Aula 2 Medicina

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Aula 2 Medicina

  1. 1. Farmacocinética 2 Metabolismo e excreção de drogas
  2. 2. Metabolismo <ul><li>Diversos sistemas enzimáticos catalizam a transformação de fármacos de modo a formar compostos que são, no geral, mais polares (e que são, portanto, mais facilmente excretados). </li></ul><ul><li>O fígado é o órgão principal na biotransformação de drogas; é altamente perfundido (1100 ml/h via veia porta, 350 ml/h via artéria hepática) </li></ul><ul><li>Fase I: Oxidação, redução, hidrólise </li></ul><ul><li>Fase II: Reações de conjugação </li></ul>24 Março 2009 Farmacocinética
  3. 3. Lüllmann et al., 2005
  4. 4. Lüllmann et al., 2005
  5. 5. Metabolismo 24 Março 2009 Farmacocinética ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO Fase I Fase II Metabólito ativo Metabólito inativo Conjugado Conjugado Conjugado Fármaco Fármaco Fármaco
  6. 6. Reações de fase I <ul><li>Sistema de monooxigenase do citocromo P450 </li></ul><ul><li>Sistema de monooxigenase continente de flavina </li></ul><ul><li>Álcool desidrogenase </li></ul><ul><li>Aldeído desidrogenase </li></ul><ul><li>Monoamina oxidase </li></ul><ul><li>Co-oxidação por peroxidases </li></ul>24 Março 2009 Farmacocinética
  7. 7. Abundância das enzimas De Montellano, 1999
  8. 8. Reações de fase I <ul><li>Procedem por vias oxidativas, redutivas e hidrolíticas. </li></ul><ul><li>Levam à INTRODUÇÃO de um grupo funcional (OH, SH, NH 2 , CO 2 H). </li></ul><ul><li>Aumentam (modestamente) a hidrofilia. </li></ul>
  9. 9. Fase I: CYP450 <ul><li>As isoformas do sistema CYP450 são hemoproteínas de ~50 kDa. </li></ul><ul><li>Essas enzimas catalizam a monooxidação de uma grande qtd de compostos não-relacionados estruturalmente (esteróides endógenos, ácidos graxos, fármacos lipofílicos). </li></ul><ul><li>As enzimas associadas à esteroidogênese encontram-se nas mitocôndrias e RE dos órgãos esteroidogênicos. </li></ul><ul><li>As enzimas que metabolizam drogas localizam-se primariamente no RE; são encontradas em altas [ ] no fígado, mas tbm estão presentes no pulmão, rim, trato GI, mucosa nasal, pele, e cérebro. </li></ul>
  10. 10. Fase I: CYP450 <ul><li>Substratos: Moléculas que são metabolizadas pelo P450. </li></ul><ul><li>Inibidores: Moléculas que se ligam c/ alta afinidade, interferem com o metabolismo, e são metabolizadas lentamente </li></ul><ul><li>Indutores: Moléculas que aumentam a expressão das isoenzimas do P450. </li></ul>Lüllmann et al., 2005
  11. 11. Ciclo catalítico do citocromo P450 <ul><li>A mudança de estado de spin iniciada pela ligação de um substrato altera o potencial redox (de -300 a -170 mV) do grupo heme. </li></ul><ul><li>Isso faz com que seja possível que o doador de elétrons transfira um elétron para o ferro. </li></ul><ul><li>À redução do ferro segue-se a ligação do oxigênio, gerando um complexo dioxi-ferroso. </li></ul><ul><li>A redução do complexo dioxi-erroso produz uma espécie ativada que reage com o substrato. </li></ul><ul><li>Esse complexo é clivado heteroliticamente na ligação dioxigênio, consumindo dois prótons e perdendo uma molécula de água de forma a produzir uma espécie ativa de ferril. </li></ul><ul><li>O oxigênio do ferril é transferido para o substrato, produzindo um metabólito oxigenado. </li></ul>De Montellano, 1999
  12. 12. Citocromo P450 redutase <ul><li>Os elétrons necessários para o turnover catalítico das isoformas metabolizadoras de drogas provém da NADPH-citocromo P450 redutase. </li></ul><ul><li>A P450 redutase liga um FMN e um FAD como grupos prostéticos, e reduz-se a NADPH mas não a NADH. </li></ul><ul><li>O NADPH transfere os seus elétrons ao grupo FAD que, por sua vez, transferem-nos para a heme via o grupo FMN. </li></ul>De Montellano, 1999
  13. 13. Reações catalizadas pela CYP450
  14. 14. Polimorfismos em CYP2D6 http://www.imm.ki.se/cypalleles <ul><li>PERDA DE ATIVIDADE: frameshift mutation ( CYP2D6*3A , CYP2D6*6 , CYP2D6*41 ) , defeitos de splicing ( CYP2D6*4 ), códon de parada ( CYP2D6*8 ), deleção do gene ( cyp2d6*5 ). </li></ul><ul><li>DIMINUIÇÃO DE ATIVIDADE: CYP2D6*9, CYP2D6*10ª, CYP2D6*10B, CYP2D6*17, CYP2D6*36, CYP2D6*41. </li></ul><ul><li>AUMENTO DE ATIVIDADE: CYP2D6*1XN, CYP2D6*2XN, CYP2D6*35X2. </li></ul><ul><li>Teste simples: administração de desibroquina ou esparteína pode discriminar PMs de EMs e UMs </li></ul>
  15. 15. Drogas metabolizadas via CYP2D6 <ul><li>O metabolismo dos antidepressivos tricíclicos depende da hidroxilação pelo CYP2D¨; assim, tratar PMs com doses normais pode levá-los à toxicidade, enquanto a dosagem normal em UMs não produz o efeito farmacodinâmico esperado. </li></ul><ul><li>A fluoxetina, o haloperidol e a paroxetina inibem a atv do CYP2D6; a co-administração dessas drogas com um TCA em PMs ou UMs leva à toxicidade. </li></ul><ul><li>PMs para desibroquina apresentam maiores concentrações ativas de agentes β -bloqueadores. </li></ul><ul><li>No caso do agente antiarrítmico propafenona, polimorfismos no CYP2D6 levam a uma mudança no perfil farmacodinâmico. PMs para desibroquina apresentam maior resposta β -bloqueadora (S-enantiômero) e mais efeitos adversos. </li></ul><ul><li>O S-enantiômero do carvediol apresenta atv α 1 e β 2 , enquanto o R-enantiômero é + β 2 ; a enzima CYP2D6 tem mais afinidade pelo R-isômero do que pelo S-isômero.  , a relação α 1/ β 2 depende do genótipo. </li></ul>
  16. 16. Indução enzimática na CYP450 <ul><li>Definição: Aumento na expressão gênica de determinadas isoenzimas. </li></ul><ul><li>Provavelmente se deve à “desrepressão” de um gene repressor e subseqüente síntese de RNAm para as proteínas específicas. </li></ul><ul><li>No caso da CYP450, existem três classes de indutores: tipo fenobarbital, tipo metilcolantreno, e por esteróides anabólicos. </li></ul>
  17. 17. Conseqüências da indução enzimática <ul><li>Uma droga pode aumentar a sua própria taxa de metabolismo ao induzir a enzima apropriada ( auto-indução ), produzindo tolerância farmacocinética . </li></ul><ul><li>Se administrarmos fenilbutazona em cachorros por 5 dias, as [ ] séricas da droga irão cair cerca de 85%, mesmo que a dose seja mantida constante; isso resulta da auto-indução enzimática. </li></ul><ul><li>O metabolismo de outras drogas e compostos endógenos tbm pode ser aumentado, produzindo indução cruzada . </li></ul>
  18. 18. Indução cruzada de CYP450 e interações medicamentosas Lüllmann et al., 2005
  19. 19. Inibição enzimática da CYP450 <ul><li>Certas drogas podem inibir enzimas hepáticas; geralmente, a inibição enzimática é resultado de mudanças patológicas no órgão. </li></ul><ul><li>Essa inibição pode ocorrer por uma queda na síntese, aumento na degradação da enzima, ou competição de 2+ drogas pelo mesmo sítio. </li></ul><ul><li>Ex. 1: infecções por influenza A ou adenovírus geram interferonas que inibem uma isoenzima do CYP450, diminuindo a biotransformação da teofilina. </li></ul><ul><li>Ex. 2.: O suco de toranja pode inibir o metabolismo de certos bloqueadores de canal de cálcio e da cafeína. </li></ul>
  20. 20. Reações oxidativas não catalizadas pela P450 <ul><li>Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina). </li></ul><ul><li>Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos. </li></ul><ul><li>Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!) </li></ul>
  21. 21. Enzimas metabolizantes como alvo de drogas: iMAOs <ul><li>MAO-A: Oxida aminas biogênicas e é inibida seletivamente pela clorgilina. </li></ul><ul><li>MAO-B: Oxida não-catecolaminas e é inibida pela selegilina. </li></ul><ul><li>Todos os iMAOs apresentam um grupo N- propinil (– N – C ≡ C – CH 3 ). </li></ul>
  22. 22. iMAOs <ul><li>Modificação do grupo protéico cisteína (reversível) </li></ul><ul><li>Modificação do grupo prostético flavina (irreversível) </li></ul>Guegenrich, 1999
  23. 24. Fase II <ul><li>Metil-transferase </li></ul><ul><li>Glutationa S-transferases </li></ul><ul><li>Sulfotransferases </li></ul><ul><li>N-acetiltransferases </li></ul><ul><li>Aminoácido N-acil transferases </li></ul><ul><li>UDP-glucuronosiltransferases (UGT) </li></ul>24 Março 2009 Farmacocinética
  24. 25. Glucuronidação <ul><li>A família dos genes UGT humanos codifica 20+ isoenzimas microssomais. </li></ul><ul><li>Essa família de enzimas cataliza a transferência do ácido glucurônico para uma gde qtd de compostos endo- e xenobióticos, incluindo fármacos, pesticidas e carcinogênicos. </li></ul><ul><li>A síntese de glucuronidas de éter, éster, carboxila, carbamoila, sufurila, carbonila e nitrogenila geralmente leva a um aumento na polaridade e hidrossolubilidade e, portanto, potencial p/ excreção . </li></ul>
  25. 26. A família UGT Burchell, 1999
  26. 27. Algumas drogas metabolizadas pelas UGTs Burchell, 1999
  27. 28. Glucuronidação <ul><li>“ O mecanismo da reação catalizada pelas UGTs é uma reação tipo S N 2, estando o grupo aceptor do substrato envolvido em um ataque nucleofílico do C-1 Do anel piranose da UDPGA, que resulta na formação de uma glucuronida, um conjugado de ácido β -D-glucopiranosidurônico” (Burchell, 1999) </li></ul>
  28. 29. Glucuronidação <ul><li>Diversos grupos aceptores são alvo da glucuronidação: fenóis (propofol, paracetamol, naloxona), alcoóis (codeína, oxazepam), aminas alifáticas (amitriptilina, lamotrigina), átomos ácidos de carbono (fenilbutazona, feprazona) e ácidos carboxílicos (naproxeno, cetoprofeno). </li></ul><ul><li>O sítio mais importante para essa reação é o fígado, ainda que o trato GI seja importante para a desintoxicação de fenóis em roedores hepatectomizados. </li></ul><ul><li>A glucuronidação de certos fármacos pode ocorrer em órgãos e tecidos ≠s. P. ex.: propofol (anestésico e veneno anti-MJ) é glucuronidado no rim e intestino. </li></ul>
  29. 30. Hidrólise de glucuronidas <ul><li>Se o conjugado for redistribuído para o trato GI, certos microorganismos da flora intestinal podem produzir glucuronidase , hidrolizando as glucuronidas. </li></ul><ul><li>A hidrólise produz compostos menos polares que podem ser reabsorvidos  circulação enterohepática. </li></ul>
  30. 31. Glucuronidas biologicamente ativas <ul><li>Ainda que a glucuronidação seja descrita como um processo de desintoxicação, certas glucuronidas tem atv. biológica, inclusive tóxica. </li></ul><ul><li>A formação de glucuronidas pode servir como uma via de desintoxicação OU para a formação de uma configuração estável para transporte do 4-aminobifenil, N -acetilbenzidina, e NNK (agentes carcinogênicos). </li></ul><ul><li>Existem formas estáveis de glucuronidas que não tem atv biológica per se , mas podem ser hidrolizadas por β -glucuronidases presentes em todos os tecidos. </li></ul>
  31. 32. Glucuronidas ácidas <ul><li>A conjugação ocorre via um grupo carboxila, resultando em uma ligação tipo éster. </li></ul><ul><li>Em casos de doença renal, a excreção dessas glucuronidas pode ser mais lenta, levando a uma acumulação da glucuronida e da droga original. </li></ul><ul><li>Qdo a glucuronida ácida se acumula, pode ocorrer migração do grupo acil, levando à ligação irreversível a certas proteínas plasmáticas. </li></ul>
  32. 33. Doenças hereditárias associadas à glucuronidação <ul><li>Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis. </li></ul><ul><li>Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação </li></ul><ul><li>Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert). </li></ul>
  33. 34. Exemplo: Biotransformação do Δ 9 -THC <ul><li>O composto original é altamente lipofílico; assim, tende a ser redirecionado para a circulação após filtração glomerular no rim. </li></ul><ul><li>A glucuronidação do grupo hidroxila gera uma O- glucoronida mais hidrofílica. </li></ul><ul><li>Alternativamente, o grupo metil alílico passa por uma série de transformações para formar o ácido carboxílico correspondente. </li></ul><ul><li>Esse ácido carboxílico irá formar um conjugado glucoronida ácida mais polar. </li></ul>
  34. 35. Metabólitos tóxicos <ul><li>Ainda que a biotransformação dos fármacos quase sempre produza metabólitos menos tóxicos e mais polares, nem sempre esse é o caso... </li></ul><ul><li>P. ex.:o conjugado sulfatado do N,N -dimetil-4-amino-azobenzeno (“butter yellow”) produz ligações covalentes com o DNA, formando tumores hepáticos. </li></ul>
  35. 36. Encerrando o efeito de uma droga <ul><li>A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção. </li></ul><ul><li>As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais. </li></ul><ul><li>As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos. </li></ul><ul><li>O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga. </li></ul><ul><li>O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista. </li></ul>24 Março 2009 Farmacocinética
  36. 37. Eliminação <ul><li>As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas. </li></ul><ul><li>Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo. </li></ul>24 Março 2009 Farmacocinética
  37. 38. Excreção renal <ul><li>Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas (MW < 50 kDa) que não estão ligadas a proteínas plasmáticas. </li></ul><ul><li>Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas. </li></ul>24 Março 2009 Farmacocinética
  38. 40. <ul><li>Qdo. a urina passa pelo túbulo, o volume cai p/ 1%, criando um gradiente de concentração da droga filtrada. </li></ul><ul><li>Qdo a droga é lipofílica, o gradiente de concentração produzido irá favorecer a reabsorção das moléculas filtradas. </li></ul><ul><li>P/ substâncias protonadas, o grau de absorção depende do pH da urina e do grau de dissociação. </li></ul>
  39. 41. <ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula2 </li></ul><ul><li>Este trabalho está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição-Uso Não-Comercial-Compartilhamento pela mesma Licença 2.5 Brasil. Para ver uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/br/ ou envie uma carta para Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California 94105, USA. </li></ul>

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