O documento discute o tratamento de gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos, destacando que: 1) a cirurgia é o principal tratamento, mas a quimioterapia também tem papel importante, especialmente em tumores não-ressecáveis; 2) a radioterapia deve ser evitada na infância sempre que possível; 3) o prognóstico depende de fatores como localização e ressecão completa.

1. TRATAMENTO CLÍNICO DOS
GLIOMAS DE BAIXO GRAU EM
PACIENTES PEDIÁTRICOS
Francisco Helder Cavalcante Felix
Hospital InfantilAlbert Sabin
Serviço de Oncohematologia Pediatrica

2. Gliomas de Baixo Grau
 Astrocitoma (OMS II)
 Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto
 Astrocitoma pilocítico (OMS I)
 Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo
 Astrocitoma pilomixóide (OMS II)
 Astrocitoma subependimário (OMS I)
 Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I)
 Oligodendroglioma (OMS II)
 Oligoastrocitoma (OMS II)

3. Paradigma de tratamento
 Adultos com GBG
 Escore de prognóstico (Chang,2008)
 Cirurgia (Shaw, 2002: controvérsia)
 Reoperação (qualidade de vida?)
 Radioterapia (van den Bent, 2005)
 Quimioterapia: temozolomida

4. Paradigma de tratamento
 Crianças
 Cirurgia
 Observação (e talvez reoperar)
 Quimioterapia
 Radioterapia deve ser adiada o
máximo possível

5. WHO Classification of Tumours of the Central
Nervous System – 4ª Edição
“ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu
um esquema de estadiamento que constitui uma
‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um
sistema de estadiamento histopatológico estrito.”
- Kleihues et al, 2007
Gliomas de baixo grau: benignos?

6. Astrocitoma pilocítico
 “Um astrocitoma relativamente circunscrito, de
crescimento lento, muitas vezes cístico que
ocorre em crianças e adultos jovens (...)”
- Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.)
 “Gliomas de baixo grau [incluindo astrocitoma
pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos.
Eles afetam a qualidade de vida (...), podem
recorrer após ressecção completa (...) e mais
raramente transformam-se em alto grau.”
- Qaddoumi, Sultan & Broniscer, 2009 (St. Jude)

7. Caso Clínico I
 Paciente com astrocitoma pilocítico (grau I
OMS) multiplamente recorrente
 boa resposta com QT intensiva
 preservação do status funcional

8. Caso Clínico II
 Paciente com astrocitoma pilomixóide
progressivo (grau II OMS)
 Resposta menor (bidimensionalOMS < 50%)
 Progressão após tto -> esquema de resgate

9. Tratamento de GBG
 Tumores cerebrais mais frequentes em
crianças – 30 a 40% (18,6% no HIAS – 2000 a
2009)
 História natural: sobrevida longa (>15 anos)
 SG 80% em 5 anos no HIAS – ressecção completa
 SG 15 a 50% sem ressecção total (HIAS 60%)
 Efeitos tardios e recorrências a longo prazo
comuns – pouco conhecido
 Ensaios: sobrevida livre de eventos

10. Gliomas de Baixo Grau HIAS
N = 39

11. Gliomas de Baixo Grau HIAS
N = 18

12. Grandes séries cirúrgicas
Autor Número pctes RessecçãoTotal Recidiva/progressão
Abdollazadeh , 1994 66 61 5
Pollack, 1995 71 21 13
Campbell, 1996 72 57 13
Pencalet, 1999 168 149 16
 Fatores prognósticos:
 Ressecção completa
 Localização: cerebelar > cérebro > vias
ópticas > tálamo
 Recidiva ou progressão em 10-20% casos

13. Quimioterapia
 Inicialmente para estabilizar visão em
pacientes com tumores deVOH (Mitchell,
2001)
 Desfecho primário: doença estável
prolongada (Packer, 1997)
 Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis
 Efeitos tardios?
 GBG irressecável ou recidivado sintomático

14. Grandes Ensaios
 Objetivo principal: adiar ou evitar RT
 SIOP-LGG1 = 22 meses mediana para RT
 VCR-ACT/D = 4 anos mediana para RT
N CR (%) PR(%) MR(%) SD(%) PFS(%)
CCGS 78 5 28 23 37 68
SIOP-LGG1 204 4 46 - 34 48
TPDCV 42 36 59 <50
VCR-ACT/D 29 - 7 59 31 30
BB-SFOP 85 - 56 - 31 48
Fonte: GPOH

16. Quimioterapia
 Papel estabelecido para tumores não
ressecáveis e recorrentes/progressivos
sintomáticos
 Redução ou estabilização prolongada do
volume tumoral
 Sobrevida livre de progressão e adiamento da
RT
 Qualidade de vida e função - incógnita

17. Qualidade de Vida
 Zuzak et al (2008): 21 pacientes com
astrocitoma de baixo grau cerebelar, qualidade
de vida igual a controles saudáveis.
 Beebe et al (2005): risco neuropsicológico em 103
pacientes com GBG cerebelar
 Ris et al (2008): 93 pactes com tumores
extracerebelares – maior risco
 Moreno et al (2010): QT não melhora visão em
pacientes com glioma óptico
 Bhat et al (2005): 134 pacientes, QT não afeta a
qualidade de vida, mas RT sim

18. Protocolo usado no HIAS
 CCGS – COG-A9952
 Indução
 Carboplatina 175 mg/m2 semanas 1-4 e 7-10
 Vincristina 1,5 mg/m2 semanas 1-10
 Manutenção – 66 semanas
 Efeitos indesejados:
 Alergia à carboplatina – 20 a 30% dos pacientes
 Associada com administração semanal

19. Fatores de Prognóstico
 Localização: supratentorial, linha média e
tronco – sem impacto nas séries
 Estadiamento: disseminação/ metástase
 Início do tratamento: logo após a cirurgia ou
após observação (significante no SIOP)
 Idade ao diagnóstico: < 5 anos melhor
prognóstico (CCGS)
 Resposta radiológica: sem correlação
 Patologia:Tihan et al (1999) - pilomixóide

20. Fatores de Prognóstico HIAS
 Análise de sobrevida por regressão de Cox
ponderada – apenas GBG, 2000 a 2009
 Fatores: idade, sexo, histologia (grau I ou II),
topografia (tronco, supratentorial e
diencéfalo, cerebelo e espinha), QT, RT,
cirurgia (ressecção completa ou não)
 A topografia (fatores combinados) associou-
se significantemente com sobrevida (OR = 26
para tronco)

21. Gliomas óptico-hipotalâmicos
 3-5% dos tumores cerebrais pediátricos
 Pacientes com NF1 (11-30%)
 Melhor prognóstico, multifocal, bilateral
 Quiasmáticos (40-75%): agressivos, síndrome
diencefálica, menos NF1, afetam hipotálamo
 Disco e nervo óptico: 25%
 Imagem: RNM
 Cirurgia: ressecção completa não necessária
 Radioterapia: crianças maiores de 10 anos

22. Pacientes com NF1
 Exame anual (crianças <8a): acuidade visual,
campimetria, visão de cores, motilidade
ocular e pupilar, fundoscopia
 Exame bianual após 8 anos e até os 18 anos
 Curva pôndero-estatural annual
 RNM se exame oftalmológico anormal
 Exames após diagnóstico: cada 3 meses no
primeiro ano
Listernick,Ann Neurol, 2007

23. Pacientes com NF1
 Tratamento: evidência inequívoca de
progressão radiológica (aumento de volume
tumoral, novas lesões) e/ou piora visual
 Não existem níveis pré-definidos
amplamente aceitos
 Tratamento inicial: QT com carboplatina e
vincristina
 Evitar RT, a não ser caso as opções acabem
 Cirurgia: estética
Listernick,Ann Neurol, 2007

24. Glioma quiasmático

25. Perspectivas & Alternativas
 Fatores genéticos: neurofibromatose e
esclerose tuberosa, perda de PTEN
 Inibidores de mTor: rapamicina, sirolimus,
temsirolimus
 Temozolomida (Khaw et al, 2007)
 Bevacizumab e irinotecan após recorrência
múltipla (Packer et al, 2009)
 Lafay-Cousin (2008): vimblastina semanal

26. mTOR Pathway
RTK
Rictor
4EBP
GβL
TSC2
Raptor
AMPK
DGKξ
PI3K
Redd1
eIF4B
eIF3
PIP2
PIP3
PKC
p70S6K
mTOR
AMP
eIF4G
eIF4A
eIF4E
Rheb
eIF3
eIF4B
eIF4G
eIF4A
eIF4E
eIF4B
GβL
mTOR
eIF4E 4EBP
VEGF
eIF4G
eIF4AeIF4E
Growth
Factors
Insulin
Recepto
r
Energy
StressSerum Nutrient
Hypoxia
Actin
Organization
P
PDK-1
mTOR
C1
mTOR
C2
Translation off
40
S
RPS6
Scanning
Akt/PKB
Translation
On
Secondar
y
Structure
Unwindin
g
TSC1
PP2A
FKBP12
Rho
HIF1α
VEGF
Pathway
Akt
Signaling
PKC
Rac
PMA
PLD
PKCα
PC
LKB1
Akt
PA
DAG
AUG
Ras
RSK
AUG
MAPK
IRS1
Insulin
2009
ProteinLounge.com
C

27. Caso Clínico III
 Paciente com astrocitoma de cápsula interna
e tálamo. Histologia de astrocitoma
pilocítico.
 Apenas biópsia, tratamento com QT, sem RT.

28. OBRIGADO!
O tratamento de pacientes pediátricos com
gliomas de baixo grau exige, mais que o
conhecimento da evidência, o exercício do
bom senso no julgamento da melhor
alternativa de tratamento.