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Imunidade Inata
Diferenças entre a resposta Imune inata e Adaptativa
Especificidade da II e Adaptativa
Inata

Adaptativa

Especificida PAMPS (padrões
Reconhecem
de
moleculares associados epitopos e podem
a patógenos
reconhecer Ags não
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Receptores

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Adaptativa
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Imunidade Inata
• Imunidade Inata (natural ou nativa)mecanismos de defesa celulares e bioquímicos
moleculares, cujas principais características
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



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O sistema Imune Inato
 Barreiras fisicoquimicas:
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resposta inflamatória mediada pela imunidade inata

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microcirculação caracterizada pelo
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IL-8

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MCP
IL-1

IL-6
IL-1, TNF

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IL-8, TNF, IL1, IFN

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Subtipos de linfócitos que lisam microbios intracelulares (ex.: cels. infectadas
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fagocitados.

Células Dendríticas
1. Existem diferentes subtipos: Linfóide e mielóide
2. Fagocitam patógenos nos tecidos e migram para os órgãos linfóides secundários
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NO sintetase (NOS)
(constitutiva ou induzida)

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L-Citrulina + NO Ataca DNA
+ proteínas, etc
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2.

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1.

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•
•
•

produzidos somente por patógenos e não pelo hospedeiro
invariaveis entre microorganismos de uma dada classe
essencial para sobrevivência do patógeno
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2.

PRRs: Receptores de Reconhecimento dos Padrões

•
•
•
•

atuam na opsonização, ativação do complemento
indução de resposta inflamatória
fagocitose
apoptose
Ex.: MBL, Proteina C reativa, TLR
PRRs – Pathogen Recognition Receptors
• TLRs  Toll-Like Receptors, proteínas
transmembrânicas
• NLRs  NOD-Like Receptors, proteínas
intracelulares, sensores citoplasmáticos
• RLRs  RIG-1-Like Receptors, helicases
citosólicas direcionadas ao combate a vírus.
Principais PRR
-presentes em
neut.,
macrofagos, DC
e céls
endoteliais, cels
epiteliais e
alguns linfocitos
A Família dos Toll-Like Receptors

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10 TLR - homem

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Receptores da Imunidade Inata e Inflamação Aguda

Proinflammatory cytokines
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TLR-Mac,
DC, neut,
cels epit
da
mucosa e
cels
endoteliais
“Toll-like receptors” desempenham uma
função crítica no reconhecimento de patogenos e
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Dados de modelos experimentais
•camundongos deficientes nos diversos TLR

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•polimorfismos dos TLR estão associadas
com algumas doenças em humanos
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NLRs  NOD-Like Receptors

C-terminal leucine-rich repeat (LRR)
that detects PAMPs
a central nucleotide-binding
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Estimulação
por Dectina 1

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ICSA17 - Imunidade inata

  • 2. Diferenças entre a resposta Imune inata e Adaptativa
  • 3. Especificidade da II e Adaptativa Inata Adaptativa Especificida PAMPS (padrões Reconhecem de moleculares associados epitopos e podem a patógenos reconhecer Ags não microbianos Receptores Diversidade Limitada PRR- receptores de reconhecimento de padrões. Codificado por diferentes segmentos gênicos que sofrem recombinação Dist. de Recep. Receptores idênticos em todas as cels da mesma linhagem-Não clonal Clones de linf. Com diferentes especificidades expressam diferentes recept. Próprio/não proprio Cels próprias não são reconhecidas Baseia-se na seleção contra o próprio
  • 5. Comparação entre a Imunidade Inata e Adaptativa Inata Adaptativa Receptores/ ligantes Conservados Diversos Grau de resposta Invariante Modulada (ie. memória) Idade Maduro ao nascimento Imaturo ao nascimento
  • 6. Imunidade Inata • Imunidade Inata (natural ou nativa)mecanismos de defesa celulares e bioquímicos moleculares, cujas principais características são:    Proteção imediata Alta reatividade com baixa especificidade Importante na primeira exposição
  • 7. O sistema Imune Inato  Barreiras fisicoquimicas:  Substâncias secretadas: Pele, muco e cílios Lisozima, pH ácido , saliva e urina  Citocinas e quimiocinas  Organismos Protetores: Bactérias comensais  Células Fagocíticas: Macrófagos, Neutrófilos que secretam radicais livres (superóxido e catiônicas)  Células Natural Killer (NK) proteinas
  • 8. Cell wall proteins Bacterial DNA DANGER! Bacteria Activated dendritic cell (DC)
  • 9. Patógenos invadem hospedeiros por diferentes vias Mouth Conjunctiva of eye Skin Pores, hair Follicles, Sweat glands Scratch, injury Lung Insect bite Digestive tract Urogenital tract Pathogenic microbes Anus Normal non-pathogenic microflora
  • 10. A maioria dos agentes infecciosos induzem uma resposta inflamatória mediada pela imunidade inata Macrófagos Neutrófilos Citocinas Quimiocinas Inflamação Calor Dor Vermelhidão Edema
  • 11. Inflamação Inflamação é uma reação da microcirculação caracterizada pelo movimento de proteínas séricas e leucócitos do compartimento vascular para o tecido extravascular
  • 12.
  • 14. Funções da Inflamação • Aumento do número de células e moléculas no sítio da infecção; • Desenvolve barreira física à infecção; • Promove a reparação dos tecidos afetados.
  • 15. Endothelium Tissues CNS IL-1, IL-6, TNF Blood Platelets TGF- Monocyte Fever ACTH Clotting Swelling Macrophage Pain Cortisol Chemotaxis IL-1, TNF IL-8 Stroma PAF Neutrophil MCP IL-1 IL-6 IL-1, TNF Hepatocyte Adhesion molecules Selectins. integrins, induced by IL-8, TNF, IL1, IFN Acute phase proteins
  • 17. Outras células Natural Killer - NK 1. 2. Subtipos de linfócitos que lisam microbios intracelulares (ex.: cels. infectadas por virus) e secretam citocinas, especialmente IFN-gama. O IFN-gama produzido pelas cels. NK ativa os macrofagos a destruir patógenos fagocitados. Células Dendríticas 1. Existem diferentes subtipos: Linfóide e mielóide 2. Fagocitam patógenos nos tecidos e migram para os órgãos linfóides secundários (ex.: linfonodos) para apresentação do antígeno e iniciação da RI adquirida 3. Secretam citocinas como IL-12, IL-6. 4. Atuam com a principal ponte entre as imunidades Inata e Adquirida
  • 18. Após entrada nos tecidos, muitos patógenos são reconhecidos, ingeridos e mortos pelos macrófagos
  • 20. Agentes bactericidas são produzidos e liberados pelos fagócitos na ingestão dos microorganismos Mecanismo Acidificação Derivados tóxicos do [O] Produtos específicos pH= 3.5-4.0 Superóxido, peróxido de hidrogênio, O2 “singlet”, radicais hidroxila Derivados tóxicos do [N] Óxido nítrico NO Peptideos antimicrobianos Defensinas e proteínas cationicas Enzimas Lisozima e hidrolases ácidas
  • 21. Nitric Oxide (NO) - Produzido por macrófagos e monócitos NO sintetase (NOS) (constitutiva ou induzida) L-arginina L-Citrulina + NO Ataca DNA + proteínas, etc Superóxido Peroxinitrato Bactericida
  • 22. Importância biológica da imunidade inata 1. Fundamental 2. Controle da infecção até que os linfócitos sejam ativados, proliferem e comecem a agir 3. Interação com a imunidade adquirida
  • 23. Como detectamos micróbios e respondemos a eles?: Receptores do tipo Toll (TLR)
  • 24. Reconhecimento implica em fatores “específicos” 1. PAMPs: Padrões Moleculares Associados ao Patógeno • • • produzidos somente por patógenos e não pelo hospedeiro invariaveis entre microorganismos de uma dada classe essencial para sobrevivência do patógeno Ex.: LPS, acido lipoteicoico, etc 2. PRRs: Receptores de Reconhecimento dos Padrões • • • • atuam na opsonização, ativação do complemento indução de resposta inflamatória fagocitose apoptose Ex.: MBL, Proteina C reativa, TLR
  • 25. PRRs – Pathogen Recognition Receptors • TLRs  Toll-Like Receptors, proteínas transmembrânicas • NLRs  NOD-Like Receptors, proteínas intracelulares, sensores citoplasmáticos • RLRs  RIG-1-Like Receptors, helicases citosólicas direcionadas ao combate a vírus.
  • 26. Principais PRR -presentes em neut., macrofagos, DC e céls endoteliais, cels epiteliais e alguns linfocitos
  • 27.
  • 28. A Família dos Toll-Like Receptors Dominio rico em leucina 10 TLR - homem Dominio TIR (Toll/IL-1R domain) 13 TLR - camund. Resposta pro-inflamatória TNF, IL-1, IL-8, IL-12
  • 29. Receptores da Imunidade Inata e Inflamação Aguda Proinflammatory cytokines TNF-α, IL-1β e IL-18
  • 31. “Toll-like receptors” desempenham uma função crítica no reconhecimento de patogenos e iniciação das repostas inflamatória e imune. Dados de modelos experimentais •camundongos deficientes nos diversos TLR Associação em humanos •polimorfismos dos TLR estão associadas com algumas doenças em humanos
  • 33. NLRs  NOD-Like Receptors C-terminal leucine-rich repeat (LRR) that detects PAMPs a central nucleotide-binding oligomerization (NOD) domain a variable N-terminal protein-protein interaction domain: caspase recruitment domain (CARD) pyrin domain (PYD) acidic transactivating domain (AD) baculovirus inhibitor repeat (BIR)
  • 34. Lectinas do tipo C Estimulação por Dectina 1 Família de proteínas altamente conservadas nos vertebrados, mas alta diversidade entre os invertebrados. Proteinas que se ligam a carboidratos dependente de Ca. Em vertebrados 17 grupos de CLR Mf, DC e outros leucócitosReceptor de manose- fagocitose de micróbios; Dectina-1 liga-se a glucans presentes em paredes fungicas.
  • 35. Neutrófilos liberam múltiplas moléculas anti-microbianas
  • 36. Neutrófilos interagem com monócitos, DC, Linf, T e B de uma forma bidirecional e multi-compartimentalizada