Receptores linfócitos

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Aula teórica Imunologia ICS 045 UFBA - Receptores linfócitos

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Receptores linfócitos

  1. 1. <ul><li>LINFÓCITOS T </li></ul><ul><li>RECEPTORES </li></ul>UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE BIOINTERAÇÃO DISCIPLINA: IMUNOLOGIA Prfª Elisabete Lopes Mestranda do curso de Pós-graduação em Imunologia
  2. 2. LINFÓCITOS <ul><li>Células com função de defesa contra infecções; </li></ul><ul><li>Únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos; </li></ul><ul><li>Especificidade e memória; </li></ul><ul><li>Linfócitos T reconhecem o antígeno ligado ao MHC através dos receptores de células T (TCR) - semelhante às Igs </li></ul>
  3. 3. MORFOLOGIA <ul><li>Linfócitos Inativos: células que não foram ativadas pelo antígenos, 8 a 10 μ m, núcleo grande de cromatina densa, fina borda de citoplasma e nenhuma organela especializada. </li></ul><ul><li>. </li></ul><ul><li>Linfócitos ativados: 10 a 12 μ m, mais citoplasma, mais organelas e RNA citoplasmático, chamados de linfoblastos. </li></ul>
  4. 4. CLASSE <ul><li>Distintas subpopulações, que diferem entre si nas suas funções e produtos protéicos; </li></ul>Linfócitos T Linfócitos B Linfócitos NKT Linfócitos T CD8+ Linfócitos T CD4+ Th1 Th2 Th17
  5. 5. <ul><li>Originam-se de um precursor na medula óssea; </li></ul><ul><li>Linfócitos B completam o desenvolvimento da medula; </li></ul><ul><li>Linfócitos T completam o desenvolvimento no Timo; </li></ul><ul><li>Entram na circulação e e migram para o órgão linfóides periféricos; </li></ul><ul><li>Linfócitos inativos sem contato com antígenos morrem. </li></ul>DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS T
  6. 6. Receptores de células T (TCR) e moléculas acessórias <ul><li>O início da resposta: reconhecimento, adesão às APC’s e transdução de sinais. </li></ul><ul><li>TCR: complexo peptídeo-MHC </li></ul><ul><li>Cadeias αβ :maioria dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de Antígenos protéicos) ; </li></ul><ul><li>Cadeias γδ : 5-10% dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de antígenos não-protéicos); </li></ul>
  7. 7. TCR αβ <ul><li>TCR αβ : presente nas células T CD4 + e CD8 +; </li></ul><ul><li>Possui uma região constante (C) e uma região variável (V); </li></ul><ul><li>Possui uma cadeia α e uma cadeia β ; </li></ul><ul><li>Região V: variabilidade dos TCRs </li></ul>
  8. 8. <ul><li>CDRs; regiões de hipervariabilidade ou Regiões Determinantes de Complementaridade (CDRs), presente na Região Variável; </li></ul><ul><li>Responsável pelo reconhecimento p-MHC; </li></ul>TCR αβ
  9. 9. <ul><li>TCR/pMHC: </li></ul><ul><ul><li>Primeira etapa da sinapse imunológica; </li></ul></ul><ul><ul><li>Baixa afinidade; </li></ul></ul><ul><li>Moléculas Sinalizadoras (CD3) e cadeia zeta; </li></ul><ul><li>Co-receptores (CD4 ou CD8); </li></ul><ul><li>Moléculas Co-estimulatórias (CD28 e CTLA-4) </li></ul><ul><li>Moléculas de adesão; </li></ul><ul><li>Moléculas efetoras; </li></ul>COMPLEXO TCR
  10. 10. ITAM fosforilação Transdução de sinais para ativação da célula T As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero αβ do TCR e quando este reconhece o peptídeo associado ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT CD 3 e ζ
  11. 11. <ul><li>Glicoproteínas transmembrânicas; </li></ul><ul><li>Pertencentes a superfamília das imunoglubinas; </li></ul>CO-RECEPTORES (CD4 OU CD8)
  12. 12. ITAM fosforilação Principal função: Transduzir sinal no momento do reconhecimento do antígeno; Reforçar a ligação entre os linfócitos T e as APC’s
  13. 13. MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS (CD28 E CTLA-4) <ul><li>Os Linfócitos T e B virgens (naive) para ativação necessitam de dois sinais: </li></ul><ul><li>1 º sinal: ligação dos complexos peptídeos-MHC/TCR-Co-receptores(CD4 ou CD8). </li></ul><ul><li>2 º sinal: B7-1(CD80)/B7-2(CD86) e CD28 </li></ul><ul><li>CD28: Ativação dos linfócitos T </li></ul><ul><ul><li>Induz a expressão de proteínas antiapoptóticas e fatores de crescimento </li></ul></ul><ul><li>CTLA-4 : Inibição de células T (finalização da resposta imune) </li></ul>
  14. 14. MOLÉCULAS DE ADESÃO: integrina e selectina <ul><li>Integrinas </li></ul><ul><ul><li>Expressas nos leucócitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Principais moléculas de adesão: integrinas β 1 (VLA) e integrina β 2 (LFA-1: antígeno 1 associado à função leucocitária) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ligantes do LFA-1: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>ICAM-1 ou CD54: expressa em células B e T, células dendríticas, macrófagos, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais; </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ICAM-2: expresso em células endoteliais </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ICAM-3: expresso em linfócitos </li></ul></ul></ul>
  15. 15. <ul><li>Selectinas: </li></ul><ul><ul><li>Expressa nos leucócitos, células endoteliais e plaquetas; </li></ul></ul><ul><ul><li>Expressas durante reações inflamatórias </li></ul></ul><ul><ul><li>Regula a migração celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipos: </li></ul></ul><ul><ul><li>E-selectina (células endoteliais) </li></ul></ul><ul><ul><li>P-selectinas (Plaquetas e endotélio) </li></ul></ul>
  16. 16. <ul><li>MOLÉCULAS EFETORAS </li></ul><ul><ul><li>Ativação celular </li></ul></ul><ul><ul><li>CD40L dos linfócitos T e CD40 das APC’s (linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e endoteliais) </li></ul></ul>
  17. 17. OUTRAS MOLÉCULAS ACESSÓRIAS IMPORTANTES <ul><li>CD44 – expressa em altos níveis em células T de memória e ativadas – responsável pela retenção das células T nos tecidos extravasculares nos sítios de infecção; </li></ul><ul><li>Ligante de FAS (FASL): é expresso na superfície das células T CD8+ e se acopla a molécula de FAS das células-alvo, que resulta na apoptose das células-alvo </li></ul>
  18. 18. TCR γδ <ul><li>Expresso em poucas células T (5 a 10%); </li></ul><ul><li>Apresentam linhagem distinta das células αβ restritas ao MHC </li></ul><ul><li>O receptor γδ atua ao mesmo receptor CD3 e a proteína ζ </li></ul><ul><li>A maioria não expressam CD4 ou CD8 </li></ul><ul><li>Não reconhecem antígenos peptídicos associados ao MHC </li></ul><ul><li>Reconhecem antígenos não-protéicos ligados ao CD1 das APC’s; </li></ul>
  19. 19. <ul><li>Processo de amadurecimento dos linfócitos T ocorre no Timo, a partir de progenitores provenientes da Medula Óssea; </li></ul><ul><li>Está associado com: </li></ul><ul><li>Expressão de genes para o TCR do antígeno; </li></ul><ul><li>Seleção induzida por antígenos; </li></ul><ul><li>A maturação inicial é caracterizada por uma alta atividade mitótica estimulada pela IL-7; </li></ul>LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO
  20. 20. MATURAÇÃO TÍMICA - EVOLUÇÃO formação completa do TCR
  21. 21. <ul><li>As células-tronco da medula óssea e progenitores linfóides iniciais contém os genes para as Igs e TCR. </li></ul>LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Geração de Receptores de antígenos diversos
  22. 22. <ul><li>A diversidade de TCR’s dos linfócitos T é dada pela recombinação somática dos segmentos gênicos V e J, ou V, D e J; </li></ul><ul><li>Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante; </li></ul><ul><li>Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta </li></ul><ul><li>35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia beta </li></ul><ul><li>40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa </li></ul><ul><li>40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa </li></ul><ul><li>Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta, temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente 70000 mil chances de formar TCRs diferentes; </li></ul><ul><li>Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 10 16 tipos de TCRs diferentes... </li></ul>
  23. 23. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Seleção A seleção dos linfócitos T é estimulada pelo reconhecimento do antígeno (complexo peptídeo-MHC) no timo e é responsável em preservar as células úteis e eliminar por apoptose as células não viáveis.
  24. 24. LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO

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