Histocompatibilidade MHC

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Histocompatibilidade MHC

  1. 1. HISTOCOMPATIBILIDADE  Victória Vendramini Müller, Victória Horn, Mariane Zanini Machado e Erico L. Silvestre.
  2. 2.  DEFINIÇÃO  É uma região de genes altamente polimórficos, cujos produtos são expressos na superfície de diferentes tipos celulares.  PROPRIEDADES DAS MOLÉCULAS DO MHC  Cada molécula do MHC consiste em uma fenda, ou sulco, extracelular que liga os peptídeos, seguida de um par de domínios semelhantes a imunoglobulinas (Igs), e está ancorada na membrana celular por meio de domínios transmembrana e citoplasmático.  Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizadas na fenda de ligação de peptídeos e próximos a ela.
  3. 3.  Produtos gênicos codificados no Complexo Principal de Histocompatibilidade foram inicialmente identificados como sendo importantes na rejeição a tecidos transplantados  Genes no MHC considerados altamente polimórficos  Genes no MHC também estavam envolvidos no controle tanto da respostas imune humoral como resposta na mediada por células.  Moléculas de classe I e de classe II  -Moléculas de classe I são encontradas em todas a células nucleadas  -Moléculas de classe II são encontradas somente nas células apresentadoras de antígenos
  4. 4. ESTRUTURA GÊNICA DO MHC
  5. 5. Herança dos haplótipos HL
  6. 6. Co-dominância na expressão dos genes do MHC
  7. 7. CLASSES I e II  A função das moléculas de classes I e II codificadas pelo MHC é se ligar a peptídeos antigênicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfócitos T específicos.  CLASSE I  As moléculas de classe I são compostas de uma cadeia α (ou pesada). As extremidades da fenda de ligação de peptídeos das moléculas da classe I são fechadas, impedindo a ligação de peptídeos maiores. Assim sendo proteínas globulares nativas precisam ser processadas para gerar fragmentos pequenos o suficiente para se ligarem ás moléculas do MHC e para serem reconhecidas pelas células T. Os resíduos polimórficos das moléculas classe I estão confinados aos domínios α1 e α2, onde contribuem para as variações na ligação de peptídeos e no reconhecimento pelas células T dos diversos alelos classe I.
  8. 8. CLASSE II  As moléculas do MHC classe II, são compostas de duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não co- valente. Ao contrário das moléculas do MHC classe I, ambas as cadeias das moléculas classe II são codificadas por genes do MHC polimórficos.  Alguns aminoácidos polimórficos determinam a especificidade de ligação de peptídeos que formam estruturas , chamadas de bolsa, as quais interagem com aminoácidos complementares no peptídeo ligado. Outros aminoácidos do MHC polimórficos e alguns dos aminoácidos dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do MHC, mas sim na formação de estruturas que são reconhecidas pelas células T.
  9. 9. ESTRUTURA Molécula de classe I
  10. 10. ESTRUTURA Molécula de classe II
  11. 11. FUNÇÕES  Interação entre CD4 e MHC II e CD8 E MHC I Os genes MHC exercem um papel central nas respostas imunes aos antígenos protéicos. Isso é devido ao fato de que os linfócitos T antígeno- específicos não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, mas, ao contrário, reconhecem porções de antígenos protéicos ,isto é, peptídeos não covalentemente ligados aos produtos do gene MHC. Em outras palavras, as moléculas do MHC proporcionam um sistema para apresentar peptídeos antigênicos às células. As moléculas do MHC são também reconhecidas pelo seu papel em desencadear respostas das células T que causam rejeição de tecidos transplantados.
  12. 12.  Reconhecimento antigênico restrito pelo MHC
  13. 13. BIOSSÍNTESE  O processamento dos antígenos consiste na introdução de antígenos protéicos nas células apresentadoras de antígenos (APCs), na degradação proteolítica dessas proteínas em peptídeos, na ligação dos peptídeos as moléculas recém-montadas do MHC, e na exposição dos complexos peptídeo-MHC à superfície das APCs para o reconhecimento potencial pelas células T.  As vias de processamento do antígeno nas APCs utilizam os mecanismos proteolíticos celulares básicos, que também operam independentemente do sistema imune. Tanto as proteínas extracelulares como as intracelulares são selecionadas por essas vias de processamento do antígeno, e os peptídeos derivados tanto das proteínas próprias como das estranhas são exibidos às moléculas do MHC para a vigilância pelos linfócitos T.  As APCs especializadas, incluindo macrófagos, linfócitos B e células dendríticas, interiorizam as proteínas extracelulares nos endossomas para processamento pela via da classe II do MHC. Essas proteínas são clivadas proteoliticamente por enzimas que funcionam nas vesículas de pH ácido das vias endossômicas. Os heterodímeros recém- sintetizados da classe II do MHC associam-se à cadeia invariante e são dirigidos do RE para as vesículas endossômicas, onde a cadeia invariante é clivada proteoliticamente, e um pequeno remanescente peptídico da cadeia invariante é removido da fenda de ligação peptídica das moléculas do MHC.  Os peptídeos gerados pelas proteínas extracelulares ligam-se depois às moléculas da classe II do MHC, e o complexo peptídeo-MHC desloca-se para a superfície da célula.
  14. 14. COMPLEXO  As moléculas do MHC ligam apenas um peptídeo de cada vez, e todos os peptídeos que se ligam a uma forma alélica específica da molécula do MHC compartilham motivos estruturais comuns.  De um modo geral, a ligação peptídica é de baixa atividade (Kd = 10-6M), porém a velocidade de dissociação é muito lenta, de modo que os complexos, uma vez formados permanecem por um tempo suficientemente longo para ser reconhecido pelas células T. A fenda da molécula de classe I, onde ocorre a ligação dos peptídeos, é fechada nas suas extremidades, limitando a ligação dos peptídeos com resíduos com o comprimento de 11 aminoácidos; enquanto que a das moléculas da classe II é aberta, permitindo que maiores peptídeos (de até 30 resíduos aminoácidos ou mais) possam ligar-se.  Os resíduos polimórficos das moléculas do MHC são localizados no domínio de ligação dos peptídeos. Alguns resíduos de MHC polimórficos determinam as especificidades de ligação aos peptídeos pela formação de estruturas complementares (bolsos) que interagem com as peculiaridades conservadas da ligação peptídica.  Outros resíduos polimórficos do MHC em alguns resíduos dos peptídeos não são envolvidos na ligação peptídeo-molécula de MHC, mas, ao invés disso, formam um determinante antigênico reconhecido pelas células T.
  15. 15. GENÉTICA  O MHC humano é muito grande (cerca de 3.500 quilobases kb) e é organizado como se segue:  1. Genes da classe II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) 2. Genes do complemento 3. Genes das proteínas do choque térmico e de algumas citocinas (TNF, LT e LT-B) 4. Genes da classe I (HLA-B, HLA-C e HLA-A)  Todos os genes do MHC têm estrutura semelhante, e a maioria das sequências reguladoras estão localizadas na região que flanqueia 5´. A expressão dos produtos do gene do MHC é, em grande parte, regulada ao nível da transcrição pelos fatores tipo celular-específicos como pelos estímulos inflamatórios e imunes incluindo citocinas como o IFN-gama. De modo geral, os genes da classe I são expressos mais largamente, isto é, em tipos celulares mais diversos do que os dos genes da classe II. Diferentes tipos celulares têm padrões distintos das expressão das moléculas da classe II do MHC. Algumas células, tais como os fagócitos mononucleares, podem ser induzidas por citocinas a expressar moléculas da classe II, especialmente IFN-gama. Outras células, como as dendríticas e os linfócitos B, expressam constitutivamente moléculas da classe II
  16. 16. REFERÊNCIAS  http://www.asbai.org.br/revistas/Vol292/aplicacoes.pdf  Http://biologia- ap.no.comunidades.net/imagens/histocompatibilidade  Abbas; Lichtman; Pillai. Imunologia celular e molecular. 6ª edição. Elsevier,2008.  Stites; Terr. Imunologia Básica. Prenttice-Hall, 1992.

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