O documento discute a diversidade dos anticorpos e como ela é gerada através de rearranjos genéticos durante o desenvolvimento das células B. Explica como a recombinação de diferentes segmentos genômicos gera uma grande variedade de especificidades de anticorpos, permitindo o reconhecimento de um amplo leque de antígenos.

1. TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL TEORIA INSTRUTIVA TEORIA DA REDE IDIOTÍPICA

2. HIPÓTESE INSTRUTIVA Os receptores se moldariam ao antígeno no momento do contato Não há especificidade nas células antes do contato com o antígeno Mas o soro de pacientes que nunca entraram em contato com determinado antígeno não reage com esses! E aí?

3. HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL Cada célula progenitora é capaz de dar origem a vários linfócitos, mas cada um deles com um receptor distinto de antígeno OS linfócitos que desenvolvem receptores que se ligam a antígenos próprios são eliminados durante o processo de maturação TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS Cada linfócito carrega somente um tipo de receptor de membrana capaz de reconhecer antígenos, então um linfócito tem somente UMA especificidade Somente aqueles linfócitos que encontram com o antígeno específico para o receptor de membrana sofrerão ativação

4. HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL O SISTEMA IMUNOLÓGICO CONSEGUE RECONHECER O QUE NUNCA CONHECEU

5. HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

6. HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

7. HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

8. HIPÓTESE DA REDE IDIOTÍPICA

9. Geração da diversidade nas imunoglobulinas

10. No homem, o repertório de anticorpos consiste em cerca de 10 11 moléculas diferentes. O repertório de anticorpos é gerado durante o desenvolvimento das células B por rearranjos do DNA. As seqüências de DNA que codificam as regiões V e C são separadas por uma distância considerável no genoma. Nas células B ocorre a recombinação somática.

11. Durante o processo de maturação, ocorre a aquisição de receptor imunoglubina específico para antígeno Podem ser formados receptores para moléculas self e non self.

12. O locus responsável pela codificação das regiões variáveis das cadeias leves e pesadas de anticorpos possuem diversos segmentos gênicos, agrupados em regiões denominadas L (líder) V (variável) e J (junção) na cadeia leve e V, D (diversidade) e J na cadeia pesada

13. Cada segmento gênico possui subdivisões, ou seja, regiões que são escolhidas ao acaso em cada segmento na montagem do gene final que vai codificar as cadeias leves e pesadas

14. Diversidade nas regiões variáveis (V) das imunoglobulinas A região V é codificada por mais de um segmento gênico. Na cadeia leve, cada domínio V é codificado por dois segmentos gênicos: segmento gênico variável (V) e segmento gênico de junção (J). As regiões V da cadeia pesada são codificadas por 3 segmentos gênicos: V H , J H e segmento gênico de diversidade (D H ) .

15. Diversidade nas regiões variáveis (V) das imunoglobulinas A região V é codificada por mais de um segmento gênico. Na cadeia leve, cada domínio V é codificado por dois segmentos gênicos: segmento gênico variável (V) e segmento gênico de junção (J). As regiões V da cadeia pesada são codificadas por 3 segmentos gênicos: V H , J H e segmento gênico de diversidade (D H ) .

16. Os segmentos gênicos da região V apresenta múltiplas cópias no DNA germinal, tornando possível a grande diversidade presente entre as regiões V dos anticorpos. Os segmentos gênicos das imunoglobulinas estão organizados em 3 grupos de loci genéticos: genes de cadeias leves (  e  ) e de cadeias pesadas.

17. Muitas regiões V diferentes podem ser feitas pela seleção de diferentes combinações dos segmentos gênicos. Para as cadeias leves  humanas, 200 regiões V  diferentes podem ser geradas. Para as cadeias leves  , 120 regiões V  diferentes podem ser produzidas. Para cadeias pesadas, podem ser formadas cerca de 11.000 regiões V H . Cada uma das 320 cadeias leves diferentes pode se combinar com 11.000 cadeias pesadas, originando 3,5 x 10 6 diferentes especificidades de anticorpo.

18. Veja que há uma mudança do DNA da célula progenitora até o DNA do linfócito B, com diferenças mesmo no mRNA produzido, o que irá acontecer diferentemente para cada linfócito, e consequentemente, cada linfócito terá um gene que codifica para região variável diferente, então uma seqüência de aminoácidos diferentes, e uma especificidade diferente.

19. Diversidade nas regiões constantes (C) das imunoglobulinas Os genes da região C mudam na sua progênie quando elas maturam e proliferam no curso de uma resposta imune. O primeiro anticorpo produzido numa resposta imune é a IgM. Após a mudança de isotipo , a mesma região V é expressa em anticorpos IgG, IgA ou IgE. Os genes da região C H alcançam cerca de 200.000 bases na extremidade 3’ do segmento gênico J H .

20. O gene da região C que codifica as cadeias  está próximo aos segmentos gênicos J H . Imediatamente a 3’ do gene  , localiza-se o gene  .

21. A co-expressão de IgD e IgM é regulada pelo processamento de RNA. A transcrição iniciada no promotor V H estende-se através dos éxons C  e C  , para, então ser processado por clivagem, poliadenilação e splicing .

22. A troca para outros isotipos ocorre somente após as células B terem sido estimuladas pelo antígeno. As regiões de troca (S) localizam-se em um íntron entre os segmentos J H e o gene C  , e em sítios equivalentes abaixo dos genes C dos outros isotipos. A supressão da região de troca (S) por qualquer classe de cadeia pesada induz a uma incapacidade de troca para aquela classe. As enzimas que participam do processo de troca de classe não estão bem definidas. O Sítio de poliadenilação é fundamental nesse processo

24. Rearranjo para formação da cadeia pesada

25. Recombinação variável, deleção e inserção

26. Formação final da molécula de anticorpo

27. E as formas transmembrana e secretada de imunoglobulinas? Derivam da mesma seqüência de cadeia pesada por processamento alternativo de RNA. Cada gene C da cadeia pesada possui dois éxons: MC, que codifica a região transmembrana; e SC, que codifica região carboxi-terminal da forma secretada.