais de 200.000 compostos químicos ambientais manufaturados. Esses compostos são metabolizada (alterada quimicamente) no corpo humano e o fígado é o principal órgão envolvido nesse processo; em alguns casos, o xenobiótico pode ser excretado sem alterações. No mínimo 30 enzimas diferentes catalisam as reações envolvidas no metabolismo dos xenobióticos. XENOBIÓTICOS: Lipofílicos Metabolizados
  5. 5. Metabolismo dos xenobióticos METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS Biotransformação de xenobióticos lipossolúveis • Transformação química metabólitos + polares e hidrossolúveis eliminação facilitada. • Sistemas enzimáticos hepáticos, intestinais, pulmonares, renais. plasmáticos, • Reações de Fase I: citocromo P450/ monoxigenases • Reações de Fase II: enzimas de conjugação
  6. 6. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
  7. 7. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Enzimas Metabolizadoras dos Xenobióticos
  8. 8. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES Objetivo essa 1ª etapa caracteriza-se por envolver reações de oxidação, redução e hidrólise, responsáveis pela conversão do fármaco lipofílico em um metabólito mais polar. Na maioria das vezes, essa etapa envolve o complexo enzimático (Famílias e subfamílias) de CYP 450 que compreende a inserção de um átomo de de O2 em sua estrutura. Complexo enzimático CYP 450
  9. 9. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS REAÇÕES DE FASE 1: A superfamília do citocromo P-450- os CYPs O que é sistema CYP450? • Superfamília de heme-proteínas • Expressos em múltiplos tecidos • Alta concentração em hepatócitos (microssomos) Mediação primariamente do metabolismo oxidativo; Localizado em: • Mitocôndria: “CYP esteroidogênico” • Ret. Endoplasmático: “CYP xenobiótico Superfamília de genes P450 - humanos = 57 - camundongos = 102 - ratos = 87 + 100 genes conhecidos
  10. 10. Contribuições relativas de várias isoformas de CYP (Fase I) CYP1B1: mutações homozigotas: glaucoma congênito CYP2C10 CY = cytochrome P = pink 450 nm = λ de absorção 2 = família do gene C = subfamília 10 = gene específico (Fase II) DPYD: desidrogenase diidropirimidina; GST: GLUTATIONA –Stransferase; NAT: N-acetiltransferase; SULT: sulfotransferase; TPMT:tiopurina metiltrasnferase; UGT: UDPglicoronosiltransferase
  11. 11. FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO CYPs e Interações entre os Fármacos Diferença na taxa de metabolismo podem ser decorrentes de interações medicamentosas: Estatina + Antibiótico macrolídeo/antifúngico; Cetoconazol ( CYP3A4) + inibidores da protease viral do HIV depuração do inibidor da protease; Hormônios esteroides + fitoterápicos (erva-de –são joão) CYP3A4.
  12. 12. Principais Reações envolvidas no metabolismo dos fármacos
  13. 13. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO • Catalisadas pelo CYP 450-: Hidroxilação alifática, alílica, aromática, benzílica, -heteroátomo e epoxidação : Ligações alílica ~C-H (obs: fármacos liposolúveis são bons substratos para essas enzimas devido o tecido lipídico possuir grande quantidade desse sistema enzimático). • Catalisadas pelo Flavina Monoxigenase (FMO)- Oxidações de grupamentos nucleofílicos tais como aminas (prim., sec. e terc.), anéis aromáticos, sulfetos, sulfóxidos. RH +O2 + NADPH + H + → R – OH + H2 O + NADP REAÇÕES DE REDUÇÃO • A redução é uma reação importante no metabolismo de fármacos que contém grupamentos redutíveis como aldeídos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro, azo e sulfóxidos. • Os produtos dessa fase podem sofrer reações adicionais da fase II formando derivados mais hidrossolúveis. A redução dos grupamentos funcionais resulta na formação de estereoisômeros.
  14. 14. REAÇÕES DE HIDRÓLISES • Essa reações podem ocorrer tanto em nível hepático quanto plasmático. Essas reações são catalisadas por hidrolases e transformam ésteres, amidas e outras funções derivadas de ácido carboxílicos (ácido hidroxâmico, hidrazidas carbamatos e nitrilas) em compostos mais polares. • OBS: A hidrólise de ésteres é rápida, ao passo que a das amidas geralmente é muito lenta. Isto torna os ÉSTERES adequados para PRÓ-FÁRMACOS e as amidas como fonte potencial de fármacos de LIBERAÇÃO LENTA.
  15. 15. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Reações oxidativas não catalizadas pela P450 • Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina). • Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos. • Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)
  16. 16. REAÇÕES DE FASE I:
  17. 17. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS REAÇÕES DE FASE 2 OU REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO As reações de conjugação podem ocorrer em qualquer ponto do metabolismo de um fármaco ou xenobiótico. Entretanto, frequentemente elas representam a etapa final da via metabólica antes da excreção. Os conjugados formados geralmente não têm atividade farmacológica. Eles são excretados na urina e/ou na bile. As reações envolvidas nessa etapa são: 1. acilação, 2. formação de sulfato e 3.conjugação com aminoácidos, glutationa e ácido mercaptúrico e metilação. ácido glucurônico,
  18. 18. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação • CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO • Mais importante de TODAS as reações de fase II devido ao bom suprimento desse ácido no nosso corpo; •Alcóois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são metabolizados por essa via. O HO 2 C H N O HO HO OH ácido glicurônico OH OH O O P P O ArCO 2 H; RCO 2 H O N O ArOH; ROH ArNH 2 ; RNH 2 ArSH; RSH O HO 2 C O X HO HO OH R X= N, O, S OH Ácido glicurônico difosfato de uridina: forma um conjugado glicuronídeo altamente solúvel em água/ glicuraniltransferases: catalisadores
  19. 19. Doenças hereditárias associadas à glucuronidação Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis.; Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação. Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).
  20. 20. Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
  21. 21. Vias de transporte e exposição do SN-38 às células epiteliais do intestino
  22. 22. Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos tecidos intestinais
  23. 23. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação SULFATAÇÃO # Conjugação com ânion sulfato # Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel) # Destoxificação PAPS: 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato
  24. 24. Metabolismo dos xenobióticos FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação SULFATAÇÃO
  25. 25. Metabolismo da Fenitoína pelas enzimas do citocromo P450 Hidrofóbica
  26. 26. Metabolismo dos xenobióticos LOCAIS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS Localização da CYP na célula.
  27. 27. Metabolismo dos xenobióticos Indutores Enzimáticos ocorre através da nova síntese de nova enzima ou através da redução na degradação proteolítica da enzima Classe terapêutica Hipnóticos Anticonvulsivantes Ansiolíticos Antipsicóticos Antiinflamatórios Antiasmáticos Inibidores Enzimáticos Fármacos Etanol, Glutetimida Fenobarbital, Fenitoína Clordiazepóxido, Meprobamato Clorpromazina Fenilbutazona, Corticosteróides Teofilina o uso de compostos para inibir a ação enzimática é uma possibilidade importante na intervenção. Interrompe etapas essenciais de vias metabólicas responsável por uma patologia. Ex: síntese da parede celular e da memb. plasmática de microorganismos. Assemelham-se muito a substrato natural de uma enzima. São chamados de antimetabólitos.
  28. 28. Metabolismo dos xenobióticos INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS CYP1A1 e CYP1A2
  29. 29. Metabolismo dos xenobióticos INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Atorvastatina (Lipitor, Pfizer) Atorvastatina inibe a HMG-CoA redutase PXR (RECEPTOR X DO PREGNANO)- indutor da CYP3A4;
  30. 30. Fatores que afetam a biotrasnformação INTERNOS: a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas. b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladoresrápidos e lentos. Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%). Orientais – mais acetiladores rápidos. c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-450 que as fêmeas. d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre aumento da biotranformação. Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.
  31. 31. Fatores que afetam a biotrasnformação INTERNOS: e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição. Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para o funcionamento do sistema cit. P-450. O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno. f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado.
  32. 32. Fatores que afetam a biotrasnformação EXTERNOS: a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética). Principalmente enzimas do Cit. P-450 Ex: Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina, prednisona.
  33. 33. Fatores que afetam a biotrasnformação EXTERNOS: b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética). Enzimas que sofre inibição: colinesterases, monoaminoxidase, aldeidodesidrogenase, cit. P-450. • Consequência: efeitos adversos mais acentuados • Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.
  34. 34. Metabolismo dos xenobióticos Metabolismo de um Xenobiótico pode causar danos celulares
  35. 35. REAÇÕES FARMACOLÓGICAS X FORMAS MUTANTES DAS ENZIMAS
  36. 36. As Implicações Clínicas das Interações em Nível de Biotransformação O estudo das interações medicamentosas envolvendo a biotransformação das drogas é de grande interesse para a prática clínica, não somente para prevenir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos mas também para o planejamento de terapias seguras.

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