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Mediadores inflamatorios
- 1. Mediadores Químicos daMediadores Químicos da InflamaçãoInflamação
- 2. Estímulos (micros, trauma, Ag-Ac, calor) Reação Complexa no Tecido Conjuntivo Resposta Inflamatória Reação dos Vasos Sanguíneos Acúmulo de Líquidos e Leucócitos
- 4. Moléculas de AdesãoMoléculas de Adesão • Aderência e migração leucocitária • Mediadores modulam expressão superficial/avidez • Selectinas, Imunoglobulinas e Integrinas • Selectina E (ELAM-1 - Endotélio) • Selectina P (Endotélio/Plaquetas) • Selectina L (Leucócitos) • ICAM-1 e VCAM-1 (Endotélio) • LFA-1 e MAC-1 x α4β1 e α4β7 (Leucócitos)
- 7. Resposta Protetora Livrar Organismo causa/consequências da lesão Infecções seguiriam / feridas não cicatrizariam Defesas reduzidas (doenças/drogas) Micros não patogênicos Patologias InflamaçãoInflamação
- 8. Resposta Protetora Atuar impropriamente Substâncias externas inócuas (pólen) (Reações de Hipersensibilidade) Tecidos próprios - Doenças Crônico-Degenerativas Lesão – Processo patológico InflamaçãoInflamação
- 9. InflamaçãoInflamação • Aguda • Curta Duração • Exsudação de Líquidos e PP (Edema) • Migração de Leucócitos (Neutrófilos) (vênulas) • Crônica • Duração mais Longa • Linfócitos/Macrófagos • Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual
- 10. Estímulo Inflamatório Mediadores Químicos Resposta Vascular e Celular do Processo Inflamatório
- 11. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Aminas Vasoativas • Sistema Complemento • Sistema das Cininas • Via de Coagulação • Via Fibrinolítica •Metabólitos do AA • PAF • CK • NO
- 12. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios - Fatores- Fatores Químicos derivados do Plasma ou CélulasQuímicos derivados do Plasma ou Células a partir de Estímulo Inflamatórioa partir de Estímulo Inflamatório • ORIGEM PLASMÁTICA OU CELULAR • ATUAÇÃO SOBRE UM OU VÁRIOS TIPOS DE CÉLULAS ALVO • ATIVIDADE LIGAÇÃO R ESPECÍFICOS NAS CÉLULAS ALVO • ESTIMULA LIBERAÇÃO DE OUTROS MEDIADORES • CURTA DURAÇÃO E EFEITO NOCIVO
- 13. Mediadores Químicos da Inflamação
- 14. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Aminas VasoativasAminas Vasoativas • HistaminaHistamina • Principal mediador de fase aguda • Pulmão, Pele, TGI • Mastócitos, Plaquetas e Basófilos • Trauma, Frio, Calor, RI, SC (C3a e C5a), CK (IL-1, IL-8)
- 15. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • HistaminaHistamina • Dilatação Arteriolar e Permeabilidade Vascular (Vênulas) (R-H1) • Constrição de grandes aa • Contração Íleo, Brônquios, Útero • Redução de Fluxo de Ar Asma • Anafilaxia na gravidez - Aborto
- 16. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • HistaminaHistamina • Tríplice reação de Lewis • Eritema, Pápula, Vermelhidão Circundante • Prurido
- 17. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Aminas VasoativasAminas Vasoativas • SerotoninaSerotonina • Ações semelhantes à Histamina • Plaquetas e Mastócitos (roedores) • Plaquetas agregam (colágeno, trombina, Ag-Ac)
- 18. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Sistema ComplementoSistema Complemento • Componentes Inativos (C1 a C9) • Clivagem C3: Clássica ou Alternativa • C3a, C5a (C4a) • Anfilatoxinas • VD, Permeabilidade Vascular (Histamina - Mastócitos)
- 20. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Sistema ComplementoSistema Complemento • C5a • Quimiotático (neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos) • Adesão endotélio (ativa leucócitos, avidez das integrinas) • C3b • Opsoninas (Fagocitose por Neutrófilos/Mg)
- 21. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Sistema Cinina - Peptídios VasoativosSistema Cinina - Peptídios Vasoativos • BradicininaBradicinina • Efeitos semelhantes à HistaminaEfeitos semelhantes à Histamina • VD, PV (PGIVD, PV (PGI22 e NO)e NO) • Contração m. liso Intestino / Útero)Contração m. liso Intestino / Útero) • DorDor
- 23. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Sistema de CoagulaçãoSistema de Coagulação • Ativação deAtivação de TrombinaTrombina • Formação deFormação de FibrinaFibrina • TrombinaTrombina -- Aderência Leucocitária, Proliferação de Fibroblastos Coágulo de FibrinaCoágulo de Fibrina
- 24. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Sistema Fibrinolítico –Sistema Fibrinolítico – Contrabalança Cascata de Coagulação clivando Fibrina • Plasmina • Lise do coágulo • Produtos de Degradação de Fibrina (PV) • Cliva C3 (C3a)
- 25. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Metabólitos do AAMetabólitos do AA • Eicosanóides - PGs, TXs e LTsEicosanóides - PGs, TXs e LTs • Não são encontrados pré-formados • 1930: sêmen – contração uterina • Próstata - Prostaglandinas • Família de compostos • Muitos tecidos
- 26. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Metabólitos do AAMetabólitos do AA • Principal Fonte: Ácido Araquidônico • Esterificado fosfolipídios membrana • Ativação de PLA2 • Plaquetas – Trombina • Neutrófilos – C5a • Fibroblastos - Bradicinina
- 27. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Metabólitos do AAMetabólitos do AA • Ativação de PLA2 • Mastócitos – Reações Ag-Ac • Lesão Celular – Trauma, Queimadura • AA livre substrato para: • COX (PGs e TX) • Lipoxigenases (LT)
- 28. Metabólitos do Ácido AraquidônicoMetabólitos do Ácido Araquidônico
- 29. Isoformas da COXIsoformas da COX COX-1COX-1 • Constitutiva • Mucosa gástrica, plaquetas, rins, endotélio vascular • Pequenas quantidades de PGs • Homeostase • Não inibida por GC COX-2COX-2 • Induzida • Neutrófilos, monócitos, macrófgos, cels endoteliais • CK, LPS, ERRO • Grandes quantidades de PGs • Sítios Inflamatórios • Inibida por GC
- 30. Isoformas da COXIsoformas da COX • COX-3 • Produto do gene da COX-1 • Córtex cerebral (humano, cães) • Paracetamol, Dipirona – Inibição Seletiva • Aspirina, diclofenaco – Inibição Potente • Resposta para Enigma Farmacológico
- 31. Isoformas da COXIsoformas da COX • COX-3 • Paracetamol – inibe COX cerebral • Desenvolvimento de analgésico potentes (opióides) • Expressão de COX-3 fisiológicas e patológicas
- 32. ESTÍMULOS FISIOLÓGICOSESTÍMULOS FISIOLÓGICOS ↓↓ COX-1COX-1 TXATXA22 PGIPGI22 PGEPGE22 ↓↓ ↓↓ ↓↓ PLAQ. ENDOTÉLIO RINSPLAQ. ENDOTÉLIO RINS ESTÔMAGOESTÔMAGO ESTÍMULOSESTÍMULOS INFLAMATÓRIOSINFLAMATÓRIOS ↓↓ COX-2COX-2 PROTEASES PGsPROTEASES PGs OUTROS MEDIADORESOUTROS MEDIADORES ↓ ↓ ↓
- 34. Isoformas da COXIsoformas da COX • COX-2 - Efeitos AI das DAINES • COX-1 - PGs citoproteção gástrica, fluxo renal, agregação plt • Efeitos colaterais - ulcerações, hemorragia mucosa gástrica, redução fluxo sanguíneo renal, alt. coagulação sanguínea
- 35. Isoformas da COXIsoformas da COX • Inibição COX-1 x Efeitos Colaterais • Drogas seletivas COX-2 - Menos Efeitos colaterais / Eficácia Terapêutica
- 36. Estudos “Knockouts” • COX-1 deficientes • Não desenvolveram ulceração espontânea (AA) • Alteração RI aguda (edema de pata) • Plt não agregaram • COX-2 deficientes • Nefropatia • RI normal (edema de pata)
- 37. Estudos “Knockouts” • Fisiologia celular • Processo inflamatório • Efeitos colaterais gástricos somente inibição das PGs? • Contribuição ainda carece de estudos
- 44. DAINESDAINES • Ação preferencial COX-1 – Aspirina, Diflunisal, Indometacina, Sulindaco, Diclofenaco, Piroxicam, • Seletivos COX-2 – Meloxicam, Nimesulide, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib
- 46. • Aspirina – Eficácia analgésica: PG Nociceptor Nociceptor sensibilizado DOR PG Bradicinina Serotonina Histamina Térmico Mecânico
- 47. • PGE2 – Ação Hiperalgésica BK PGE2 BK + PGE2 Dor
- 48. • Antes da Aspirina BK PGE2 BK + PGE2 Estímulo inflamatório Dor
- 49. • Depois da Aspirina BK PGE2 BK + PGE2 Estímulo inflamatório Dor
- 50. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Produtos da via da COXProdutos da via da COX • Plaquetas - TXA2 • Endotélio - PGI2 • Macrófagos - PGE2 • Mastócitos - PGD2
- 51. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides • TXA2 (TP) • VC • Agregação Plaquetária • PGI2 (IP) • VD • Inibe Agregação Plaquetária • Inibe Liberação de Renina
- 52. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides • PGE2 (EP 1, 2, 3) • Broncoespasmo • Broncodilatação • VD • Secreção de muco • Contração útero gravídico e TGI
- 53. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides • PGD2 (DP) • VD • Inibe agregação plaquetária
- 54. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação • PGE2, PGI2 e PGD2PGE2, PGI2 e PGD2 • VD e sinergismo com Histamina/Bradicinina (arteríolas pré-capilares) • Potencializam PV da Histamina/Bradicinina (vênulas pós-capilares) • Ação VD combinada – Eritema e Fluxo Sanguíneo
- 55. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação • Limiar da dor • Sensibilizam fibras C aferentes • Potencializam efeito álgico de bradicinina • Hiperalgésicas • PGE: febre
- 56. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação • Ações AI • Liberação de enzimas lisossomais e geração de espécies reativas do O2 (neutrófilos) • Liberação de histamina (mastócitos) • Inibe ativação de Mg e produção de CK
- 57. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação • LTB4 (Neutrófilos) • Quimiotático (Neutrófilos e Macrófagos) • Regulação Crescente das Moléculas de Adesão (Neutrófilos) • Liberação de CK
- 58. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação • LTC4, LTD4 e LTE4 (SRS-A) (Eosinófilos, Mastócitos, Macrófagos) • Espasmógeno • Secreção de Muco • Condutância das Vias Áereas
- 59. Usos clínicos dos InibidoresUsos clínicos dos Inibidores de Leucotrienosde Leucotrienos • Agentes AntiasmáticosAgentes Antiasmáticos – Antagonistas dos receptores do LTDAntagonistas dos receptores do LTD44 • ZafirlucasteZafirlucaste – Asma sensível ao AASAsma sensível ao AAS – Antagonistas dos receptores do LTDAntagonistas dos receptores do LTD44 • Montelucaste (SingulairMontelucaste (Singulair®® )) – Profilaxia e tratamento crônico da asmaProfilaxia e tratamento crônico da asma – Inibidores da 5-lipoxigenase -Inibidores da 5-lipoxigenase - ZileutinaZileutina – Bloqueia broncoespasmo induzido por AgBloqueia broncoespasmo induzido por Ag – Pode inibir a inflamação tardia (LTBPode inibir a inflamação tardia (LTB44))
- 61. Lesão / Injúria Celular RI Sensibilizam nociceptor Mediadores Inflamatórios (PG) e Aminas Simpaticomiméticas Limiar de Excitabilidade e Facilita Atividade Algogênica Hiperalgesia
- 62. HiperalgesiaHiperalgesia • AMPc e Ca - Regulam Nociceptores • NA e DA estimulam síntese neuronal de AMPc • GMPc - Regulam Nociceptores (Doadores de NO)
- 63. Monócitos / Macrófagos Citocinas Componente Eicosanóide da dor PG Sensibilizam nociceptor Componente simpático da dor NA ou Dopamina Dor
- 64. Monócitos / Macrófagos IL-1 PG Componente Simpático da Dor IL-6 IL-8 TNF IL-1, IL-6 IL-8 Componente Simpático da Hiperalgesia Componente PG da Hiperalgesia
- 65. FebreFebre
- 66. Temperatura Normal (Hipotálamo) Equilíbrio perda x produção de calor LPS IL-1α/TNFα (Macrófagos) PGE2 (Hipotálamo) Febre
- 67. Calor, Frio, Lesão, Infecção IL-1β/IL-6 (Macrófagos) PGF2α (Hipotálamo) Febre CRF (Estimula Centro Termorregulador) IL-8
- 68. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Fator de ativação Plaquetária (PAF)Fator de ativação Plaquetária (PAF) • Neutrófilos (fagocitose)Neutrófilos (fagocitose) • Macrófagos / eosinófilos (ativados)Macrófagos / eosinófilos (ativados) • Mastócitos / basófilos (Ag)Mastócitos / basófilos (Ag) • Plaquetas (trombina)Plaquetas (trombina)
- 69. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Ações - PAFAções - PAF • VD, PV, Eritema, Pápula, HiperalgesiaVD, PV, Eritema, Pápula, Hiperalgesia • Quimiotático - Neutrófilos / Monócitos eQuimiotático - Neutrófilos / Monócitos e Eosinófilos (asma)Eosinófilos (asma) • Síntese de prostanóides (FLA2)Síntese de prostanóides (FLA2) • Agregação plaquetária (TXA2)Agregação plaquetária (TXA2)
- 70. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • CitocinasCitocinas • PolipetídiosPolipetídios • Sintetizados após ativação celularSintetizados após ativação celular • Linfócitos / Macrófagos ativadosLinfócitos / Macrófagos ativados, células, células endoteliais, fibroblastosendoteliais, fibroblastos • Imune / InflamatóriaImune / Inflamatória • IL-1, TNF (IL-1, TNF (αα ee ββ), IL-6, IL-8), IL-6, IL-8
- 71. IL-1 e TNFIL-1 e TNF--αα LPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processosLPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processos inflamatóriosinflamatórios Ativação de macrófagos e outras célulasAtivação de macrófagos e outras células IL-1 / TNFIL-1 / TNF Autócrina, parácrina, endócrinaAutócrina, parácrina, endócrina EndotélioEndotélio LeucócitosLeucócitos FibroblastosFibroblastos Síntese deSíntese de moléculas demoléculas de adesão, outrasadesão, outras CK, PGs, NOCK, PGs, NO Ativação deAtivação de leucócitos -leucócitos - avidez deavidez de ligação dasligação das integrinasintegrinas Proliferação,Proliferação, síntese desíntese de colágeno,colágeno, colagense,colagense, proteases, PGEproteases, PGE
- 72. IL-1 e TNF-IL-1 e TNF-αα Respostas sistêmicas de fase agudaRespostas sistêmicas de fase aguda Infecção, injúria celularInfecção, injúria celular Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH,Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH, corticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choquecorticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choque (TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia(TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia
- 73. Principais efeitos de IL-1 e TNFPrincipais efeitos de IL-1 e TNF
- 74. Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios • Óxido Nítrico - NOÓxido Nítrico - NO •1980 - Furchgott • EDRF - relaxamento mm lisa vascular • Propriedades físicas e biológicas do NO • Gás (endotélio, macrófagos, neurônios)
- 75. LL --aa rrgg iinn iinn aa ++ OO 22 NN OO ++ CC iittrruu lliinn aa GG MM PP cc NN OO SS NADPH NADP LL--NN AAMM EE LL--NN MM MM AA LL--NN OO RR GG LL--NN IIOO Guanililciclase 55 --GG MM PP cc (inativo) Fosfodiesterase AAzzuull ddee MM eettiillee nnoo MY5445 NN iittrroo vvaassooddiillaattaa dd oorreess ((NN iittrroo pprruussssiiaattoo ddee SSóóddiioo,, SS IINN ))
- 76. Mediadores Inflamatórios • NO • Neutrófilos, macrófagos, sinoviócitos, condrócitos • Relaxamento vascular, NT, atividade tumoricida e microbicida, reduz agregação plaquetária, patologias (AR, choque séptico) • NOS • Endotelial (NOS1), neuronal (NOS3) e induzida (NOS2)
- 77. NOSNOS Isoformas ConstitutivasIsoformas Constitutivas • Picomoles NO • Curto período • Ca-calmodulina dependente • Endotélio vascular, plaquetas, cérebro • Homeostase (relaxamento vascular, agregação plaquetária, regulação PA, NT) Isoforma InduzidaIsoforma Induzida • Nanomoles NO • Longos períodos • Ca-calmodulina independente • Macrófagos, cels endoteliais, cels da glia • LPS, CK • Fisiopatológicos • Inibida por GC
- 78. Obrigada