Aula 2 Biomedicina

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Aula 2 ()7/04/2009) de farmacologia para a biomedicina, UFPA

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Aula 2 Biomedicina

  1. 1. Farmacocinética II Aula 2
  2. 2. Eliminação na primeira passagem <ul><li>Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica. </li></ul><ul><li>Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum) </li></ul>
  3. 3. Eliminação na primeira passagem <ul><li>CL: taxa de eliminação/[droga] </li></ul><ul><li>Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h) </li></ul><ul><li>O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO: </li></ul>
  4. 4. Biodisponibilidade sistêmica <ul><li>A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER): </li></ul>
  5. 5. Distribuição <ul><li>Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “ para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung) </li></ul>Administração oral Absorção no trato GI Sistema portal Fígado Circulação sangüínea ÓRGÃOS
  6. 6. Distribuição <ul><li>Difusão aquosa </li></ul><ul><li>Difusão lipídica </li></ul><ul><li>Transportadores especiais </li></ul><ul><li>Endocitose e exocitose </li></ul><ul><li>Via transcelular </li></ul><ul><li>Via paracelular </li></ul><ul><li>Trans-citose e endocitose mediada por receptor </li></ul><ul><li>Endocitose para o sistema linfático </li></ul>Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
  7. 7. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas <ul><li>Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. </li></ul><ul><li>A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β -globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos. </li></ul><ul><li>A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona </li></ul><ul><li>Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco. </li></ul><ul><li>A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas </li></ul>
  8. 8. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas <ul><li>Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido. </li></ul>Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295 <ul><li>Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição. </li></ul><ul><li>Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico. </li></ul><ul><li>Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido. </li></ul><ul><li>A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor. </li></ul><ul><li>Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas. </li></ul><ul><li>Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular. </li></ul>
  9. 9. Volume de distribuição <ul><li>O volume de distribuição V d é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total Q do fármaco no organismo na mesma concentração presente no plasma, C p </li></ul>
  10. 10. Metabolismo <ul><li>O metabolismo de um fármaco se dá pela biotransformação dos elementos químicos que o compõem. </li></ul><ul><li>Fase I: Oxidação, redução, hidrólise </li></ul><ul><li>Fase II: Reações de conjugação </li></ul>
  11. 11. Metabolismo ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO Fase I Fase II Metabólito ativo Metabólito inativo Conjugado Conjugado Conjugado Fármaco Fármaco Fármaco
  12. 12. Fase I <ul><li>Sistema de monooxigenase do citocromo P450 </li></ul><ul><li>Sistema de monooxigenase continente de flavina </li></ul><ul><li>Álcool desidrogenase </li></ul><ul><li>Aldeído desidrogenase </li></ul><ul><li>Monoamina oxidase </li></ul><ul><li>Co-oxidação por peroxidases </li></ul>
  13. 13. Fase I: P450 <ul><li>O P450, que contém Fe 3+ , combina-se com uma molécula do fármaco (RH)... </li></ul><ul><li>... Recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe 2+ ... </li></ul><ul><li>...combina-se com o oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron... </li></ul><ul><li>... formando o complexo Fe 2+ OOH-RH. </li></ul><ul><li>Esse combina-se com outro próton, produzindo água e (FeO) 3+ -RH. </li></ul><ul><li>O (FeO) 3+ extrai um átomo de H do RH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado e regeneração da enzima P450 </li></ul>
  14. 14. Fase II <ul><li>Metil-transferase </li></ul><ul><li>Glutationa S-transferases </li></ul><ul><li>Sulfotransferases </li></ul><ul><li>N-acetiltransferases </li></ul><ul><li>Aminoácido N-acil transferases </li></ul><ul><li>UDP-glucoronosiltransferases </li></ul>
  15. 15. UDP-glucoronosiltransferase <ul><li>Transferência do grupo glucuronosil a partir do ácido uridina 5’-difosfo-glucoronico (UDPGA) a moléculas que contém oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou grupos carboxila. </li></ul><ul><li>A glucuronida é mais polar (i.e., hidrofílica) e mais facilmente excretada do que a molécula original. </li></ul>
  16. 16. Eliminação ( clearance ou depuração) <ul><li>A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção. </li></ul><ul><li>Biotransformação: As enzimais microssomais do fígado e as enzimais não microssomais de outros tecidos podem inativar as drogas na circulação. </li></ul><ul><li>As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais. </li></ul><ul><li>As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos. </li></ul><ul><li>O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga. </li></ul><ul><li>O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista. </li></ul>
  17. 17. Eliminação <ul><li>As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas. </li></ul><ul><li>Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo. </li></ul>
  18. 18. Excreção renal <ul><li>Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas que não estão ligadas a proteínas plasmáticas. </li></ul><ul><li>Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas. </li></ul>
  19. 19. Meia-vida de eliminação <ul><li>Quantidade de tempo necessária para que a concentração plasmática da droga seja reduzida em 50% . </li></ul><ul><li>Vários fatores podem prolongar a t 1/2 de uma droga: falências do fígado e dos rins, idade avançada e muitos outros. </li></ul>
  20. 20. Concentração no equilíbrio <ul><li>Drogas que são administradas em doses múltiplas e contínuas acumulam-se gradativamente no organismo, alcançando um platô de concentração (f = ER) </li></ul><ul><li>O acúmulo da droga até o ponto em que o equilíbrio é alcançado é um processo cinético de primeira ordem , porque a [ss] é atingida quando a taxa de absorção se iguala à velocidade de eliminação, e os processos envolvidos na cinética não são saturados. </li></ul><ul><li>O tempo necessário para que a [ss] seja atingida é uma função da t 1/2 da droga  t [ss] = 4(t 1/2 ) </li></ul>
  21. 21. Análise clínica da farmacocinética <ul><li>Cromatografia </li></ul>
  22. 22. Conceitos importantes <ul><li>O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente absorvidos no trato gastrintestina l. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial , com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes. </li></ul>
  23. 23. Conceitos importantes <ul><li>O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente absorvidos no trato gastrintestinal . O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial , com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sore metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes. </li></ul>
  24. 24. Uma aplicação clínica <ul><li>A meia-vida de eliminação de uma droga X é de 10 horas e ela é administrada a cada 8 horas. </li></ul><ul><li>A [ss] será atingida depois de 40 ou 50 horas. </li></ul><ul><li>Para que a [ss] seja atingida após 40-50 hs, os intervalos entre as doses devem ser menores do que 1.4x10 1 horas. 8 < 14; Q.E.D </li></ul><ul><li>A efetividade de um novo esquema posológico só pode ser completamente avaliada depois que outras 4 ou 5 meias-vidas tenham se passado, porque uma nova [ss] deve ser atingida. </li></ul>
  25. 25. Tópicos especiais: Cronofarmacologia <ul><li>O sistema circadiano (i.e., ciclos de ~24 horas) dos mamíferos é organizado de forma hierárquica, com um marcapasso central (SCN) sincronizando osciladores celulares. </li></ul><ul><li>Ciclos de alimentação e de sono-vigília são as principais dicas (cronadores) na sincronização da maioria dos relógios periféricos, sugerindo que a coordenação temporal do metabolismo e da proliferação é uma das principais funções desse sistema. </li></ul>
  26. 26. Tópicos especiais: Cronofarmacologia <ul><li>O controle rítmico da depuração e metabolização de fármacos é a base molecular da dependência que a eficácia e a toxicidade das drogas tem no tempo das dosagens. </li></ul><ul><li>Exemplo: ritmo circadiano de expressão da ácido aminolevulínico sintase e da P450 oxidoreductase. </li></ul>Oishi et al. (2003). Genome-wide expression analysis of mouse liver reveals CLOCK-regulated circadian output genes. Journal of Biological Chemistry 278: 41519-41527
  27. 27. Tópicos especiais: Farmacogenômica <ul><li>Campo de investigação que busca elucidar a natureza herdada das diferenças individuais nas disposições e efeitos das drogas. </li></ul><ul><li>Essas diferenças genéticas podem afetar a cinética de um fármaco. </li></ul>
  28. 28. Polimorfismos genéticos no transportador MDR1 <ul><li>A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo dependente de ATP que transporta uma grande diversidade de compostos. </li></ul><ul><li>Limita a absorção de fármacos do lúmen intestinal, protege tecidos sensíveis (cérebro, feto, gônadas), e está ligada à excreção biliar e urinária dos metabólitos. </li></ul><ul><li>Diversos polimorfismos no gene MDR1 afetam a expressão e funcionamento da P-glicoproteína. </li></ul>
  29. 29. <ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula2 </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul>

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