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Anti-inflamatórios
Prof Dr. Menandes Neto

INFLAMAÇÃO: é a reação de um tecido e
de sua microcirculação a uma lesão.
Caracteriza-se pela produção de
mediadores inflamatórios e
movimentação de líquido e leucócitos do
sangue para os tecidos extravasculares.

Definição
 Origem: latim inflammatio “atear fogo”
 A resposta inflamatória é um processo
complexo mediado por uma variedade de
moléculas sinalizadoras liberada por
terminações nervosas, mastócitos,
plaquetas e leucócitos.

É a tentativa do hospedeiro de localizar e
eliminar células com alterações
metabólicas, partículas estranhas,
microrganismos ou antígenos.

Mediadores Inflamatórios
Mediadores
Vasodilataçã
o
Permeabilidade
vascular
Quimiotaxia Dor
Histamina ++ ↑↑↑ - -
Serotonina +/- ↑↑ - -
Bradicinina +++ ↑ - +++
Leucotrienos - ↑↑↑ +++ -
Prostaglandinas +++ ↑ +++ +

Mediadores químicos da inflamação
 Celulares
 Pré-formados Histamina
 Serotonina
 Enzimas lisossomais

 Sintetizados Metabólitos do ácido aracdônico
 (eicosanóides): prostaglândinas
 leucotrienos
 PAF
 Óxido Nítrico
 Citocinas

 Plasmáticos
 Sistema Complemento
 Sistema de Cininas

 Sistema de Coagulação/Fibrinólise

 Celulares
 Serotonina
 Enzimas lisossomiais
 Histamina: grânulos em mastócitos (tecido conjuntivo
adjacente aos vasos), basófilos e plaquetas do sangue.
Liberada em resposta a uma série de estímulos como:
injúria física como trauma, frio ou calor, reações imunes
(IgE), fragmentos do complemento: anafilatoxinas (C3a e
C5a), neuropeptídeos (substância P), citocinas (IL-1 e IL-
8)
 Ações: vasodilatação, aumento permeabilidade vascular

 Celulares
 Serotonina
 Enzimas lisossomiais
 Serotonina: grânulos em plaquetas. Ações similares à histamina.
Liberada quando plaquetas se agregam após contato com colágeno,
trombina, ADP, complexos Ag/Ac. Liberação também estimulada pelo
PAF.
 Enzimas lisossomais (neutrófilos e monócitos): lactoferrina, lisozima,
fosfatase alcalina, colagenase, proteases ácidas e neutras, etc
 Ações: Digestão de microorganismos e restos celulares aumento
permeabilidade vascular, quimiotaxia, destruição tecidual. Controladas
pelo sistema anti-proteases do soro (a1-anti tripsina, a2-
macroglobulina)

 Celulares
 Sintetizados
 Metabólitos do ácido aracdônico (eicosanóides):
hormônios de curto alcance, formados rapidamente, efeito
local e sistêm ico.O metabolismo do AA ocorre por 2 vias
principais:
 Via cicloxagenase (COX2): geração de PGE2, PGD2,
PGF2a, PGI2, Tromboxane (TxA2)
 Via lipoxigenase (enzima 5-lipoxigenase, neutrófilos):
geração de leucotrienos LTB4, LTC4,LTD4, lipoxinas

Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Ácido 5-hidroxiperoxi
eicosatetraenoico
5-HEPTE
5-HETE leucotrienos TxA2 PGE2, PGF2 PGI2
Fosfolipase A2
lipoxigenases
cicloxigenases
PGH2/PGG2
analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais

 Celulares
 Sintetizados
 Óxido Nítrico (NO): células endoteliais, Mfs,
eosinófilos
– Vasodilatação
– Atividade microbicida.
 PAF (Fator de Ativação Plaquetária):
– Membrana fosfolipídica de mastócitos e cél. endoteliais
– - Ativação e agregação plaquetária.
– - Vaso e broncoconstrição
– - Quimiotaxia, adesão leucocitária, degranulação

 Celulares
 Sintetizados
 Neuropeptídeos: ex. Substância P
 Aumenta permeabilidade capilar, transmissão de sinais de
dor, regulação da pressão sangüinea (bradicinina),
estimula o sistema imune .
 Radicais livres de O2: liberados de leucócitos após ação
de quimiocinas, dependente da ativação do sistema
NADPH e geração de superóxido. Produção de H2O2, OH,
derivados tóxicos de NO. Ações: destruição do endotélio e
aumento permeabilidade vascular, inativação de anti-
proteases.


 Plasmáticos
 Sistema Complemento
 Vias de ativação: Clássica e Alternativa
 Funções: promover a destruição de imunecomplexos
 C3a, C5a e C4a  anafilatoxinas
 C5a: ativa via lipoxigenase do metabolismo do AA em
neutrófilos e monócitos, quimiotáxico para neutrófilos,
monócitos, eosinófilos e basófilos, aumenta avidez das
integrinas pelo ligante no endotélio
 C3b e C3bi: opsoninas

Sistema de cininas
 Funções:
– - Co-fatores no sistema de coagulação
– - Inibidores de proteases
– - Participação na resposta de fase aguda (dor e
vasodilatação).
 Síntese:
– - Plasma: XII  Pré-calicreína  Bradicinina.
– - Tecidos: Calicreína-tecidual + HMWK  Lisilbradicina
 bradicinina.

Citocinas Inflamatórias
 Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-a):
 monócitos, T, NK, mastócitos.
 Induzida por: LPS. IFN-g aumenta a síntese.
 Receptores: TNFRI e TNFRII
 Funções:
– - atração e ativação de neutrófilos e monócitos
– - aumento da expressão de moléculas de adesão
– - Estimula secreção de quimiocinas e IL-1.
– - pirógeno endógeno
– - indução de apoptose.

 Interleucina-1 (IL-1):
 monócitos, neutrófilos, células endoteliais,
fibroblastos, células musculares lisas, T, B, NK,
Langerhans.
 Duas formas equivalentes – IL1b e IL-1a
 Funções: - indução de ACTH, PGE2, PF4, IL-6,
IL-8, moléculas de adesão (ICAM-1, ELAM).
– quimiotaxia para neutrófilos
– pirógeno endógeno

 Interleucina-6 (IL-6)
 monócitos, neutrófilos, T, B, células endoteliais,
eosinófilos, mastócitos, fibroblastos, células
musculares lisas.
 Induzida por: IL-1, LPS, TNF-a, IFN-b.
 Receptores: CD126 + CD130 (induzido nos
hepatócitos pela IL-1)
 Funções: - principal indutora da síntese de
proteínas de fase aguda, indução de ACTH,
pirógeno endógeno

L- SELECTINA
MACRÓFAGOS TECIDUAIS
E/P- SELECTINA
LPS
IL-1, TNF
IL-1, TNF GRAM -
LIBERAÇÃO DE
PROTEASES
LIBERAÇÃO DE
FATORES
QUIMIOTÁXICOS

MIGRAÇÃO
TRANSENDOTELIAL
RESPOSTA DO NEUTRÓFILO À INFLAMAÇÃO

Efeito antipirético
Centro regulador no hipotálamo.
AINEs inibe a produção de prostaglandina
no hipotálamo .

Efeito analgésico
Prostaglandinas sensibilizam terminais
nervosos nociceptivos.
AINEs impedem essa sensibilização.
Dor de intensidade leve a moderada.
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/HSE_URM_FEB_0804.pdf

Efeito Anti-Inflamatório
 Inibe a síntese de prostaglandinas.
 Redução dos componentes da resposta
inflamatória.

Efeitos colaterais
Indução de ulceração gástrica > Anemia
(Misoprostol);
Os AINEs não seletivos
da COX inibem a
produção de
prostaglandinas na
mucosa
gastrointestinal,
podendo causar
gastroduodenite,
úlcera gástrica e
sangramento digestivo.
Esses AINEs, como a
aspirina, reduzem a
produção plaquetária
de TXA2, devido ao
bloqueio da COX-1, e
previnem a trombose
arterial

Efeitos colaterais
prostaciclina, PGE2 e PGD2 -, geradas por ação da COX-1 em
distintas regiões dos rins, dilatam a vasculatura, diminuem
a resistência vascular renal e aumentam a perfusão do
órgão. Isso leva à redistribuição do fluxo sanguíneo da
córtex renal para os néfrons na região intramedular
uso prolongado de
AINEs pode causar
elevação de 5 a 6
mmHg da pressão
arterial média

Efeitos colaterais
Em plaquetas, a COX metaboliza o ácido araquidônico em tromboxano
A2 , o que leva à maior adesividade de plaquetas e vasoconstrição.¹
Em contraste, no músculo liso vascular, forma-se a prostaciclina, que
causa vasodilatação e reduz agregação de plaquetas.
A hemostasia resulta do equilíbrio delicado entre esses sistemas. Assim,
os AINEs levam à redução da função e adesividade das plaquetas, e
a um maior tempo de sangramento.
A aspirina merece menção especial, pois inibe irreversivelmente a COX
de plaquetas. Como resultado, as plaquetas se tornam ineficientes
durante todo o seu ciclo de vida de 10 dias

Cicatrização Óssea
 risco teórico de que os AINEs, em particular os
inibidores de COX-2, causem redução da taxa de
cicatrização óssea e aumento da incidência de
não-consolidação de fraturas. Após uma fratura,
há maior produção de prostaglandinas como parte
da resposta inflamatória, o que aumenta o fluxo
sanguíneo local.³
 Acredita-se que o bloqueio desse mecanismo seja
prejudicial à cicatrização dos ossos; contudo,
atualmente, não há provas científicas de alta
qualidade para confirmar isso

Salicilatos
Aspirina ,AAS (Ácido Acetilsalicílico).
Salicetol, iodocitol (Salicilato de Sódio).
Fluprim (Salicilamida)
Dorbid (Diflunisal).
Ácido Acetilsalicílico
Síndrome de reye

 A aspirina acetila e
inibe
irreversivelmente a
isoenzima COX-1, o
que leva à inibição
plaquetária
completa, pelo
tempo de vida das
plaquetas
 Salicilato de metila
(uso tópico)
Salicilatos

Síndrome de Reye
 É uma doença grave, de rápida
progressão e muitas vezes fatal, que
acomete o cérebro e o fígado, ocorre em
crianças e está relacionada ao uso de
salicilatos em conjunto com uma
infecção viral.
 Crianças de 4 a 12 anos.

Paracetamol
 Antipirético e analgésico.
Inibidor fraco na COX na presença de peróxidos

Paracetamol
 Hepatotoxicidade: Saturação pela via de
conjugação > via oxidases: N-acetil-p-
benzoquinona imina.
 Tratamento: Acetilcisteína > ↑ glutationa

Antiinflamatórios
N
H
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NH2
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NH2 N
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S
N
H
CO2H
N
O
H
glutationa
N
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H
proteínas hepáticas
acetanilida
anilina
metahemoglobinemia
anemia hemolítica
acetaminofeno fenacetina fenitidina
metahemoglobinemia
anemia hemolítica
maior maior menor
hepatotóxico
nefrotóxicas
hepatotóxico
necrose hepática
falência renal
metabólito
reativo
N-acetil
cisteína
glutationa
proteínas
hepáticas

Ácido Fenilacético
 Diclofenaco.
 Várias formulações.

Derivados do Ácido Propiônico

Derivados Pirazolônicos
 Dipirona
 Fenazona
 Fenilbutazona
 oxifembutazona
 sulfimpirazona
agranulocitose fatal !!!

Derivados do Ácido Pirrolacético
Etodolaco;
Zomepiraco;
Cetorolaco;
Tolmetino.
Etodolaco

Derivados do Ácido
Indolacético
 Indometacina.
 Sulindaco.
Indometacina
Sulindaco

Ácidos Enólicos (OXICANS)
 Piroxicam.
 Meloxicam.

Inibidores Seletivos da COX-2
 tão ou mais eficazes que os AINEs
 Entretanto, como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses
fármacos não têm propriedades antitrombóticas.
 inibição seletiva da COX-2 em relação ao coração são a propensão à
trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico na
superfície endotelial, além da perda do efeito protetor da regulação superior
da COX-2 na isquemia miocárdica e no infarto do miocárdio

 Primeira Geração:
 Nimesulida.
 Segunda Geração:
 Celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib e etoricoxib. Celecoxib
Nimesulida

Inibidores Seletivos da COX-2 e o Mercado
RE 3.717/08, outubro de 2008.
Anvisa suspendeu a comercialização e uso de
- Prexige® (Lumiracoxibe), 400mg;
- Arcoxia® (Etoricoxibe), 120mg.
Arcoxia® em 60 e 90mg sofrerão adequações nas bulas com advertências
quanto aos níveis pressóricos e cardiovasculares.
Celebra® (Celecoxibe) sofrerá alterações na bula, com restrições relativas ao
tempo de tratamento e ao uso durante a gravidez e amamentação.
Bextra® (Parecoxibe) terá seu uso restrito aos ambientes hospitalares.
Reavaliar a segurança dos coxibes e serão vendidos apenas com retenção da
receita médica.

 o uso dos AINEs inibidores seletivos da
COX-2 associaram-se ao risco aumentado
de eventos cardiovasculares e morte
 Haag e cols.37 avaliaram 7.636 indivíduos com idade média de 70,2 anos, dos
quais 61,3% eram mulheres, sem manifestação de isquemia cerebral prévia
(1991-1993), para incidência de acidente vascular cerebral (AVC) até
setembro de 2004. Em 70.063 pessoas/ano de seguimento (média = 9,2
anos), 807 indivíduos desenvolveram AVC (460 isquêmicos, 74 hemorrágicos
e 273 não especificados). Os usuários habituais de AINEs não seletivos (HR
1,72; IC 95%; 1,22 a 2,44) e de inibidores seletivos da COX-2 (HR 2,75; IC
1,28 a 5,95) tiveram maior risco de AVC, porém não os que tomaram
inibidores seletivos da COX-1 (HR 1,1; IC 0,41 a 2,97). O hazard ratio para
AVC isquêmico foi de 1,68 (1,05 a 2,69) para agentes não seletivos, e de
4,54 (2,06 a 9,98) para os seletivos da COX-2.

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