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Como funcionam as células T reguladoras
- 1. COMO FUNCIONAM AS CÉLULAS T REGULATÓRIAS?
- 3. Componentes: Caroline Cruz Cardoso Mariana Morais Teixeira Rafaela Bittencourt Rita Viviane de Castro Brandão Universidade Federal da Bahia Instituto Multidisciplinar em Saúde - Campus Anísio Teixeira Curso de Farmácia DISCIPLINA: Imunologia PROFESSOR: Lucas Miranda
- 4. INTRODUÇÃO • Em meados dos anos 1990, foi proposta uma nova subpopulação de células T supressoras que expressa CD4 e que foi nomeada células reguladoras T (Treg) . • Células T CD4 + • as células Treg e T auxiliar (Th). “Células Th convencionais controlam a imunidade adaptativa através da ativação, de um modo antígeno específico, outras células efetoras, tais como as células T citotóxicas CD8 +, células B e macrófagos. Células Treg são definidos como células T responsáveis pela supressão de atividades potencialmente prejudiciais de células Th” (A. Corthay)
- 5. INTRODUÇÃO Sete questões chaves sobre células Treg que estão sendo respondidas • Quais são as funções das células Treg? • Como identificar células Treg? • Supressão, pelas células Treg antígeno específico? • Fazer células Treg reconhecer self, non-self ou ambos? • Células Treg representam uma linhagem distinta de células T CD4 +? • Qual é a função de Foxp3? • Como as células Treg sabe quais células Th para suprimir?
- 6. FUNÇÃO DA TREG • (1) Prevenção de doenças auto-imunes, estabelecendo e mantendo a auto-tolerância imunológica; • (2) Supressão de alergia; • (3) Indução da tolerância contra os antígenos alimentares, ou seja, a tolerância oral; • (4) A indução da tolerância materna para o feto; • (5) A supressão de imunopatologia induzida por patógeno; • (6) Regulação da classe efetoras da resposta imune; • (7) A supressão da ativação das células T desencadeada por estímulos fracos; • (8). Controla o magnitude do feedback da resposta imune por células Th efetoras; • (9) Proteção de bactérias comensais de eliminação pelo sistema imune
- 7. IDENTIFICAÇÃO DA TREG • Os marcadores moleculares são ferramentas essenciais para a definição e para a análise de uma subpopulação de células do sistema imunológico. • Identifcam Treg e Th ativadas • Não especifico para Treg • Fator de Transcrição Foxp3 • sindrome denominada IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, sindrome ligada ao X)
- 8. MARCADORES Tabela 14-1 Características Fenotípicas de Linfócitos T Reguladores Células T Reguladoras Células T Virgens Células T Efetoras e de Memória Marcadores CD25 alto CD25 alto ou médio CTLA-4 GITR CD127 ( ) baixo CD127 ( ) alto CD127 ( ) efetoras - memória Tabela - Abbas
- 9. MARCADORES
- 10. A SUPRESSÃO POR CÉLULAS TREG É ANTÍGENO ESPECÍFICA?
- 11. A SUPRESSÃO POR CÉLULAS TREG É ANTÍGENO ESPECÍFICA? • O resultado do reconhecimento de antígenos por células TCD4+ é determinado por um equilíbrio entre o engajamento de receptores ativadores e inibitórios. • Há evidências que células dendríticas em repouso tendem a promover o desenvolvimento de linfócitos T reguladores. • No conceito proposto alguns linfócitos poderiam controlar as respostas de outros linfócitos.
- 12. A SUPRESSÃO POR CÉLULAS TREG É ANTÍGENO ESPECÍFICA? • A ativação de células TCD4+ convencionais requer o reconhecimento do antígeno específico pelo TCR, e com isso esperaria o mesmo das células T reguladoras. • A supressão por células Treg é claramente dependente de antígeno.
- 13. A SUPRESSÃO POR CÉLULAS TREG É ANTÍGENO ESPECÍFICA? • Existe 2 tipos de interações de especificidade: • T reguladoras antígeno específica É ATIVADO Tre POR TCR AÇÃO REPRESSÃO
- 14. A SUPRESSÃO POR CÉLULAS TREG É ANTÍGENO ESPECÍFICA? • T convencional (TCD4+) antígeno específico suprimida pelas T reguladoras. Se T reg tem necessidade de reconhecer o mesmo antígeno. Os T reg ativado por seu antígeno pode suprimir as células T.
- 15. COMO AS CÉLULAS T REGULADORAS RECONHECEM O PRÓPRIO DO NÃO PRÓPRIO?
- 16. COMO AS CÉLULAS T REGULADORAS RECONHECEM O PRÓPRIO DO NÃO PRÓPRIO? • As células T reguladoras são geradas pelo reconhecimento de antígenos próprios e não próprios. • A capacidade de distinguir o próprio do não próprio é uma propriedade fundamental das células T CD4+. • Para uma maior eficiência e evitar o reconhecimento do próprio ocorre mecanismos de controle inicial e no organismo.
- 17. COMO AS CÉLULAS T REGULADORAS RECONHECEM O PRÓPRIO DO NÃO PRÓPRIO? • Foi proposto que as células T reguladoras são encarregadas de manter a auto tolerância e seria auto reativa. • No entanto foi contestado a auto reatividade. • Concluiu que os antígenos não próprios são especificidades das células T reguladoras, e sugerem que a auto reatividade pode ser a exceção como é de costume com as TCD4+ convencionais.
- 18. CÉLULAS TREG REPRESENTAM UMA LINHAGEM DISTINTA DE CÉLULAS T CD4+? Dificuldade de identificação Falta de marcador especifico para Treg Funcionalidade das TCD4+ e Treg
- 19. SUBCONJUNTO DISTINTO DE CÉLULAS TH CONVENCIONAIS Th Th1 Th21 Th17 Th2 Diferenças • Produção de citocinas • Funções
- 20. L Th convencional Imunidade adaptativa • LCT CD8+ • LB • Macrofágos controlam ativando supressão entre si Th1 Th2 Th17 secretam INF-ƴ inibe desenvolvimento IL-4 IL-17 IL-10 Th21 produzem Inibe produção proliferação diferenciação favorece a diferenciação IL-21 produzem Inibe diferenciação Suprime a proliferação Produção de citocinas Vários subconjuntos de células T
- 21. CÉLULAS TREG REPRESENTAM UMA LINHAGEM DISTINTA DE CÉLULAS T CD4+? Portanto, a questão-chave é saber se existe uma linhagem especial de células T CD4+, as células T reguladoras , que é dedicada a supressão, enquanto que as células Th convencionais pode tanto ativar quanto suprimir outras células T.
- 22. TGF-β Treg imunossupressora produzido Th21 Segregam células na região da mucosa Imunoglobulina imunoestimulante induz a produção TCD4+ mediador da supressão IgA IgG2b IgM IgG1 IgG2a IgG3 isotipos produtoras Lb funcionam como células ajudando produzir Inibe a secreção 1 2 3
- 23. Treg IL-17 Foxp3 Th17 após ativada produz no sangue periférico humano e amígdalas produz imunidade contra extracelulares produz O conceito de que células Treg representaria uma linhagem distinta de células T com 'apenas' atividades supressoras tem sido ainda desafiado por estudos recentes.
- 24. QUAL A FUNÇÃO DE Foxp3? Marcador • O fator de transcrição Foxp3 é considerado o marcador mais confiável para células Treg; • A expressão de Foxp3 é altamente restrito às células T, e quase indetectável em células B, células assassinas naturais (NK), macrófagos e células dendríticas (DC); • A expressão de Foxp3 é predominantemente restringida as células T CD4+, mas algumas células T CD8 + expressam Foxp3. Mutações • Suspeitava-se que Foxp3 é importante para as funções de Treg. • As mutações que foram encontradas em Foxp3 são a causa de duas síndromes auto-imunes graves em seres humanos: • XLAAD (ligada ao X-autoimunidade allergic síndrome de desregulação) • IPEX (immunodysregula-ção, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X síndrome) Funções • Embora Foxp3 seja um fator de transcrição, a sua função exata permanece em grande parte desconhecido. • Tem sido sugerido que Foxp3 pode atuar como um repressor de transcrição com a função de regular a amplitude da resposta de células T CD4 + ativadas.
- 25. QUAL A FUNÇÃO DE FOXP3? • A principal evidência de apoio de Foxp3 como um fator para funções Treg supressiva, vem de experimentos mostrando que as células T virgens poderia ser processada por retro transferência de gene viral de Foxp3. • No entanto , em alguns configurações experimentais, Foxp3 não parecem ser absolutamente necessária para a atividade supressora . • Por exemplo , células Treg gerada in vivo por exposição prolongada a um antígeno menos inofensivo não expressou significante mRNA Foxp3. • Da mesma forma, Foxp3 não foi expressa por células T regulatória, um subconjunto de Treg que é induzida por IL-10 e que produz IL - 10.
- 26. QUAL A FUNÇÃO DE FOXP3? • Coletivamente, esses dados questionam a estabilidade da linhagem de células Treg e sugerem que Foxp3+ e as células T podem representar células Th que não são totalmente diferenciadas. • Para além disso, evidências acumuladas que indicam que Foxp3 pode ser expressa por células Th que produzem citocinas pró-inflamatória, tais como IFN-ƴ e IL-17.
- 27. COMO AS CÉLULAS TREG SABEM QUAIS CÉLULAS TH SERÃO SUPRIMIDAS? • Distinguir entre TH que respondem ou não à antígenos próprios • Suprimir TH responsivo ao antígeno próprio • Não suprimir TH responsivo ao antígeno não próprio desencadear uma infecção microbiana, câncer ou doenças auto- imune.
- 28. MODELO CROSSREGULATION • Treg auto-reativas Supressão das células Th convencionais. • Mecanismo baseado na interação das células: • APCs • Treg • Th a ser suprimida
- 29. MODELO DE TCR • Células T auto reativas TCRs. • Pois se houver alta afinidade por seus antígenos próprios serão suprimidas pelo timo. • Células T suprimidas T auto recessivas • Células T ativas responde a alta resistência.
- 30. MODELO TLR • TLR Ativação de Células Treg, ativando os patógenos específicos das resposta imune. • Células dendriticas T imunizadas Indução de Cel T simples na produção de citocinas.
- 31. CONSIDERAÇÕES FINAIS: • O maior ganho durante toda a pesquisa com Cel Treg tem sido reviver o interesse pela supressão das células T. • Muitos estudos estão sendo feitos na área para descobri a importância de suprimir as Cel T efetoras na resposta de agentes patológicos. • Em ratos infectados por Toxoplasma gondii, toda IL-10 derivada da Th1 possui uma respaosta efetora no tratamento da parasitose.
Notas do Editor
- O maior desafio é saber como essas células Treg se diferenciam em Th mas, que seriam as suprimidas e as Th boas que seriam as não suprimidas. E com isso alguns estudos foram feitos para tentar desenvolver esses comandos.
- Celulas T auto recessivas da periferia possi uma baixa afinidade por TCRs, isso porque se houver uma alta afinidade por TCRs para seus próprios antigeos os mesmos serão eliminados pelo timo... Então, propõe-se que as células T suprimidas ativem as células T auto recessivas, enquanto as células T ativas, durante a inflamação responda com alta intensidade ao sinal.