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TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígeno
resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno


Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos




A tolerância aos antígenos próprios,ou seja,autotolerância é uma propriedade
fundamental do sistema imune normal



Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz
tolerância estes antígenos
O SI tem mecanismos que previnem as respostas imunológicas a antígenos
                              próprios



                                 Falha




      SI ataca as células e tecidos do indivíduo(doença auto imune)
Tolerância central: A tolerância
imunológica para diferentes
antígenos próprios pode ser
induzida quando os linfócitos
em            desenvolvimento
encontram esses antígenos nos
órgãos                  linfóides
generativos(medula óssea e
Timo)

A tolerância imunológica
periférica dos linfócitos T é
induzida quando as células T
maduras     reconhecem      os
antígenos próprios nos tecidos
periféricos
Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos próprios
apresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido como
seleção negativa

     Concentração no auto-
     antigeno no timo


     Afinidade dos receptores
     TCR nos timocitos que
     reconhecem esse auto-
     antígeno
Aire: Fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitas
proteínas antigênicas próprias . Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia
autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.
Os linfócitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de
antígenos junto ao MHC dos timócitos:
    não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo.
    reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos.
    reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periférico
A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
    Inativação funcional (anergia)

    Deleção clonal

    Supressão das células T
ANERGIA:é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células
reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores.

A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno,assim como o
reconhecimento das moléculas B7.1 E B7.2 pelo CD28.


Em alguns casos,células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressar
uma molécula chamada CTLA-4(receptor de alta afinidade para B7) e que distribuem
sinais inibitórios.

 As células T anérgicas deixam de produzir a IL-2.


A indução de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adição de células acessórias
que expressem co-estimuladores ou estimulando CD28
DELEÇÃO(morte induzida por ativação) : A ativação repetida dos linfócitos T maduros
pelos antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação ou
deleção dos linfócitos auto-reativos


A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte,o Fas e
o seu ligante,FasL

A interação entre gera sinais através do receptor de morte do Fas que culmina
na ativação das caspases.


As altas concentrações do fator de crescimento IL-2 potencializa a apoptose mediada por
Fas


Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativação é que o reconhecimento
do antígeno induz a produção de proteínas pró-apoptoticas
Células T regulatórias (Tregs)
Funções das Células T regulatórias


• Componentes importantes da tolerância imunológica.

• Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em níveis
  exacerbados.

• São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças
  autoimunes

• Bloqueiam a ativação e a função dos Linfócitos T efetores, controlando a
  Resposta imunológica a Ag próprios e não próprios.

• Manutenção da auto-tolerância.

• Suprimem inflamação
Tipos



• Tregs naturais : previnem resposta imune contra auto–
  antígenos




• Tregs adaptativas : previnem respostas imune adaptativas
Diferenciação
Características fenotípicas das Tregs
Mecanismo de ação




• Tregs-TCD4
• CTLA4 – B7 Sinais inibitórios
• Tregs- TCD4  AMPc
• TGF-B1
Função supressora



• IL-10
Controla inflamação
Antagonista do IFN-Y
• IL-2 compete com célula alvo
  apoptose por privação de citocinas
Falhas na tolerância de células T


Falha na tolerância das células T



Autoimunidade mediada por células



      Doença auto-imune
Auto imunidade e Doença auto imune



• Auto imunidade: Resposta imune específica contra um
  antígeno ou uma série de antígenos próprios



• Doença Autoimune: Síndrome
  provocada por lesão tissular ou alteração funcional
  desencadeadas por uma resposta autoimune
Doenças autoimunes



Etiologia:

• Supressão das células reguladoras

• Antígeno sequestrado

• Escape de clones celulares auto-reativos

• Reatividade cruzada com antígenos

• Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC
Mecanismos responsáveis por diminuição de tolerância:
• Inibição ou superação dos processos de tolerância periférica
• Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios)
Doenças Autoimunes

       Orgãos-específicas                       Sistêmicas


     Tireoidite de Hashimoto
        Mixedema primário
        Doença de Graves
                                          Artrite Reumatóide
        Anemia perniciosa
                                      Lúpus Eritematoso sistêmico
        Doença de Addison
         Miastenia Grave
Diabetes Melito insulino dependente
    Síndrome de Goodpasture
Tolerância do Linfócito B



       A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-
resposta aos antígenos próprios timo-independentes, como os
polissacarídeos e os lípidios.


Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possui dois mecanismos de
tolerância:


      Tolerância Central das Células B

       Tolerância Periférica das Células B
Tolerância Central dos Linfócitos B
                                  v
Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade
na medula óssea são eliminados ou mudam sua especificidade.




Os fatores que determinam se as células B imaturas deverão ser
selecionadas negativamente ou não são:

A natureza e a concentração do antígeno próprio na medula óssea;

Afinidade dos receptores das células B para o antígeno
• Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dos
  antígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos na ausência de células T
  auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são
  excluídos dos folículos linfoides.




• Células B anérgicas + células T auxiliares= apoptose(FasL)




• As células B + antígenos próprios na periferia= perda de capacidade de
  migração.
A RI a antígenos estranhos são autolimitadas e desaparecem à
   medida que os antígenos são eliminados e o SI vai retornando ao
   seu estado basal.
• Antígenos, co-estimuladores e citocinas produzidos durante a RI
   impedem a morte dos linfócitos (Bcl-2).
• Os linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos
   reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos:
-Tolerância das células T periféricas
CTLA-4         B7         inibe a proliferação de linfócitos.
-Expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interação resulta em
   apoptose.
• O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfócitos
   B, que secretam IgG, formando com o antígeno o complexo
   Fcγ, que se liga às células B, inibindo-as.

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Tolerância imunológica

  • 2. Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígeno resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos A tolerância aos antígenos próprios,ou seja,autotolerância é uma propriedade fundamental do sistema imune normal Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz tolerância estes antígenos
  • 3.
  • 4.
  • 5. O SI tem mecanismos que previnem as respostas imunológicas a antígenos próprios Falha SI ataca as células e tecidos do indivíduo(doença auto imune)
  • 6. Tolerância central: A tolerância imunológica para diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides generativos(medula óssea e Timo) A tolerância imunológica periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos
  • 7. Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos próprios apresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido como seleção negativa Concentração no auto- antigeno no timo Afinidade dos receptores TCR nos timocitos que reconhecem esse auto- antígeno
  • 8. Aire: Fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitas proteínas antigênicas próprias . Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.
  • 9. Os linfócitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de antígenos junto ao MHC dos timócitos: não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo. reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos. reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periférico
  • 10. A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos. Inativação funcional (anergia) Deleção clonal Supressão das células T
  • 11. ANERGIA:é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores. A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno,assim como o reconhecimento das moléculas B7.1 E B7.2 pelo CD28. Em alguns casos,células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressar uma molécula chamada CTLA-4(receptor de alta afinidade para B7) e que distribuem sinais inibitórios. As células T anérgicas deixam de produzir a IL-2. A indução de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adição de células acessórias que expressem co-estimuladores ou estimulando CD28
  • 12.
  • 13. DELEÇÃO(morte induzida por ativação) : A ativação repetida dos linfócitos T maduros pelos antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação ou deleção dos linfócitos auto-reativos A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte,o Fas e o seu ligante,FasL A interação entre gera sinais através do receptor de morte do Fas que culmina na ativação das caspases. As altas concentrações do fator de crescimento IL-2 potencializa a apoptose mediada por Fas Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativação é que o reconhecimento do antígeno induz a produção de proteínas pró-apoptoticas
  • 14.
  • 16.
  • 17. Funções das Células T regulatórias • Componentes importantes da tolerância imunológica. • Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em níveis exacerbados. • São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças autoimunes • Bloqueiam a ativação e a função dos Linfócitos T efetores, controlando a Resposta imunológica a Ag próprios e não próprios. • Manutenção da auto-tolerância. • Suprimem inflamação
  • 18. Tipos • Tregs naturais : previnem resposta imune contra auto– antígenos • Tregs adaptativas : previnem respostas imune adaptativas
  • 21. Mecanismo de ação • Tregs-TCD4 • CTLA4 – B7 Sinais inibitórios • Tregs- TCD4  AMPc
  • 22. • TGF-B1 Função supressora • IL-10 Controla inflamação Antagonista do IFN-Y
  • 23. • IL-2 compete com célula alvo  apoptose por privação de citocinas
  • 24. Falhas na tolerância de células T Falha na tolerância das células T Autoimunidade mediada por células Doença auto-imune
  • 25. Auto imunidade e Doença auto imune • Auto imunidade: Resposta imune específica contra um antígeno ou uma série de antígenos próprios • Doença Autoimune: Síndrome provocada por lesão tissular ou alteração funcional desencadeadas por uma resposta autoimune
  • 26. Doenças autoimunes Etiologia: • Supressão das células reguladoras • Antígeno sequestrado • Escape de clones celulares auto-reativos • Reatividade cruzada com antígenos • Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC
  • 27. Mecanismos responsáveis por diminuição de tolerância: • Inibição ou superação dos processos de tolerância periférica • Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios)
  • 28. Doenças Autoimunes Orgãos-específicas Sistêmicas Tireoidite de Hashimoto Mixedema primário Doença de Graves Artrite Reumatóide Anemia perniciosa Lúpus Eritematoso sistêmico Doença de Addison Miastenia Grave Diabetes Melito insulino dependente Síndrome de Goodpasture
  • 29. Tolerância do Linfócito B A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não- resposta aos antígenos próprios timo-independentes, como os polissacarídeos e os lípidios. Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possui dois mecanismos de tolerância: Tolerância Central das Células B Tolerância Periférica das Células B
  • 30. Tolerância Central dos Linfócitos B v Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam sua especificidade. Os fatores que determinam se as células B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são: A natureza e a concentração do antígeno próprio na medula óssea; Afinidade dos receptores das células B para o antígeno
  • 31.
  • 32. • Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dos antígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos na ausência de células T auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides. • Células B anérgicas + células T auxiliares= apoptose(FasL) • As células B + antígenos próprios na periferia= perda de capacidade de migração.
  • 33.
  • 34.
  • 35.
  • 36. A RI a antígenos estranhos são autolimitadas e desaparecem à medida que os antígenos são eliminados e o SI vai retornando ao seu estado basal. • Antígenos, co-estimuladores e citocinas produzidos durante a RI impedem a morte dos linfócitos (Bcl-2). • Os linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos: -Tolerância das células T periféricas CTLA-4 B7 inibe a proliferação de linfócitos. -Expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interação resulta em apoptose. • O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfócitos B, que secretam IgG, formando com o antígeno o complexo Fcγ, que se liga às células B, inibindo-as.