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Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos

Francisco H C Felix
Francisco H C Felix
Francisco H C FelixCoordenador do Registro Hospitalar do Câncer na Hospital Infantil Albert Sabin em Hospital Infantil Albert Sabin

Aula ministrada no IV Congresso Cearense de Neurologia e Neurocirurgia, em 2010.

Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos

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TRATAMENTO CLÍNICO DOS
GLIOMAS DE BAIXO GRAU EM
PACIENTES PEDIÁTRICOS
Francisco Helder Cavalcante Felix
Hospital InfantilAlbert Sabin
Serviço de Oncohematologia Pediatrica
Gliomas de Baixo Grau
 Astrocitoma (OMS II)
 Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto
 Astrocitoma pilocítico (OMS I)
 Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo
 Astrocitoma pilomixóide (OMS II)
 Astrocitoma subependimário (OMS I)
 Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I)
 Oligodendroglioma (OMS II)
 Oligoastrocitoma (OMS II)
Paradigma de tratamento
 Adultos com GBG
 Escore de prognóstico (Chang,2008)
 Cirurgia (Shaw, 2002: controvérsia)
 Reoperação (qualidade de vida?)
 Radioterapia (van den Bent, 2005)
 Quimioterapia: temozolomida
Paradigma de tratamento
 Crianças
 Cirurgia
 Observação (e talvez reoperar)
 Quimioterapia
 Radioterapia deve ser adiada o
máximo possível
WHO Classification of Tumours of the Central
Nervous System – 4ª Edição
“ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu
um esquema de estadiamento que constitui uma
‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um
sistema de estadiamento histopatológico estrito.”
- Kleihues et al, 2007
Gliomas de baixo grau: benignos?
Astrocitoma pilocítico
 “Um astrocitoma relativamente circunscrito, de
crescimento lento, muitas vezes cístico que
ocorre em crianças e adultos jovens (...)”
- Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.)
 “Gliomas de baixo grau [incluindo astrocitoma
pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos.
Eles afetam a qualidade de vida (...), podem
recorrer após ressecção completa (...) e mais
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  • 1. TRATAMENTO CLÍNICO DOS GLIOMAS DE BAIXO GRAU EM PACIENTES PEDIÁTRICOS Francisco Helder Cavalcante Felix Hospital InfantilAlbert Sabin Serviço de Oncohematologia Pediatrica
  • 2. Gliomas de Baixo Grau  Astrocitoma (OMS II)  Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto  Astrocitoma pilocítico (OMS I)  Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo  Astrocitoma pilomixóide (OMS II)  Astrocitoma subependimário (OMS I)  Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I)  Oligodendroglioma (OMS II)  Oligoastrocitoma (OMS II)
  • 3. Paradigma de tratamento  Adultos com GBG  Escore de prognóstico (Chang,2008)  Cirurgia (Shaw, 2002: controvérsia)  Reoperação (qualidade de vida?)  Radioterapia (van den Bent, 2005)  Quimioterapia: temozolomida
  • 4. Paradigma de tratamento  Crianças  Cirurgia  Observação (e talvez reoperar)  Quimioterapia  Radioterapia deve ser adiada o máximo possível
  • 5. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System – 4ª Edição “ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu um esquema de estadiamento que constitui uma ‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um sistema de estadiamento histopatológico estrito.” - Kleihues et al, 2007 Gliomas de baixo grau: benignos?
  • 6. Astrocitoma pilocítico  “Um astrocitoma relativamente circunscrito, de crescimento lento, muitas vezes cístico que ocorre em crianças e adultos jovens (...)” - Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.)  “Gliomas de baixo grau [incluindo astrocitoma pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos. Eles afetam a qualidade de vida (...), podem recorrer após ressecção completa (...) e mais raramente transformam-se em alto grau.” - Qaddoumi, Sultan & Broniscer, 2009 (St. Jude)
  • 7. Caso Clínico I  Paciente com astrocitoma pilocítico (grau I OMS) multiplamente recorrente  boa resposta com QT intensiva  preservação do status funcional
  • 8. Caso Clínico II  Paciente com astrocitoma pilomixóide progressivo (grau II OMS)  Resposta menor (bidimensionalOMS < 50%)  Progressão após tto -> esquema de resgate
  • 9. Tratamento de GBG  Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 40% (18,6% no HIAS – 2000 a 2009)  História natural: sobrevida longa (>15 anos)  SG 80% em 5 anos no HIAS – ressecção completa  SG 15 a 50% sem ressecção total (HIAS 60%)  Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns – pouco conhecido  Ensaios: sobrevida livre de eventos
  • 10. Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 39
  • 11. Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 18
  • 12. Grandes séries cirúrgicas Autor Número pctes RessecçãoTotal Recidiva/progressão Abdollazadeh , 1994 66 61 5 Pollack, 1995 71 21 13 Campbell, 1996 72 57 13 Pencalet, 1999 168 149 16  Fatores prognósticos:  Ressecção completa  Localização: cerebelar > cérebro > vias ópticas > tálamo  Recidiva ou progressão em 10-20% casos
  • 13. Quimioterapia  Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores deVOH (Mitchell, 2001)  Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997)  Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis  Efeitos tardios?  GBG irressecável ou recidivado sintomático
  • 14. Grandes Ensaios  Objetivo principal: adiar ou evitar RT  SIOP-LGG1 = 22 meses mediana para RT  VCR-ACT/D = 4 anos mediana para RT N CR (%) PR(%) MR(%) SD(%) PFS(%) CCGS 78 5 28 23 37 68 SIOP-LGG1 204 4 46 - 34 48 TPDCV 42 36 59 <50 VCR-ACT/D 29 - 7 59 31 30 BB-SFOP 85 - 56 - 31 48 Fonte: GPOH
  • 16. Quimioterapia  Papel estabelecido para tumores não ressecáveis e recorrentes/progressivos sintomáticos  Redução ou estabilização prolongada do volume tumoral  Sobrevida livre de progressão e adiamento da RT  Qualidade de vida e função - incógnita
  • 17. Qualidade de Vida  Zuzak et al (2008): 21 pacientes com astrocitoma de baixo grau cerebelar, qualidade de vida igual a controles saudáveis.  Beebe et al (2005): risco neuropsicológico em 103 pacientes com GBG cerebelar  Ris et al (2008): 93 pactes com tumores extracerebelares – maior risco  Moreno et al (2010): QT não melhora visão em pacientes com glioma óptico  Bhat et al (2005): 134 pacientes, QT não afeta a qualidade de vida, mas RT sim
  • 18. Protocolo usado no HIAS  CCGS – COG-A9952  Indução  Carboplatina 175 mg/m2 semanas 1-4 e 7-10  Vincristina 1,5 mg/m2 semanas 1-10  Manutenção – 66 semanas  Efeitos indesejados:  Alergia à carboplatina – 20 a 30% dos pacientes  Associada com administração semanal
  • 19. Fatores de Prognóstico  Localização: supratentorial, linha média e tronco – sem impacto nas séries  Estadiamento: disseminação/ metástase  Início do tratamento: logo após a cirurgia ou após observação (significante no SIOP)  Idade ao diagnóstico: < 5 anos melhor prognóstico (CCGS)  Resposta radiológica: sem correlação  Patologia:Tihan et al (1999) - pilomixóide
  • 20. Fatores de Prognóstico HIAS  Análise de sobrevida por regressão de Cox ponderada – apenas GBG, 2000 a 2009  Fatores: idade, sexo, histologia (grau I ou II), topografia (tronco, supratentorial e diencéfalo, cerebelo e espinha), QT, RT, cirurgia (ressecção completa ou não)  A topografia (fatores combinados) associou- se significantemente com sobrevida (OR = 26 para tronco)
  • 21. Gliomas óptico-hipotalâmicos  3-5% dos tumores cerebrais pediátricos  Pacientes com NF1 (11-30%)  Melhor prognóstico, multifocal, bilateral  Quiasmáticos (40-75%): agressivos, síndrome diencefálica, menos NF1, afetam hipotálamo  Disco e nervo óptico: 25%  Imagem: RNM  Cirurgia: ressecção completa não necessária  Radioterapia: crianças maiores de 10 anos
  • 22. Pacientes com NF1  Exame anual (crianças <8a): acuidade visual, campimetria, visão de cores, motilidade ocular e pupilar, fundoscopia  Exame bianual após 8 anos e até os 18 anos  Curva pôndero-estatural annual  RNM se exame oftalmológico anormal  Exames após diagnóstico: cada 3 meses no primeiro ano Listernick,Ann Neurol, 2007
  • 23. Pacientes com NF1  Tratamento: evidência inequívoca de progressão radiológica (aumento de volume tumoral, novas lesões) e/ou piora visual  Não existem níveis pré-definidos amplamente aceitos  Tratamento inicial: QT com carboplatina e vincristina  Evitar RT, a não ser caso as opções acabem  Cirurgia: estética Listernick,Ann Neurol, 2007
  • 25. Perspectivas & Alternativas  Fatores genéticos: neurofibromatose e esclerose tuberosa, perda de PTEN  Inibidores de mTor: rapamicina, sirolimus, temsirolimus  Temozolomida (Khaw et al, 2007)  Bevacizumab e irinotecan após recorrência múltipla (Packer et al, 2009)  Lafay-Cousin (2008): vimblastina semanal
  • 26. mTOR Pathway RTK Rictor 4EBP GβL TSC2 Raptor AMPK DGKξ PI3K Redd1 eIF4B eIF3 PIP2 PIP3 PKC p70S6K mTOR AMP eIF4G eIF4A eIF4E Rheb eIF3 eIF4B eIF4G eIF4A eIF4E eIF4B GβL mTOR eIF4E 4EBP VEGF eIF4G eIF4AeIF4E Growth Factors Insulin Recepto r Energy StressSerum Nutrient Hypoxia Actin Organization P PDK-1 mTOR C1 mTOR C2 Translation off 40 S RPS6 Scanning Akt/PKB Translation On Secondar y Structure Unwindin g TSC1 PP2A FKBP12 Rho HIF1α VEGF Pathway Akt Signaling PKC Rac PMA PLD PKCα PC LKB1 Akt PA DAG AUG Ras RSK AUG MAPK IRS1 Insulin 2009 ProteinLounge.com C
  • 27. Caso Clínico III  Paciente com astrocitoma de cápsula interna e tálamo. Histologia de astrocitoma pilocítico.  Apenas biópsia, tratamento com QT, sem RT.
  • 28. OBRIGADO! O tratamento de pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau exige, mais que o conhecimento da evidência, o exercício do bom senso no julgamento da melhor alternativa de tratamento.