Este documento descreve o caso de um paciente pediátrico com glioblastoma recidivado tratado com o anticorpo monoclonal nimotuzumabe. Uma nova mutação no gene EGFR foi identificada no tumor do paciente. Após tratamento com nimotuzumabe, o paciente apresentou estabilização inicial da doença, porém faleceu alguns meses depois. A mutação EGFR encontrada nunca havia sido relatada anteriormente.

1. Nimotuzumabe em um caso de glioblastoma recorrente expressando
uma nova mutação de EGFR
Francisco Hélder Cavalcante Félix1, Igor Moreira Veras2, Cleto
Dantas Nogueira3, Juvenia Bezerra Fontenele4
1 - Hospital Infantil Albert Sabin, Secretaria de Saúde do Estado do Ceará
2 - CRIO - Centro Regional Integrado de Oncologia
3 - Argos Patologia e Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará
4 - Curso de Farmácia, Faculdade de Farmácia Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará
helder.felix@hias.ce.gov.br
XIV Congresso Brasileiro de Oncologia Pediátrica — SOBOPE 2014
Introdução
Glioblastomas são tumores cerebrais de prognóstico
reservado, incomuns na pediatria. Têm caracterís-ticas
moleculares que os diferenciam dos glioblastomas
adultos, como a relativa raridade da amplificação e das
mutações do EGFR. Não existe tratamento padrão para
esta doença, e radioquimioterapia é utilizada de rotina,
com múltiplos esquemas. Apesar dos esforços para me-lhorar
o tratamento multimodalidade desta patologia, a
sobreviva prolongada de pacientes pediátricos com este
tumor não passa de 5-10% [1]. Recentemente, o nimotu-zumabe,
um anticorpo monoclonal humanizado recombi-nante
com alta afinidade pelo EGFR, foi aprovado para
uso em nosso país em pacientes pediátricos com glioblas-toma
recorrente. Um ensaio clínico fase II de nimotuzu-mabe
em crianças e adolescentes com gliomas de alto grau
recidivados mostrou atividade da droga, com 14/46 paci-entes
respondendo objetivamente e cerca de 4 meses de
sobreviva global (mediana) [2].
Material e Métodos
Realizamos uma análise retrospectiva do prontuário de
um paciente com glioblastoma progressivo após trata-mento
prévio tratado com nimotuzumabe em nosso ser-viço.
O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética em
Pesquisa. O tratamento off-label com nimotuzumabe foi
iniciado após consentimento informado dos responsáveis
pelo paciente. A estrutura prevista para o receptor EGFR
mutante encontrado neste paciente foi obtida com a ajuda
do Protein Homology/analogY Recognition Engine V 2.0
(Phyre2 server) [3].
Resultados e Discussão
Apresentamos um caso de um paciente do sexo mascu-lino,
diagnosticado aos 5 anos de idade com um glioblas-toma
parieto-occipital. Após ressecção subtotal, ele foi
tratado com radioquimioterapia (60 Gy) com temozolo-mida,
seguida de temozolomida oral por mais 10 ciclos,
obtendo remissão completa. Dezessete meses após o diag-nóstico,
ele recidivou com implantes supra e infratentori-ais,
mas não no sítio primário. O paciente submeteu-se à
nova radioterapia (54 Gy), seguida de dois ciclos de te-mozolomida,
sobrevindo progressão muito rápida. Duas
incipientes lesões supratentoriais cresceram cerca de 15
vezes em 70 dias, com um tempo de duplicação estimado
em 8 dias. O paciente sofreu nova cirurgia para reduzir o
efeito de massa tumoral, com ressecção apenas parcial. A
nova análise patológica do tumor confirmou glioblastoma
e identificou uma deleção de 20 pares de bases no éxon 20
do EGFR, p.AA767 H773del, nunca identificada anterior-mente.
Nimotuzumabe foi iniciado na dose de 150 mg/m2
por semana. O paciente recebeu 7 doses semanais, tendo
melhora clínica parcial inicial e falecendo 86 dias após a
segunda recidiva, com imagem radiológica estabilizada.
Figura 1: Evolução radiológica do presente caso. (A e B) RM (T1/2) de 22/07/13
mostrando pequenas lesões captantes. (C) RM (T2) mostrando crescimento
muito rápido das lesões, em apenas 70 dias, tempo de duplicação estimado em 8
dias. (D) Aspecto após ressecção parcial da maior lesão, à esquerda. (E) Após
primeira dose de nimotuzumabe (1 mês após cirurgia). (F) Vinte dias após início
do nimotuzumabe, lesão estável.
Figura 2: Detalhe do domínio quinase do receptor EGFR selvagem, mostrando o
trecho afetado pela mutação em verde. Ao lado, a estrutura predita do mesmo
domínio do EGFR com a mutação que observamos (Phyre2)
Conclusão
O caso mostra a viabilidade do uso de Mab anti-EGFR no
tratamento de glioblastoma pediátrico recorrente refratá-rio,
selecionando os casos através de biologia molecular.
Referências
[1] STURM D, Bender S, Jones DT, Lichter P, Grill J, Becher O, Hawkins C, Ma-jewski
J, Jones C, Costello JF, Iavarone A, Aldape K, Brennan CW, Jabado N,
Pfister SM. Paediatric and adult glioblastoma: multiform (epi)genomic culprits
emerge. Nat Rev Cancer. 2014;14(2):92-107.
[2] BODE U, Buchen S, Warmuth-Metz M, Pietsch T, Bach F, Fleischhack G.
Final report of a phase II trial of nimotuzumab in the treatment of refractory
and relapsed high-grade gliomas in children and adolescents. J Clin Oncol
2007:25(18S, Suppl: Abstr 2006).
[3] KELLEY LA, Sternberg MJ. Protein structure prediction on the Web: a case
study using the Phyre server. Nat Protoc. 2009;4(3):363-71.
Agradecimentos
SOBOPE 2014 - XIV Congresso Brasileiro de Oncologia Pediátrica