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Aula - SNC - Tratamento para dor neuropática e dor inflamatória

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Aula - SNC - Tratamento para dor neuropática e dor inflamatória

Parte 1- Princípios da dor e analgesia; Dor e nocicepção; Tipos de dor; Sinalização celular na via nociceptiva: TRPV1; Bradicinina; Prostaglandinas; Outros mediadores; Transmissão da dor; Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes; Mediadores da via nociceptiva; Modulação da via nociceptiva

Parte 2 – Dor neuropática; Dor neuropática; Desenvolvimento da Dor neuropática; Alterações fisiopatológicas; Tratamento da dor neuropática: Opioides; Antiepilépticos; Anestésicos locais;
Antidepressivos tricíclicos.

Parte 3 – Dor inflamatória; Sinais cardinais da inflamação;
Resposta imune inata; Ação sobre os neurônios nociceptivos;
Produção de eicosanoides; Isoformas da cicloxigenases e suas funções teciduais; Ações farmacológicas dos AINES
Efeitos colaterais;Fármacos.

Parte 1- Princípios da dor e analgesia; Dor e nocicepção; Tipos de dor; Sinalização celular na via nociceptiva: TRPV1; Bradicinina; Prostaglandinas; Outros mediadores; Transmissão da dor; Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes; Mediadores da via nociceptiva; Modulação da via nociceptiva

Parte 2 – Dor neuropática; Dor neuropática; Desenvolvimento da Dor neuropática; Alterações fisiopatológicas; Tratamento da dor neuropática: Opioides; Antiepilépticos; Anestésicos locais;
Antidepressivos tricíclicos.

Parte 3 – Dor inflamatória; Sinais cardinais da inflamação;
Resposta imune inata; Ação sobre os neurônios nociceptivos;
Produção de eicosanoides; Isoformas da cicloxigenases e suas funções teciduais; Ações farmacológicas dos AINES
Efeitos colaterais;Fármacos.

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Aula - SNC - Tratamento para dor neuropática e dor inflamatória

  1. 1. AULA DE FARMACOLOGIA: ANALGÉSICOS PARA DOR NEUROPÁTICA E DOR INFLAMATÓRIA Faculdade de Medicina - UFG Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
  2. 2. Roteiro – Analgésicos para dor neuropática e inflamatória Parte 2 – Dor neuropática •Dor neuropática; •Desenvolvimento da Dor neuropática; •Alterações fisiopatológicas; •Tratamento da dor neuropática: -Opioides; -Antiepilépticos; -Anestésicos locais; -Antidepressivos tricíclicos. Parte 3 – Dor inflamatória •Sinais cardinais da inflamação; •Resposta imune inata; •Ação sobre os neurônios nociceptivos; •Produção de eicosanoides; •Isoformas da cicloxigenases e suas funções teciduais •Ações farmacológicas dos AINES •Efeitos colaterais; •Fármacos Parte 1- Princípios da dor e analgesia •Dor e nocicepção; •Tipos de dor; •Sinalização celular na via nociceptiva: -TRPV1; -Bradicinina; -Prostaglandinas; -Outros mediadores. •Transmissão da dor; •Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes; •Mediadores da via nociceptiva; •Modulação da via nociceptiva
  3. 3. Princípios da dor e analgesia
  4. 4. Dor A dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou relacionada a lesão real ou potencial dos tecidos. A dor é subjetiva, logo, cada indivíduo aprende a utilizar esse termo através das suas experiências anteriores.
  5. 5. Dor e nocicepção A nocicepção é o mecanismo pelo qual estímulos periféricos nocivos são transmitidos ao sistema nervoso central. A dor pode nem sempre estar associada à nocicepção. As terminações nervosas periféricas nociceptivas respondem a estímulos nocivos como: •Mecânicos: Lesão do tecido. •Térmicos: Temperaturas superiores à 42°C e inferiores à 16°C. •Químicos: ↓ pH, Cininas e ↑ ATP.
  6. 6. Sinalização celular na via nociceptiva – TRPV1 Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. O receptor vaniloide TRPV1 responde ao calor nocivo, bem como agonistas semelhantes à capsaicina. Este receptor é um canal iônico, que uma vez ativado, permite o influxo de Na+ e Ca2+ e outros cátions para célula, causando a despolarização da membrana e o potencial de ação.
  7. 7. Sinalização celular na via nociceptiva – Bradicinina Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. A bradicinina é um peptídeo produzido após uma lesão tecidual pela clivagem proteolítica do cininogênio pela enzima calidreína (Sistema Calicreína-Cinina). A bradicinina atua sobre os receptores B2 dos neurônios e ativam a proteína quinase C (PKCe), que potencializa TRPV1.
  8. 8. Sinalização celular na via nociceptiva – Prostaglandinas Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. As prostaglandinas intensificam a ação de outros mediadores químicos, como a 5-HT e a bradicinina. Elas são produzidas e liberadas durante processos inflamatórios. Exp.: PGE2 atua sobre receptores EP1, que aumenta atividade de PKA, e assim, a condutância de canais de
  9. 9. Sinalização celular na via nociceptiva – Outros mediadores Após uma lesão, estímulos químicos atuam sobre os NPMs para causar dor. Os mais importantes são a bradicinina, prótons, ATP e vaniloides. Outros mediadores importante são: o ATP, que atua sobre receptores P2X (Canais de Ca2+ ). Prótons (H+ ), que ativa os canais iônicos sensíveis a ácidos, podendo causar despolarização e facilitar a ação de TRPV1. E a serotonina (5-HT) e a histamina, que são produzidas durante a inflamação.
  10. 10. Mediadores da via nociceptiva Os neurônios nociceptivos liberam glutamato (resposta rápida) e vários neuropeptídeos (resposta lenta), como por exemplo a substância P, que modulam a resposta a dor.
  11. 11. Transmissão da dor A transmissão da dor é feito por diferentes tipos de axônios primários: Fibras A-δ: São fibras mielínicas presentes na pele e músculos. Transmitem sinais rápidos, agudos e bem localizados, respondendo a estímulos de dor e temperatura. Fibras C: São fibras amielínicas presentes nos músculos, mesentério e vísceras. Conduzem o sinal da dor mais lentamente e de maneira difusa. Respondem estímulos mecânicos intensos e irritantes químicos.
  12. 12. Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes (5-HT, encefalinas).
  13. 13. Dor neuropática
  14. 14. Dor neuropática Dor neuropática é uma dor crônica causada por consequência direta de lesão dos nervos ou neurônios da via nociceptiva e estão associados a interrupção da bainha de mielina tanto no sistema nervoso periférico quanto no SNC. Estas dores apresentam hiperalgesia e alodinia e estão associadas com parestesia (formigamentos e agulhamentos) ou disestesia (queimação). São exemplos de dor neuropática: 1- Neuralgia do trigêmeo; 2- Neuropatia diabética; 3- Neuralgia pós-operatória; 4- Dor do membro fantasma.
  15. 15. Desenvolvimento da Dor neuropática Após uma lesão no nervo, as fibras lesionadas liberam glutamato, CGRP, substância P, bradicinina e óxido nítrico que promovem hiperalgesia. Macrófagos e células de Schwann produzem metaloproteases que degradam a barreira hematoencefálica. A invasão de monócitos e linfócitos T provocam a liberação de quimiocinas que potencializam a inflamação. Neste contexto inflamatório são produzidos prostaglandinas e citocinas que sensibilizam o nervo e causam neuromodulação.
  16. 16. Aumento da atividade ectópica espontânea dos neurônios nociceptivos, ou seja, aumento da excitabilidade. Algumas alterações associadas aos nervos lesionados da dor neuropática: 1) Aumento da expressão de canais de sódio Nav1.3 e Nav1.8; 2) Aumento da expressão de nociceptores (TRPV1, TRPV3, TRPM8); 3) Aumento da expressão de canais de cálcio voltagem dependentes (α2δ1 e α2δ2); 4) Aumento da expressão de receptores α1- adrenérgicos (↑↑↑ resposta à NA). 5) Redução da sinalização gabaérgica. Alterações fisiopatológicas
  17. 17. Tratamento da dor neuropática
  18. 18. Os antiepilépticos são eficazes contra a dor neuropática por reduzirem a excitabilidade dos neurônios e bloquearem a transmissão de sinais para o SNC. Tratamento da dor neuropática: Antiepilépticos A Gabapentina e pregabalina são agentes antiepilépticos que se ligam as subunidades α2δ1 e α2δ2 de canais de cálcio voltagem dependentes dos nervos periféricos e reduzem a transmissão neuronal. Atualmente, são mais usados como analgésico do que como antiepilépticos. A cabarmazepina é outro antiepiléptico usado na neuralgia do trigêmeo, porém não há evidências que combata outros tipos de dor neuropática. A carbamazepina atua sobre canais de sódio voltagem dependentes (Nav 1.8, Nav 1.3 e Nav1.7) e bloqueia a transmissão do sinal de dor. Outros agentes como ácido valproico, lamotrigina, oxcarbazepina e topiramato também podem ser usados. Gabapentina e pregabalina cabarmazepina
  19. 19. Tratamento da dor neuropática: Antidepressivos tricíclicos Vários antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina, nortriptilina e desipramina) que bloqueiam da captação da noradrenalina no SNC, fornecem um benefício terapêutico para dor neuropática. Apresentam boa eficácia. Eles agem em uma via noradrenérgica que surge no locus coeruleus, a qual apresenta um efeito inibitório semelhante a transmissão inibitória no corno dorsal. Na via inibitória, o alívio da dor está associado a ativação de receptores α2.
  20. 20. Tratamento da dor neuropática: Opioides Os opioides são menos eficazes contra a dor neuropática. Eles podem ser eficazes quando usados em regimes terapêuticos específicos, com doses mais elevadas e se os efeitos colaterais puderem ser tolerados. Os receptores opioides são receptores acoplados a proteína Gi/Go. A ativação destes receptores geram a abertura de canais de potássio (causando hiperpolarização dos neurônios) e inibem canais de cálcio (reduzindo a liberação de neurotransmissores). Além disso, eles inibem adenilato ciclase e ativam a via de MAP kinase. Os opioides mais usados para dor neuropática são: morfina, levorfanol, oxicodona e tramadol.
  21. 21. Tratamento da dor neuropática: Anestésicos locais A lidocaína (bloqueador rápido dos canais de sódio) pode proporcionar alívio quando aplicada topicamente ou administrada por via intravenosa. Atua bloqueando descargas espontâneas de terminações nervosas lesadas, porém seus mecanismos analgésicos na dor neuropática ainda são incertos.
  22. 22. Tratamento da dor neuropática: Antiepilépticos
  23. 23. Inflamação
  24. 24. Sinais cardinais da inflamação A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
  25. 25. Resposta imune inata
  26. 26. Ação sobre os neurônios nociceptivos
  27. 27. Exemplo: Bradicinina e prostaglandinas Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente em para produzir o sinal de dor. Um exemplo importante é a interação entre a bradicinina e as prostaglandinas. Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A aplicação de bradicina não aumenta significativamente a intensidade do sinal, tampouco a aplicação de PGE2. A aplicação de bradicina após a PGE2 causou um aumento na intensidade de sinal (amplitude de CAP), o que mostra o papel as prostaglandinas nos mecanismos da dor.
  28. 28. Produção de eicosanóides
  29. 29. Produção de eicosanóides
  30. 30. Eicosanóides
  31. 31. Isoformas da cicloxigenase
  32. 32. Função das cicloxigenases nos tecidos
  33. 33. Anti-inflamatórios não esteroides (AINES)
  34. 34. Resumo
  35. 35. AINEs O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases. Esta inibição reduz a quebra do ácido araquidônico em prostaglandinas por células inflamatórias. Os três principais efeitos destas drogas são: Ação anti-inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE2 e prostaciclina na região lesionada, o que reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a fonte da lesão. Efeito analgésico: Efeito associado à diminuição sensibilização das terminações nervosas nociceptivas por mediadores inflamatórios, tais como PGE2, bradicinina e 5- HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um resultado da diminuição da vasodilatação mediada por prostaglandinas. Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da produção de prostaglandinas no SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de controle temperatura e causando febre. Os AINEs agem no SNC reduzindo PGE2.
  36. 36. Fármacos
  37. 37. Aspirina A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação irreversível tanto das ciclxigenases (COX) -1 e COX-2. Para além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias, aspirina inibe a agregação de plaquetas, e atualmente é usado na terapia de doenças cardiovasculares. É administrado por via oral, e é rapidamente absorvido; 75% é metabolizado no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas.
  38. 38. Paracetamol Paracetamol é a principal analgésico de venda livre. Apresenta efeitos analgésicos e antipirético fortes, porém apresenta poucos efeitos anti-inflamatórios. Estudos sugerem que este perfil farmacológico peculiar se deve a atuação do paracetamol no SNC, especificamente em um subtipo de cicloxigenases (COX3). É administrado oralmente e metabolizado no fígado (semi-vida de 2-4 h). Em doses tóxicas pode causar náuseas e vómitos e (lesão hepática potencialmente fatal após 24-48 h).
  39. 39. Derivados de ácidos propiônicos
  40. 40. Oxicans A maioria das oxicans são inibidores não seletivos das enzimas cicloxigenase (COX). A exceção é a meloxicam, com uma leve preferência (10:1) por COX-2 (baixas doses). 1- Tem menores efeitos no GI do que o AAS; 2- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório; 3- Usados na artrite reumatoide e osteoartrite; 4- Usados em distúrbios musculoesqueléticos agudos;
  41. 41. Coxibes Os coxibes são inibidores seletivos da enzima COX-2. Sua seletividade para COX-2 reduz o risco de úlcera péptica, e é a principal característica do celecoxib, rofecoxib e outros membros desta classe de drogas. 1- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório; 2- Apresentam menos efeitos no TGI. 3- Contraindicados para pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca ou problemas de coagulação. Utilizados para tratamentos curtos e períodos pós-
  42. 42. Coxibes COX-2 Vasodilatação (Ação renal) Inibição da agregação plaquetária COX-1 Efeitos vaso oclusivos (Endotélio) Agregação plaquetária Proteção da mucosa gástrica
  43. 43. Efeitos colaterais
  44. 44. Efeitos colaterais: TGI Os efeitos indesejados dos AINEs no TGI estão principalmente associados à inibição da enzima constitutiva COX-1. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa gástrica. Outros efeitos gastrointestinais associados ao uso crônico: Dispepsia, náuseas, vômitos, danos gástrico-intestinal e risco de hemorragias (pode ser fatal). No estômago: PGE2 e PGI2, ↓↓↓HCl, ↓↓↓pepsina, ↑↑↑HCO3, ↑↑↑Muco.
  45. 45. Efeitos colaterais: Função Renal As prostaglandinas PGE2 e PGI2 são produzidas constitutivamente nos rins e promovem um efeito vasodilatador compensatório em resposta a noradrenalina e a angiotensina II. Em pacientes com função hepática comprometida podem causar uma Insuficiência renal reversível. Em pacientes que fazem uso contínuo de altas doses de AINEs por um longo tempo podem causar a “nefropatia associada a analgésicos”. É frequentemente irreversível.
  46. 46. Efeitos colaterais: Sistema Cardiovascular O uso prolongado de AINEs, principalmente os inibidores seletivos de COX-2 (“Coxibes”), pode causar hipertensão arterial e predispor os pacientes a efeitos adversos como AVC e infarto do miocárdio devido ao aumento da agregação plaquetária. Os efeitos trombolíticos dos “Coxibes” estão associados ao desequilíbrio da função de COX-1 e COX-2. A isoforma constitutiva causa agregação plaquetária e a isoforma induzida inibe este processo. O uso de coxibes favorece a função de COX-1 levando a formação de trombos
  47. 47. Efeitos colaterais Outros efeitos: 1- Reações cutâneas; 2- Broncoespamos (Asmáticos sensíveis a aspirinas); 3- Distúrbios hepáticos; 4- Depressão da medula óssea.
  48. 48. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

Notas do Editor

  • O sistema enzimático das cininas, nomeadamente a calicreína sintetiza a bradicinina por clivagem proteolítica do seu precursor, o cininogênio de alto peso molecular.
    A sua degradação é feita pelas enzimas Cininases, das quais a Cininase II é sinónimo da Enzima conversora da angiotensina.
    A bradicinina é um vasodilatador poderoso e permeabilizador da parede dos vasos. A bradicinina contrai o músculo bronquial em alguns mamiferos, mas, mais lentamente que a histamina, daí seu nome (Bradi=lentamente) e contrai o tecido múscular liso noutras localizações também.
    Em terminações nervosas sensíveis ela causa ativação das vias da dor, sendo uma das causas da dor em qualquer processo inflamatório. Este efeito é potenciado por determinadas prostaglandinas.
    Há dois receptores, B1 e B2. O B1 só é expresso após danos tecidulares ou após produção da citocina interleucina-1 e terá papel principal na dor crónica. O B2 é expresso normalmente em algumas células, como as do músculo liso, sendo responsável pelo efeito vasodilatador. A sua ação a nível dos vasos é devida em parte à produção de prostaglandinas e óxido nitrico (NO) que desencadeia.
  • O tálamo emite projeções para outras área cerebrais como córtex somatossensitivo, ínsula e córtex pré-frontal. Lesões no tálamo medial causam analgesia.
    As vias inibitórias descendentes controlam a transmissão de impulsos no corno posterior.
    A área cinzenta periaquidutal (CPA), do mesencéfalo, inibe impulsos nervosos relacionados a dor no corno posterior. É modulada pelo hipotálamo, amídala e córtex.
    CPA projeta-se primeiramente para o bulbo rostroventral (RVM), e daí, através para o corno posterior (5-HT, encefalinas).
    As sinapses destas vias são importantes para a ação de fármacos analgésicos.
  • As descargas contínuas nas fibras C podem produzir sensações de queimação intermitente, enquanto que descargas espontâneas em fibras Aβ ou Aδ podem produzir disestesias cortante ou parestesias (AMIR, 2002).
  • Macrophages and Schwann cells produce matrix metalloproteases that interrupt the blood-nerve barrier. CGRP, substance P, bradykinin and nitric oxide released from the proximal stumps of injured nerve fibers induce hyperemia and swelling, promoting the invasion of further monocytes and T lymphocytes. The chemokines CCL2 and CCL3 attract and guide monocytes to the lesion site. Macrophages and mast cells release prostaglandins and the cytokines IL-1, IL-6, IL-18, TNF and LIF. TNF has an autocrine effect on macrophages that is mediated through TNFR1 activation and enhances cytokine synthesis and release. TNF also promotes further macrophage infiltration. (b) Within minutes of the injury, neuregulin, a growth factor constitutively expressed on the axonal membrane, binds to a heteromeric receptor composed of ERBB2 and presumably ERBB3 on Schwann cells. Early ERBB2 activation is involved in demyelination, whereas late signaling through ERBB2 and ERBB3 supports Schwann cell proliferation. In the reverse direction, Schwann cells release the neurotrophic factors NGF and GDNF, prostaglandins, and cytokines; these sensitize nociceptors and modulate sensory neuron gene expression.
  • Figure 2. Nociceptor-mediated pain represents those pain conditions driven by activation of peripheral nociceptor sensory fibers.(a) Nociceptive pain is produced under physiological conditions only by noxious stimuli acting on high-threshold nociceptors. (b) With inflammation, components of the 'inflammatory soup', such as bradykinin or prostaglandins, bind to G-protein-coupled receptors and induce activation of protein kinases A and C in nociceptor peripheral terminals, which then phosphorylate ion channels and receptors. As a result, the threshold of activation of transducer receptors such as TRPV1 is reduced, and the excitability of the peripheral terminal membrane increases, producing a state of heightened sensitivity, termed 'peripheral sensitization'. (c) After injury to nociceptor neurons, increases in transcription or altered trafficking of sodium channels as well as a reduction in potassium channels increases membrane excitability sufficiently so that action potentials are generated spontaneously (ectopic activity). (d) Activity-dependent signal transduction cascades and signaling pathways downstream to receptors bound by cytokines and growth factors act to modify transcription in nociceptor neurons. Altered production of numerous proteins modifies the phenotype of the neurons, changing their transduction, conduction and transmission properties.
  • Sinais cardinais da inflamação; Resposta imune inata, Ação sobre os neurônios nociceptivos;
  • usos clínicos dos AINEs
  • usos clínicos dos AINEs
  • usos clínicos dos AINEs
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  • Chronic pain, which includes neuropathic pain induced by nerve injury and spinal cord injury, arthritis-induced inflammatory pain, cancer pain and pain induced by drug treatment, results from neuroinflammation in the spinal cord. This neuroinflammation is triggered by activity-dependent release of glial activators (that is, neurotransmitters, chemokines and proteases, as well as WNT ligands) from the central terminals of primary afferent neurons and/or by disruption of the blood–brain barrier (BBB). Neuroinflammation is characterized by the activation of microglia and astrocytes, the infiltration of immune cells to the peripheral nervous system (PNS; for example, the dorsal root ganglia (DRG)) and the central nervous system (CNS; for example, the spinal cord), and the production of inflammatory and glial mediators such as pro-inflammatory cytokines and chemokines, as well as growth factors and gliotransmitters (that is, glutamate and ATP). These glial mediators can powerfully modulate excitatory and inhibitory synaptic transmission, leading to central sensitization and enhanced chronic pain states. Glial mediators can further act on glial and immune cells to facilitate neuroinflammation via autocrine and paracrine routes. Furthermore, neuroinflammation generates anti-inflammatory cytokines and pro-resolution lipid mediators (PRLMs) to normalize neuroinflammation, synaptic plasticity and abnormal chronic pain. AMPAR, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; CCL2, CC-chemokine ligand 2; CX3CL1, CX3C-chemokine ligand 1; CXCL1, CXC-chemokine ligand 1; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GABAR, GABA (γ-aminobutyric acid) receptor; GlyR, glycine receptor; IFNγ, interferon-γ; IL-1β, interleukin-1β; JNK, JUN N-terminal kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MMP9, matrix metalloproteinase 9; NMDAR, NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor; TGFβ, transforming growth factor-β; TNF, tumour necrosis factor; tPA, tissue-type plasminogen activator.

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