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ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
Ativação do Linfócito T
• Ocorre nos órgãos linfoides secundários, onde há
presença de grande população de LT
• Células APC maduras que reconheceram antígenos nos
tecidos e os processaram migram para os nódulos
linfóides
• Processamento do antígeno pelas APC, apresentação por
MHC Classe II e expressão de co-estimuladores
• Atração das APC - quimiocinas
Ativação do Linfócito T
Ativação do Linfócito T
• Reconhecimento do antígeno induz a:
– Secreção de citocinas pelos LT
– Proliferação de clones específicos
– Expansão clonal
– Diferenciação do LT virgem (LTh0) em LT de
memória e efetores
– Migração para o tecido infectado
Ativação do Linfócito T
• LT de memória: célula de vida longa e com
grande expressão de co-estimuladores em sua
superfície abundantes nos órgãos linfoides,
pele e nas mucosas.
• Efetoras – após ação, morte por apoptose –
Regulação – cessa estimulação pela presença
do antígeno
Ativação do Linfócito T
Sinais de Ativação do Linfócito T
Reconhecimento do Antígeno
• Primeiro sinal de ativação do linfócito T
• Apresentação por APC (Cel. Dendrítica) para Linfócito T
• Também recebem apresentação do Linf. B
• Macrófagos – Parte dos mecanismos efetores da Resp.
Imune Celular
• Para o CD8 – qualquer célula nucleada e diplóide
apresentando pelo MHC I
Co-Estimulação
• Segundo sinal para ativação do Linfócito T
• Ausência de co-estimulação – anergia
• CD28 do Linf. T combinado ao B71 (CD80) ou B72 (CD86)
nas APCs

• Expressão induzida pela ligação de PAMPs a PRRs, e IFNgama
• CD40 ligante (Linf T) e CD40 da APC (Linf B princip)
Co-Estimulação
Co-Estimulação
• CD28-B7 – sinal de sobrevivência
• Proliferação, aumento de atividade metabólica
• ICOS (CD278) – envolvido na interação com Linf.
B. – sinal crítico de ativação para LB em centros
germinais

• CTLA4 e PD1 – inibidores - tolerância
Co-Estimulação
Co-Estimulação
Respostas do Linfócito T
• Expressão de:
• CD69 – sua expressão regula a saída dos linfócitos dos
órgãos linfoides
• CD25 – sua expressão permite a resposta à IL2
• Ligante de CD40 – para ativação de LB
• CTLA-4
• Moléculas de adesão e quimiocinas
Respostas do Linfócito T
Respostas do Linfócito T
Respostas de Linfócitos T
• Secreção de IL2 e expressão do receptor de IL2
• Crescimento, sobrevivência e diferenciação
• Produzida pelos LT CD4+ rapidamente

• Aumenta produção de citocinas diferenciadoras (IL-4, IFN-g)
• Responsável pelo funcionamento de T reguladoras (exógena)
• Expansão clonal – de 1 em 106 a 1 em 1000 a 100
Respostas de Linfócitos T
Respostas de Linfócitos T
Diferenciação de LT CD4+
• Três subtipos de TCD4+ efetoras: Th1, Th2 e Th17
• A diferença entre eles – citocinas que induzem sua
diferenciação, os fatores de transcrição expressados e
as citocinas finais produzidas
• Th1 – IFN-gama
• Th2 – IL4, IL5, e IL13

• Th17 – IL-17 e IL-22
Diferenciação de LT CD4+
Polarização das LT CD4+ efetoras
• DEPENDENTE DO AMBIENTE DE CITOCINAS NO
MOMENTO DA ATIVAÇÃO PELAS APCs, NK, PMN!!!
• O que vai levar a uma expressão diferencial de
citocinas por essas APCs? O reconhecimento dos
PAMPs!

• Possivelmente – subpopulações de Cel. Dendríticas
podem ativar diferencialmente os LT!
• Possível influência genética
Polarização das LT CD4+ efetoras
Polarização das LT CD4+ efetoras
Th1
• Induzida por IL-12 e IFN-gama produzidos por células
dendríticas, macrófagos e NK.
• Bactérias intracelulares, vírus, adjuvantes, protozoários
intracelulares...
• IL-12, IL-18, Interferons Tipo I das cél. Dendríticas, IFNgama das NK
• CD4+ Th1 produzem primariamente IFN-gama

• Inibe Th2 e Th17!
Polarização das LT CD4+ efetoras
Th1
Polarização das LT CD4+ efetoras
Th2
• Estimulada por IL-4 em resposta a helmintos e
alérgenos, por estimulação crônica de LT e
sem uma resposta imune inata forte
• IL-4 produzida por mastócitos, basófilos,
eosinófilos; ausência de IL-12 associada a uma
produção tímida de IL-4 no início da ativação.

• Principais citocnas produzidas: IL4, IL5, IL13
Polarização das LT CD4+ efetoras
Th2
Polarização das LT CD4+ efetoras
Th17
• Estimulada por citocinasIL-6, IL-1 e IL-23
produzidas em resposta a alguma bactérias e
fungos.
• Função do TGF-beta?

• Funções: muito encontradas nas mucosas
• Inflamação, ativação de atividades imunes de
mucosas
Polarização das LT CD4+ efetoras
Th17
Diferenciação de LT CD8+
• Primeiro sinal – reconhecimento de antígeno
apresentado por MHC Classe I
• Segundo sinal: difere de CD4+ - dado pelos próprios
CD4 +!
• Importante – apresentação cruzada!
• Aquisição de competência funcional – grânulos
citoplasmáticos contendo granzimas e perforinas! E
secreção de citocinas (IFN-g)
Diferenciação de LT CD8+
Desenvolvimento de Memória em LT
• Podem se desenvolver a partir da ativação e diferenciação dos LT
virgens, ou de diferenciação de efetoras
• Como acontece essa diferenciação? Não se sabe ao certo!
• Sobrevivência por longo tempo mesmo sem estimulação pelo
antígeno e rápida resposta aos antígenos – presença de muitos coestimuladores e receptores de membrana, menor dependência de
co-estimulação
• Baixo nível de proliferação – autorenovação

• Citocinas – IL-7 para manutenção, IL15 para CD8+
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  • 2. Ativação do Linfócito T • Ocorre nos órgãos linfoides secundários, onde há presença de grande população de LT • Células APC maduras que reconheceram antígenos nos tecidos e os processaram migram para os nódulos linfóides • Processamento do antígeno pelas APC, apresentação por MHC Classe II e expressão de co-estimuladores • Atração das APC - quimiocinas
  • 4. Ativação do Linfócito T • Reconhecimento do antígeno induz a: – Secreção de citocinas pelos LT – Proliferação de clones específicos – Expansão clonal – Diferenciação do LT virgem (LTh0) em LT de memória e efetores – Migração para o tecido infectado
  • 5. Ativação do Linfócito T • LT de memória: célula de vida longa e com grande expressão de co-estimuladores em sua superfície abundantes nos órgãos linfoides, pele e nas mucosas. • Efetoras – após ação, morte por apoptose – Regulação – cessa estimulação pela presença do antígeno
  • 7. Sinais de Ativação do Linfócito T
  • 8. Reconhecimento do Antígeno • Primeiro sinal de ativação do linfócito T • Apresentação por APC (Cel. Dendrítica) para Linfócito T • Também recebem apresentação do Linf. B • Macrófagos – Parte dos mecanismos efetores da Resp. Imune Celular • Para o CD8 – qualquer célula nucleada e diplóide apresentando pelo MHC I
  • 9. Co-Estimulação • Segundo sinal para ativação do Linfócito T • Ausência de co-estimulação – anergia • CD28 do Linf. T combinado ao B71 (CD80) ou B72 (CD86) nas APCs • Expressão induzida pela ligação de PAMPs a PRRs, e IFNgama • CD40 ligante (Linf T) e CD40 da APC (Linf B princip)
  • 11. Co-Estimulação • CD28-B7 – sinal de sobrevivência • Proliferação, aumento de atividade metabólica • ICOS (CD278) – envolvido na interação com Linf. B. – sinal crítico de ativação para LB em centros germinais • CTLA4 e PD1 – inibidores - tolerância
  • 14. Respostas do Linfócito T • Expressão de: • CD69 – sua expressão regula a saída dos linfócitos dos órgãos linfoides • CD25 – sua expressão permite a resposta à IL2 • Ligante de CD40 – para ativação de LB • CTLA-4 • Moléculas de adesão e quimiocinas
  • 17. Respostas de Linfócitos T • Secreção de IL2 e expressão do receptor de IL2 • Crescimento, sobrevivência e diferenciação • Produzida pelos LT CD4+ rapidamente • Aumenta produção de citocinas diferenciadoras (IL-4, IFN-g) • Responsável pelo funcionamento de T reguladoras (exógena) • Expansão clonal – de 1 em 106 a 1 em 1000 a 100
  • 20. Diferenciação de LT CD4+ • Três subtipos de TCD4+ efetoras: Th1, Th2 e Th17 • A diferença entre eles – citocinas que induzem sua diferenciação, os fatores de transcrição expressados e as citocinas finais produzidas • Th1 – IFN-gama • Th2 – IL4, IL5, e IL13 • Th17 – IL-17 e IL-22
  • 22. Polarização das LT CD4+ efetoras • DEPENDENTE DO AMBIENTE DE CITOCINAS NO MOMENTO DA ATIVAÇÃO PELAS APCs, NK, PMN!!! • O que vai levar a uma expressão diferencial de citocinas por essas APCs? O reconhecimento dos PAMPs! • Possivelmente – subpopulações de Cel. Dendríticas podem ativar diferencialmente os LT! • Possível influência genética
  • 23. Polarização das LT CD4+ efetoras
  • 24. Polarização das LT CD4+ efetoras Th1 • Induzida por IL-12 e IFN-gama produzidos por células dendríticas, macrófagos e NK. • Bactérias intracelulares, vírus, adjuvantes, protozoários intracelulares... • IL-12, IL-18, Interferons Tipo I das cél. Dendríticas, IFNgama das NK • CD4+ Th1 produzem primariamente IFN-gama • Inibe Th2 e Th17!
  • 25. Polarização das LT CD4+ efetoras Th1
  • 26. Polarização das LT CD4+ efetoras Th2 • Estimulada por IL-4 em resposta a helmintos e alérgenos, por estimulação crônica de LT e sem uma resposta imune inata forte • IL-4 produzida por mastócitos, basófilos, eosinófilos; ausência de IL-12 associada a uma produção tímida de IL-4 no início da ativação. • Principais citocnas produzidas: IL4, IL5, IL13
  • 27. Polarização das LT CD4+ efetoras Th2
  • 28. Polarização das LT CD4+ efetoras Th17 • Estimulada por citocinasIL-6, IL-1 e IL-23 produzidas em resposta a alguma bactérias e fungos. • Função do TGF-beta? • Funções: muito encontradas nas mucosas • Inflamação, ativação de atividades imunes de mucosas
  • 29. Polarização das LT CD4+ efetoras Th17
  • 30. Diferenciação de LT CD8+ • Primeiro sinal – reconhecimento de antígeno apresentado por MHC Classe I • Segundo sinal: difere de CD4+ - dado pelos próprios CD4 +! • Importante – apresentação cruzada! • Aquisição de competência funcional – grânulos citoplasmáticos contendo granzimas e perforinas! E secreção de citocinas (IFN-g)
  • 32. Desenvolvimento de Memória em LT • Podem se desenvolver a partir da ativação e diferenciação dos LT virgens, ou de diferenciação de efetoras • Como acontece essa diferenciação? Não se sabe ao certo! • Sobrevivência por longo tempo mesmo sem estimulação pelo antígeno e rápida resposta aos antígenos – presença de muitos coestimuladores e receptores de membrana, menor dependência de co-estimulação • Baixo nível de proliferação – autorenovação • Citocinas – IL-7 para manutenção, IL15 para CD8+ • Acessibilidade dos loci para citocinas