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O ALUNO PODERÁ CONSULTAR ANOTAÇÕES (CADERNO, FOLHAS,
FICHÁRIOS ETC), ARTIGOS E LIVROS
LISTA DOS LIVROS SUGERIDOS:
1) RANG E DALE: FARMACOLOGIA
2) GOODMAN E GILMAN: FARMACOLOGIA E TERAPEUTICA
3) KATZUNG: FARMACOLOGIA BASICA
4) FARMACOLOGIA CLÍNICA PARA DENTISTAS - 3ª
EDIÇÃO. LENITA WANNMACHER E MARIA BEATRIZ CARDOSO
FERREIRA.
INFORMAÇÕES SOBRE A PROVA –
PROVA DE CONSULTA INDIVIDUAL
FORMATO DA PROVA:
TEREMOS VÁRIOS CASOS (3 a 5) onde haverá questões discursivas sobre:
2) FARMACODINAMICA – identificar, exemplificar e entender a
fisiologia dos alvos farmacológicos. Dominar os conceitos relativos a
interação química droga-receptor. Entender os conceitos de
antagonista e agonista.
1) FARMACOCINÈTICA – entender e aplicar os conceitos a cerca dos
processos de absorção, distribuição, metabolização e eliminação
dos fármacos e diversos fatores que afetam esses processos
4) FARMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO
SOMÁTICO:COLINERGICOS.
- Bloqueadores neuromusculares: “curare”
5) FARMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO
AUTÔNOMO:ADRENERGICOS.
- agonistas diretos: Adrenalina
- agonistas indiretos: Anfetaminas e cocaína
- antagonistas diretos: beta-bloqueadores
3) FARMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO:
COLINÉRGICOS
- agonistas indiretos: anticolinesterásicos “chumbinho”
- antagonistas diretos: anti-muscarínicos (atropina)
Para todos é necessário saber: mecanismo de ação, indicação clinica,
efeitos terapêuticos e efeitos colaterais
Zé-das-Couves
José, 29 anos, trabalha plantando tomate, alface, couve e chicória.
Esta semana, ele derramou acidentalmente um frasco de Tamaron,
inseticida organofosforado, dentro de sua bota. Ele limpou rapidamente a
bota com um pano e foi colher suas frutas e folhas para vendê-las na feira.
Poucas horas depois, ele começou a sentir fraqueza, dor de cabeça,
tontura, intensas dores abdominais e sua visão ficou “embaçada”. Por
sorte, conseguiu um banheiro próximo, pois ficou com diarréia. Seu pai,
preocupado por não observar motivos para aquele mal estar, resolveu
levá-lo ao PSF do Ipê/Pinheiral. Chegando lá, o exame de José era o que
se segue:
PA: 90 X 40 mmHg
FC: 40 bpm
Pupilas mióticas,
Sudorese profusa,
Sialorréia,
Mioclonias na face, tronco, braços e coxas.
Lucidez
Inquietação.
CASO OU SITUAÇÃO PROBLEMA
O ALUNO PODERÁ CONSULTAR ANOTAÇÕES (CADERNO, FOLHAS,
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LISTA DOS LIVROS SUGERIDOS:
1) RANG E DALE: FARMACOLOGIA
2) GOODMAN E GILMAN: FARMACOLOGIA E TERAPEUTICA
3) KATZUNG: FARMACOLOGIA BASICA
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EDIÇÃO. LENITA WANNMACHER E MARIA BEATRIZ CARDOSO
FERREIRA.
INFORMAÇÕES SOBRE A PROVA –
PROVA DE CONSULTA INDIVIDUAL
Farmacologia
Estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos
sistemas vivos (Rang et al., 2007)
Estudo da ação dos fármacos em nível molecular bem como
no organismo como um todo (Raffa et al., 2006)
Ciência que estuda a ação dos compostos biologicamente
ativos no organismo e a reação do organismo a estes
compostos (Page et al., 2004)
Droga
Rang et al., 2007: substância química de estrutura
conhecida, que não seja um nutriente ou um ingrediente
essencial da dieta, que, quando administrada a um
organismo vivo, produz um efeito biológico.
Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998: substância ou
matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou
sanitária.
Outras definições
Fármaco: drogas utilizadas com finalidade terapêutica (Rang
et al., 2007)
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou
para fins de diagnóstico (Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344,
1998)
Buxton, 2006: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos
dos fármacos e seus mecanismos de ação.
Rang et al., 2007: eventos resultantes da interação do
fármaco com seu receptor ou outros sítios primários de ação.
“O que o fármaco faz ao organismo”
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Buxton, 2006: processamento do fármaco no organismo:
absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e
eliminação.
Rang et al., 2007: relação da evolução temporal das
concentrações de um fármaco obtidas em diferentes regiões
do organismo durante e após a administração de uma dose.
“O que o organismo faz com o fármaco”
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos
fármacos influenciam também a fase
farmacocinética.
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Via de
administração
A ABSORÇÃO, A DISTRIBUIÇÃO, A
BIOTRANSFORMAÇÃO E A EXCREÇÃO SÃO FEITAS
ATRAVÉS DA MEMBRANA CELULAR.
Obs. Membranas celulares: as drogas atravessam essa membrana por
processos ativos e passivos (quanto mais aquoso o fármaco, mais difícil,
a passagem pela membrana).
As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras:
Fluxo de massa (circulação sanguínea)
Difusão (molécula por molécula, cobrindo curtas distâncias)
Vias de administração
de fármacos
Absorção
Transferência do fármaco do seu local de administração para
o compartimento central e amplitude com que isto acontece
Biodisponibilidade
Percentagem ou fração da dose administrada que alcança a
circulação sistêmica do paciente.
Fatores que podem alterar a biodisponibilidade:
Dissolução e absorção da forma química administrada (ex.: sal, éster);
Forma farmacêutica
Via de administração
Estabilidade do princípio ativo e extensão da metabolização do fármaco
antes de alcançar a circulação sistêmica.
•• AplicaAplicaçção direta do fão direta do fáármaco no local de armaco no local de aççãoão
dificuldade de acessodificuldade de acesso
•• AdministraAdministraççãoão àà distânciadistância
•• farmacocinfarmacocinééticatica
•• processos de perdaprocessos de perda
•• fluxo sangufluxo sanguííneo regional e localneo regional e local
•• Escolha da via de administraEscolha da via de administraççãoão
•• tipo de tratamentotipo de tratamento
•• forma farmacêuticaforma farmacêutica
Vias de administração de fármacos
Oral
Injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal
Sublingual
Retal
Inalatória
Superfícies epiteliais (pele, vagina, mucosa nasal, córnea...)
Rang et al., 2007
ViaVia EnteralEnteral
VIA ORALVIA ORAL
•• Vantagens: comodidade, economiaVantagens: comodidade, economia
•• Desvantagens: absorDesvantagens: absorçção varião variáável, substâncias inativadas porvel, substâncias inativadas por
enzimas ou pHenzimas ou pH áácido, interacido, interaçção com alimentos, processosão com alimentos, processos
biofarmacêuticos.biofarmacêuticos.
Utilizada comumente em pacientes nos quais a ingestão oral está
comprometida (inconsciência, vômitos..)
Aproximadamente 50 % do fármaco passará pelo fígado – menos efeito
de primeira passagem
Absorção irregular, irritação da mucosa retal
VIA RETAL
Administração parenteral
Intravenosa: mais rápida e confiável
Concentração máxima nos tecidos depende da velocidade de
administração
Risco de reações adversas
Monitorização
Bolus X infusão lenta
Aplicação em superfícies epiteliais
Pele – efeito local
Absorção transdérmica – superfície de aplicação e
lipossolubilidade
Presença de queimaduras, abrasão, desnudamento
Fluxo sangüíneo (ex. inflamação)
Veículo oleoso e fricção
Hidratação aumenta a absorção
•• AplicaAplicaçção localão local
•• Efeito sistêmicoEfeito sistêmico
•• DifDifíícil reversão do efeitocil reversão do efeito
•• DifDifíícil regular a dosecil regular a dose
Administração
por inalação
Efeito sistêmico – ex.: anestésicos
Efeito local – ex.: tratamento da asma
Grande área de absorção
Absorção
AGENTE QUÍMICO
Solubilidade
Grau de ionização
Tamanho e forma
da molécula
Estereoquímica
.
ORGANISMO
Membranas
Biológicas
As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras:
Fluxo de massa (circulação sanguínea)
Difusão (molécula por molécula, cobrindo curtas distâncias)
BARREIRAS CELULARES
ENDOTÉLIO VASCULAR
Fendas entre células endoteliais que são preenchidas por uma
matriz protéica frouxa que atua como um filtro.
SNC e na Placenta = há junções entre as células endoteliais e
estas células estão envolvidas pelas células periendoteliais
(pericitos)
No Fígado e Baço = Endotélio não é contínuo
(fenestrados), permite a livre passagem de moléculas.
Mecanismos de transporte através de
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
Mecanismos de transporte
através de membranas
Transporte Passivo
Principal mecanismo para a
passagem de drogas que possuem
certo grau de lipossolubilidade.
Depende do gradiente de
concentração do agente químico e de
sua solubilidade nos lipídios, que é
caracterizada pelo coeficiente de
partição lipídeo/água
ORGANIZAÇÃO DA BICAMADA LIPÍDICA EM AMBIENTE
AQUOSO
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS
E ATIVIDADE BIOLÓGICA
– As principais propriedades
FQ da molécula capazes de
alterar o perfil
farmacoterapêutico são:
Coeficiente de partição
Coeficiente de
ionização
Lipofilicidade
pKa
LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma
substância entre a fase aquosa e fase
orgânica.
• Coeficiente de partição :
K =
Corg
Caq
Caq
Corg
Membrana celular
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Lipofilicidade
Os fármacos que apresentam MAIOR
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, tem
maior afinidade pela fase orgânica e,
portanto, tendem a ultrapassar com
maior facilidade as biomembranas
hidrofóbicas.
Membrana celular
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
Lipofilicidade
Moléculas apolares = os
elétrons são distribuídos
uniformente pela molécula
Se difundem livremente na
camada lipídica
Possuem alta
permeabilidade ás
membranas biológicas
Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o
coeficiente de partição.
• ABSORÇÃO
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P 81,5 96,5
Abs. GIT 70-85 % 100 %
t=1/2 38 144
P
(CHCl3/MeOH:H2O
(16:84)
cardiotônico
Digitalis purpurea
PK
PD
- Maioria dos Fármacos são BASES FRACAS OU ÁCIDOS FRACOS;
-- Quando não ionizáveis são rapidamente absorvidos (lipossolúveis);
-- Quando ionizáveis não são lipossolúveis;
-- Distribuição transmembrana – determinada pelo pKa do fármaco e pH do
líquido biológico.
-- Razão entre o fármaco não-ionizável/ionizável é determinada pela relação
de Henderson- Hasselbalch:
pH = pKa + log [íon (ionizáveis)] / [ácido/base (não-ionizados)]
Ácidos Fracos:
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE
BIOLÓGICA
bases ácidos
fortes fracos
fracos fortes
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada
na previsão do comportamento farmacocinético de
fármacos
Meio extracelular Meio intracelular
Espécies ionizadas = + hidrossolúveis
Espécie ñ-ionizada = + lipossolúvel
HA
H3O+ + A-
Aspirina
Xilocaína
Acido Fraco
pKa 3,5
Base Fraca
pKa 8,0
Concentraçãorelativa
 106
100
30
Base
protonada
BH+
A ionização é maior em pH ácido
Base livre
A ionização é maior em pH alcalino
> 0,1
100
400
Ácido não
dissociado
AH
Ânion
Suco gástrico
pH = 3
Plasma
pH = 7,4
Urina
pH = 8
FARMACOCINÉTICA
Distribuição
Propriedades fisico-químicas da substância
(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de
ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas
Maior ou menor grau de vascularização de
determinadas áreas do organismo
Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos
Capacidade de biotransformação do organismo
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACO
SANGUE
Proteínas do plasma
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
VIA PULMONAR
VIA DÉRMICA
OUTRAS VIAS
MUCOSA
BUCAL
VIA GÁSTRICA (ORAL)
TGI
BILE
FÍGADO
FEZES URINA
RINS
SÍTIOS
DE AÇÃO
DEPÓSITOS DE
ARMAZENAMENTO
BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO):
-Ocorre principalmente no fígado, pele, trato gastrointestinal e pulmões.
a) Reação de Funcionalização de Fase I:
-Há perda da atividade farmacológica (há exceções);
- Expõe ou introduz um grupo funcional no composto original (oxidações,
reduções e hidrólises) – FAZENDO OS COMPOSTOS TORNAREM-SE
POLARES.
-Estas reações ocorrem no retículo endoplasmático liso sob ação do sistema da
MONOOXIGENASE DO CITOCROMO P450. O citocromo P450 atua muito
próximo da proteína NADPH citocromo P450 redutase.
Paracetamol – depois de metabolizado seu metabólito pode ter ação
hepatotóxica
OBS
ENALAPRIL – é metabolizado na sua forma ativa Enalaprilate.
Funciona como um pró-fármaco
O citocromo P450 de maior expressão é a subfamília CYP3A4, presente no
fígado e fora dele como no trato gastrointestinal, por exemplo, o que inviabiliza a
administração de algumas drogas por via oral.
- Outro exemplo de ativação dos citocromos P450 é a administração
conjunta de antibióticos com etanol: o etanol ativa a família dos
citocromos P450 (mais especificamente os CYP2E1) degradando mais
rapidamente os antibióticos.
b) Reação de Conjugação de Fase II:
-Ocorre no citoplasma celular.
- Há formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto
original e o ÁCIDO GLICURÔNICO, GLUTATION, AMINOÁCIDOS,
SULFATOS E OU ACETATOS.
-Ás vezes os conjugados tornam-se ainda mais potentes do que os compostos
originais.
- Alguns fatores genéticos, patológicos e fisiológicos podem alterar a velocidade
da biotransformação.
WILKINSON, 2005
METABOLISMO ou EFEITO DE
PRIMEIRA PASSAGEM
Pré-sistêmico
Pode reduzir a
BIODISPONIBILIDADE dos
fármacos administrados por
via ORAL
FARMACOCINÉTICA
Eliminação de fármacos
WEINSHILBOUM, 2003
Pode facilitar
ELIMINAÇÃO
Tornado os
fármacos
lipossolúveis mais
hidrossolúveis
Facilita a eliminação
renal, pois estes
compostos têm
dificuldade de retornar
pelas membranas
biológicas sem um
transporte ativo
Vias de excreVias de excreççãoão
Principais: renal, biliar, fecal ePrincipais: renal, biliar, fecal e
pulmonarpulmonar
SecundSecundáárias: salivar, mamrias: salivar, mamáária,ria,
sudorsudoríípara e lacrimalpara e lacrimal
O RIM recebe 20-25% do débito cardíaco, daí ser um órgão essencial na eliminação
Fármaco é
administrado VO
Absorção intestinal =
Segue pela veia
porta até o fígado
Biotransformação
hepática = efeito de
primeira passagem =
conjugação com ácido
glucorônico
Fármaco conjugado retorna ao
intestilo pela secreção biliar
Eliminação biliar
Ação da beta
glucuroninase bacteriana
= libera o fármaco q pode
ser reabsorvido
Fármaco
conjugado caí
na circulação
sistêmica e
sofre
eliminação
renal
Circulação entero-
hepática
Veia porta
RENAL – MECANISMOS
FILTRAÇÃO GLOMERULAR:
Pode existir a REABSORÇÃO TUBULAR (difusão passiva) –
ocorre com fármacos lipossolúveis ou apolares ou ñ-ionizados.
Pode não haver a REABSORSÃO TUBULAR
- Ocorre com fármacos hidrossolúveis ou polares ou ionizados.
SECREÇÃO TUBULAR (por transporte ativo).
Ocorre com fármacos hidrossolúveis – esse processo é mediado por proteínas
carreadores ou bombas – (transporte ativo com gasto direto ou indireto de
ATP)
A droga que passa e
segue diluída para
eliminação na urina
Excreção = Filtração – Reabsorção + Secreção ativa
Droga que é retorna a
circulação sistêmica
Droga que é ativamente
secretada no filtrado renal
e segue diluída na urina
EFEITO DAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS NA ELIMINAÇÃO DO
FÁRMACO
Drogas que não
estão ligadas ás
proteínas
plasmáticas
Drogas que estão
fortemente
ligadas ás
proteínas
plasmáticas
Célula
efetora
efeito
Efeito
menor
Célula
efetora
Biotransformação
Biotransformação
Eliminação Renal Eliminação Renal
Sulfonamidas - antimicrobianos
Co-trimoxazol (Sulfametoxazol + Trimetropin): Bactrin,
Espectrin, Infectrin, Septra
Ligam-se as proteínas plasmáticas (albumina e outras) = taxa de 95%
Warfarin - anticoagulante
faz com que o sangue não coagule evitando a trombose.
Liga-se as proteínas plasmáticas (albumina e outras) = taxa de 95%
O uso concomitante destes medicamentos pode deslocar o Varfarin das
proteínas plasmáticas, fazendo com que o Varfarin tenha o seu efeito
potencializado, isso pode levar a hemorragias difusas.
Conclui-se então que a interação de medicamentosa é muito
importante
ALCALINIZAÇÃO DA URINA
ACELERA ELIMINAÇÃO DOS ÁCIDOS FRACOS
RETARDA A ELIMINAÇÃO DAS BASES FRACAS
ACIDIFICAÇÃO DA URINA
RETARDA ELIMINAÇÃO DOS ÁCIDOS FRACOS
ACELERA A ELIMINAÇÃO DAS BASES FRACAS
BICARBONATO aumenta o pH da urina = facilita a eliminação dos salicilatos =
Importante para tratamento de uma superdosagem de ASPIRINA.
SECREÇÃO TUBULAR
(por transporte ativo)
MARZOLINI, 2004
DISTRIBUIÇÃO DA
GLICOPROTEÍNA P NO
ORGANISMO
Shitara et al, 2006
HEPATÓCITO
EPITÉLIO RENAL
EPITÉLIO INTESTINAL
ConcentraConcentraçção de equilão de equilííbriobrio –– Janela TerapêuticaJanela Terapêutica
[ ][ ]
Limiar para [ ] tLimiar para [ ] tóóxicaxica
TempoTempo
[ ] eficaz m[ ] eficaz míínimanima
[ ] de equil[ ] de equilííbriobrio
Janela TerapêuticaJanela Terapêutica
Dose de AtaqueDose de Ataque
[ ][ ]
TempoTempo
NaNa CeqCeq a razão da dose (dose/intervalo da dose) = razão de eliminaa razão da dose (dose/intervalo da dose) = razão de eliminaççãoão

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  • 1. O ALUNO PODERÁ CONSULTAR ANOTAÇÕES (CADERNO, FOLHAS, FICHÁRIOS ETC), ARTIGOS E LIVROS LISTA DOS LIVROS SUGERIDOS: 1) RANG E DALE: FARMACOLOGIA 2) GOODMAN E GILMAN: FARMACOLOGIA E TERAPEUTICA 3) KATZUNG: FARMACOLOGIA BASICA 4) FARMACOLOGIA CLÍNICA PARA DENTISTAS - 3ª EDIÇÃO. LENITA WANNMACHER E MARIA BEATRIZ CARDOSO FERREIRA. INFORMAÇÕES SOBRE A PROVA – PROVA DE CONSULTA INDIVIDUAL
  • 2. FORMATO DA PROVA: TEREMOS VÁRIOS CASOS (3 a 5) onde haverá questões discursivas sobre: 2) FARMACODINAMICA – identificar, exemplificar e entender a fisiologia dos alvos farmacológicos. Dominar os conceitos relativos a interação química droga-receptor. Entender os conceitos de antagonista e agonista. 1) FARMACOCINÈTICA – entender e aplicar os conceitos a cerca dos processos de absorção, distribuição, metabolização e eliminação dos fármacos e diversos fatores que afetam esses processos
  • 3. 4) FARMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO:COLINERGICOS. - Bloqueadores neuromusculares: “curare” 5) FARMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO:ADRENERGICOS. - agonistas diretos: Adrenalina - agonistas indiretos: Anfetaminas e cocaína - antagonistas diretos: beta-bloqueadores 3) FARMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO: COLINÉRGICOS - agonistas indiretos: anticolinesterásicos “chumbinho” - antagonistas diretos: anti-muscarínicos (atropina) Para todos é necessário saber: mecanismo de ação, indicação clinica, efeitos terapêuticos e efeitos colaterais
  • 4. Zé-das-Couves José, 29 anos, trabalha plantando tomate, alface, couve e chicória. Esta semana, ele derramou acidentalmente um frasco de Tamaron, inseticida organofosforado, dentro de sua bota. Ele limpou rapidamente a bota com um pano e foi colher suas frutas e folhas para vendê-las na feira. Poucas horas depois, ele começou a sentir fraqueza, dor de cabeça, tontura, intensas dores abdominais e sua visão ficou “embaçada”. Por sorte, conseguiu um banheiro próximo, pois ficou com diarréia. Seu pai, preocupado por não observar motivos para aquele mal estar, resolveu levá-lo ao PSF do Ipê/Pinheiral. Chegando lá, o exame de José era o que se segue: PA: 90 X 40 mmHg FC: 40 bpm Pupilas mióticas, Sudorese profusa, Sialorréia, Mioclonias na face, tronco, braços e coxas. Lucidez Inquietação. CASO OU SITUAÇÃO PROBLEMA
  • 5. O ALUNO PODERÁ CONSULTAR ANOTAÇÕES (CADERNO, FOLHAS, FICHÁRIOS ETC), ARTIGOS E LIVROS LISTA DOS LIVROS SUGERIDOS: 1) RANG E DALE: FARMACOLOGIA 2) GOODMAN E GILMAN: FARMACOLOGIA E TERAPEUTICA 3) KATZUNG: FARMACOLOGIA BASICA 4) FARMACOLOGIA CLÍNICA PARA DENTISTAS - 3ª EDIÇÃO. LENITA WANNMACHER E MARIA BEATRIZ CARDOSO FERREIRA. INFORMAÇÕES SOBRE A PROVA – PROVA DE CONSULTA INDIVIDUAL
  • 6. Farmacologia Estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos sistemas vivos (Rang et al., 2007) Estudo da ação dos fármacos em nível molecular bem como no organismo como um todo (Raffa et al., 2006) Ciência que estuda a ação dos compostos biologicamente ativos no organismo e a reação do organismo a estes compostos (Page et al., 2004)
  • 7. Droga Rang et al., 2007: substância química de estrutura conhecida, que não seja um nutriente ou um ingrediente essencial da dieta, que, quando administrada a um organismo vivo, produz um efeito biológico. Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998: substância ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitária.
  • 8. Outras definições Fármaco: drogas utilizadas com finalidade terapêutica (Rang et al., 2007) Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998)
  • 9. Buxton, 2006: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Rang et al., 2007: eventos resultantes da interação do fármaco com seu receptor ou outros sítios primários de ação. “O que o fármaco faz ao organismo” Farmacodinâmica
  • 10. Farmacocinética Buxton, 2006: processamento do fármaco no organismo: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação. Rang et al., 2007: relação da evolução temporal das concentrações de um fármaco obtidas em diferentes regiões do organismo durante e após a administração de uma dose. “O que o organismo faz com o fármaco”
  • 11. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA • As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Via de administração
  • 12. A ABSORÇÃO, A DISTRIBUIÇÃO, A BIOTRANSFORMAÇÃO E A EXCREÇÃO SÃO FEITAS ATRAVÉS DA MEMBRANA CELULAR. Obs. Membranas celulares: as drogas atravessam essa membrana por processos ativos e passivos (quanto mais aquoso o fármaco, mais difícil, a passagem pela membrana). As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras: Fluxo de massa (circulação sanguínea) Difusão (molécula por molécula, cobrindo curtas distâncias)
  • 13. Vias de administração de fármacos Absorção Transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central e amplitude com que isto acontece
  • 14. Biodisponibilidade Percentagem ou fração da dose administrada que alcança a circulação sistêmica do paciente. Fatores que podem alterar a biodisponibilidade: Dissolução e absorção da forma química administrada (ex.: sal, éster); Forma farmacêutica Via de administração Estabilidade do princípio ativo e extensão da metabolização do fármaco antes de alcançar a circulação sistêmica.
  • 15. •• AplicaAplicaçção direta do fão direta do fáármaco no local de armaco no local de aççãoão dificuldade de acessodificuldade de acesso •• AdministraAdministraççãoão àà distânciadistância •• farmacocinfarmacocinééticatica •• processos de perdaprocessos de perda •• fluxo sangufluxo sanguííneo regional e localneo regional e local •• Escolha da via de administraEscolha da via de administraççãoão •• tipo de tratamentotipo de tratamento •• forma farmacêuticaforma farmacêutica
  • 16. Vias de administração de fármacos Oral Injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal Sublingual Retal Inalatória Superfícies epiteliais (pele, vagina, mucosa nasal, córnea...) Rang et al., 2007
  • 17.
  • 18. ViaVia EnteralEnteral VIA ORALVIA ORAL •• Vantagens: comodidade, economiaVantagens: comodidade, economia •• Desvantagens: absorDesvantagens: absorçção varião variáável, substâncias inativadas porvel, substâncias inativadas por enzimas ou pHenzimas ou pH áácido, interacido, interaçção com alimentos, processosão com alimentos, processos biofarmacêuticos.biofarmacêuticos. Utilizada comumente em pacientes nos quais a ingestão oral está comprometida (inconsciência, vômitos..) Aproximadamente 50 % do fármaco passará pelo fígado – menos efeito de primeira passagem Absorção irregular, irritação da mucosa retal VIA RETAL
  • 19.
  • 20. Administração parenteral Intravenosa: mais rápida e confiável Concentração máxima nos tecidos depende da velocidade de administração Risco de reações adversas Monitorização Bolus X infusão lenta
  • 21.
  • 22.
  • 23. Aplicação em superfícies epiteliais Pele – efeito local Absorção transdérmica – superfície de aplicação e lipossolubilidade Presença de queimaduras, abrasão, desnudamento Fluxo sangüíneo (ex. inflamação) Veículo oleoso e fricção Hidratação aumenta a absorção
  • 24. •• AplicaAplicaçção localão local •• Efeito sistêmicoEfeito sistêmico •• DifDifíícil reversão do efeitocil reversão do efeito •• DifDifíícil regular a dosecil regular a dose Administração por inalação Efeito sistêmico – ex.: anestésicos Efeito local – ex.: tratamento da asma Grande área de absorção
  • 25. Absorção AGENTE QUÍMICO Solubilidade Grau de ionização Tamanho e forma da molécula Estereoquímica . ORGANISMO Membranas Biológicas As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras: Fluxo de massa (circulação sanguínea) Difusão (molécula por molécula, cobrindo curtas distâncias)
  • 26. BARREIRAS CELULARES ENDOTÉLIO VASCULAR Fendas entre células endoteliais que são preenchidas por uma matriz protéica frouxa que atua como um filtro. SNC e na Placenta = há junções entre as células endoteliais e estas células estão envolvidas pelas células periendoteliais (pericitos) No Fígado e Baço = Endotélio não é contínuo (fenestrados), permite a livre passagem de moléculas.
  • 27. Mecanismos de transporte através de membranas Transporte passivo Transporte ativo Transporte facilitado Pinocitose (líquidos) Fagocitose (sólidos)
  • 28.
  • 29. Mecanismos de transporte através de membranas Transporte Passivo Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água
  • 30. ORGANIZAÇÃO DA BICAMADA LIPÍDICA EM AMBIENTE AQUOSO
  • 31. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA – As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Coeficiente de partição Coeficiente de ionização Lipofilicidade pKa
  • 32. LIPOFILICIDADE • É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. • Coeficiente de partição : K = Corg Caq Caq Corg
  • 33. Membrana celular Bicamada lipídica Interior hidrofóbico Lipofilicidade Os fármacos que apresentam MAIOR COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.
  • 34. Membrana celular Aumento da BIODISPONIBILIDADE Lipofilicidade Moléculas apolares = os elétrons são distribuídos uniformente pela molécula Se difundem livremente na camada lipídica Possuem alta permeabilidade ás membranas biológicas
  • 35. Polaridade das moléculas • Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. • ABSORÇÃO Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P 81,5 96,5 Abs. GIT 70-85 % 100 % t=1/2 38 144 P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84) cardiotônico Digitalis purpurea PK PD
  • 36. - Maioria dos Fármacos são BASES FRACAS OU ÁCIDOS FRACOS; -- Quando não ionizáveis são rapidamente absorvidos (lipossolúveis); -- Quando ionizáveis não são lipossolúveis; -- Distribuição transmembrana – determinada pelo pKa do fármaco e pH do líquido biológico. -- Razão entre o fármaco não-ionizável/ionizável é determinada pela relação de Henderson- Hasselbalch: pH = pKa + log [íon (ionizáveis)] / [ácido/base (não-ionizados)] Ácidos Fracos: PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
  • 38. pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos Meio extracelular Meio intracelular Espécies ionizadas = + hidrossolúveis Espécie ñ-ionizada = + lipossolúvel HA H3O+ + A-
  • 39. Aspirina Xilocaína Acido Fraco pKa 3,5 Base Fraca pKa 8,0 Concentraçãorelativa  106 100 30 Base protonada BH+ A ionização é maior em pH ácido Base livre A ionização é maior em pH alcalino > 0,1 100 400 Ácido não dissociado AH Ânion Suco gástrico pH = 3 Plasma pH = 7,4 Urina pH = 8
  • 41. Distribuição Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico) Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
  • 42. FÁRMACO SANGUE Proteínas do plasma RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE) VIA PULMONAR VIA DÉRMICA OUTRAS VIAS MUCOSA BUCAL VIA GÁSTRICA (ORAL) TGI BILE FÍGADO FEZES URINA RINS SÍTIOS DE AÇÃO DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO
  • 43. BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO): -Ocorre principalmente no fígado, pele, trato gastrointestinal e pulmões. a) Reação de Funcionalização de Fase I: -Há perda da atividade farmacológica (há exceções); - Expõe ou introduz um grupo funcional no composto original (oxidações, reduções e hidrólises) – FAZENDO OS COMPOSTOS TORNAREM-SE POLARES. -Estas reações ocorrem no retículo endoplasmático liso sob ação do sistema da MONOOXIGENASE DO CITOCROMO P450. O citocromo P450 atua muito próximo da proteína NADPH citocromo P450 redutase. Paracetamol – depois de metabolizado seu metabólito pode ter ação hepatotóxica OBS ENALAPRIL – é metabolizado na sua forma ativa Enalaprilate. Funciona como um pró-fármaco
  • 44. O citocromo P450 de maior expressão é a subfamília CYP3A4, presente no fígado e fora dele como no trato gastrointestinal, por exemplo, o que inviabiliza a administração de algumas drogas por via oral. - Outro exemplo de ativação dos citocromos P450 é a administração conjunta de antibióticos com etanol: o etanol ativa a família dos citocromos P450 (mais especificamente os CYP2E1) degradando mais rapidamente os antibióticos. b) Reação de Conjugação de Fase II: -Ocorre no citoplasma celular. - Há formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e o ÁCIDO GLICURÔNICO, GLUTATION, AMINOÁCIDOS, SULFATOS E OU ACETATOS. -Ás vezes os conjugados tornam-se ainda mais potentes do que os compostos originais. - Alguns fatores genéticos, patológicos e fisiológicos podem alterar a velocidade da biotransformação.
  • 45.
  • 46. WILKINSON, 2005 METABOLISMO ou EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM Pré-sistêmico Pode reduzir a BIODISPONIBILIDADE dos fármacos administrados por via ORAL
  • 49. WEINSHILBOUM, 2003 Pode facilitar ELIMINAÇÃO Tornado os fármacos lipossolúveis mais hidrossolúveis Facilita a eliminação renal, pois estes compostos têm dificuldade de retornar pelas membranas biológicas sem um transporte ativo
  • 50. Vias de excreVias de excreççãoão Principais: renal, biliar, fecal ePrincipais: renal, biliar, fecal e pulmonarpulmonar SecundSecundáárias: salivar, mamrias: salivar, mamáária,ria, sudorsudoríípara e lacrimalpara e lacrimal O RIM recebe 20-25% do débito cardíaco, daí ser um órgão essencial na eliminação
  • 51. Fármaco é administrado VO Absorção intestinal = Segue pela veia porta até o fígado Biotransformação hepática = efeito de primeira passagem = conjugação com ácido glucorônico Fármaco conjugado retorna ao intestilo pela secreção biliar Eliminação biliar Ação da beta glucuroninase bacteriana = libera o fármaco q pode ser reabsorvido Fármaco conjugado caí na circulação sistêmica e sofre eliminação renal Circulação entero- hepática Veia porta
  • 52. RENAL – MECANISMOS FILTRAÇÃO GLOMERULAR: Pode existir a REABSORÇÃO TUBULAR (difusão passiva) – ocorre com fármacos lipossolúveis ou apolares ou ñ-ionizados. Pode não haver a REABSORSÃO TUBULAR - Ocorre com fármacos hidrossolúveis ou polares ou ionizados. SECREÇÃO TUBULAR (por transporte ativo). Ocorre com fármacos hidrossolúveis – esse processo é mediado por proteínas carreadores ou bombas – (transporte ativo com gasto direto ou indireto de ATP) A droga que passa e segue diluída para eliminação na urina Excreção = Filtração – Reabsorção + Secreção ativa Droga que é retorna a circulação sistêmica Droga que é ativamente secretada no filtrado renal e segue diluída na urina
  • 53. EFEITO DAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS NA ELIMINAÇÃO DO FÁRMACO
  • 54. Drogas que não estão ligadas ás proteínas plasmáticas Drogas que estão fortemente ligadas ás proteínas plasmáticas Célula efetora efeito Efeito menor Célula efetora Biotransformação Biotransformação Eliminação Renal Eliminação Renal
  • 55. Sulfonamidas - antimicrobianos Co-trimoxazol (Sulfametoxazol + Trimetropin): Bactrin, Espectrin, Infectrin, Septra Ligam-se as proteínas plasmáticas (albumina e outras) = taxa de 95% Warfarin - anticoagulante faz com que o sangue não coagule evitando a trombose. Liga-se as proteínas plasmáticas (albumina e outras) = taxa de 95% O uso concomitante destes medicamentos pode deslocar o Varfarin das proteínas plasmáticas, fazendo com que o Varfarin tenha o seu efeito potencializado, isso pode levar a hemorragias difusas. Conclui-se então que a interação de medicamentosa é muito importante
  • 56. ALCALINIZAÇÃO DA URINA ACELERA ELIMINAÇÃO DOS ÁCIDOS FRACOS RETARDA A ELIMINAÇÃO DAS BASES FRACAS ACIDIFICAÇÃO DA URINA RETARDA ELIMINAÇÃO DOS ÁCIDOS FRACOS ACELERA A ELIMINAÇÃO DAS BASES FRACAS BICARBONATO aumenta o pH da urina = facilita a eliminação dos salicilatos = Importante para tratamento de uma superdosagem de ASPIRINA.
  • 59. Shitara et al, 2006 HEPATÓCITO EPITÉLIO RENAL EPITÉLIO INTESTINAL
  • 60. ConcentraConcentraçção de equilão de equilííbriobrio –– Janela TerapêuticaJanela Terapêutica [ ][ ] Limiar para [ ] tLimiar para [ ] tóóxicaxica TempoTempo [ ] eficaz m[ ] eficaz míínimanima [ ] de equil[ ] de equilííbriobrio Janela TerapêuticaJanela Terapêutica Dose de AtaqueDose de Ataque [ ][ ] TempoTempo NaNa CeqCeq a razão da dose (dose/intervalo da dose) = razão de eliminaa razão da dose (dose/intervalo da dose) = razão de eliminaççãoão