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Alexandre Naime Barbosa MD, PhD
Professor Assistente - Infectologista
 barbosa.an@ymail.com
Graduação em Medicina - 4º Ano - 2014
FMB - UNESP - Botucatu
Barbosa AN, 2014
CCO In Practice, 2013
Barbosa AN, 2014
CDC, 2012
Barbosa AN, 2014
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Barbosa AN, 2014
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Barbosa AN, 2014
World Gastroenterology Organisation, 2011
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
CCO In Practice, 2013
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
CCO In Practice, 2013
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
CCO In Practice, 2013
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
World Gastroenterology Organisation, 2011
Barbosa AN, 2014
CDC, 2011
Barbosa AN, 2014
Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB
- AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida)

- Anti-HBc: marcador de exposição, contato; IgM: marcador de fase aguda*
- Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução
Resolução Espontânea

Cronificação

CDC, 2003

Barbosa AN, 2014
Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB
Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB)
Interpretação

AgHBs

AgHBe

AntiHBc

AntiHBc
IgM

AntiHBe

AntiHBs

ALT

DNA-VHB
(UI/ml)

Infecção Aguda

(+)

(+)

(+)

(+)

(-)

(-)

↑↑↑↑↑

↑↑↑↑↑

HVB Pregressa
Imune

(-)

(-)

(+)

(-)

(+)

(+)

nl

não
detectado

Anti-HBc Isolado/
Infecção Oculta

(-)

(-)

(+)

(-)

(-)

(-)

nl

não
detectado

Vacinação
Prévia

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(+)

nl

não
detectado

Portador
Crônico Inativo

(+)

(-)

(+)

(-)

(+)

(-)

nl

< 200

Mutantes Pré-Core ou
Core Promoter

(+)

(-)

(+)

(-)

(+)

(-)

nl/↑

< / ≥ 2.000

HVB ativa
(perfil clássico)

(+)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

nl/↑

≥ 2.000

Barbosa AN, 2014
Passo 1: Identificar a infecção Aguda pelo VHC
- Sintomas em apenas 10%

- Fatores de riscos: acidentes ocupacionais, sexo desprotegido
- Tratamento: ↑ clearance de 20% para 90%
- Diagnóstico: PCR RNA VHC (janela sorológica)
Resolução Espontânea

Cronificação
+

Barbosa AN, 2014
World Gastroenterology Organisation, 2011
Barbosa AN, 2014
CDC, 2011
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Namankani , 2008
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Cirrose e Dçs
Fígado
3.31% Outras Dçs Isq
Coração

Sepse
2.25%

Aids
2.08%

Miocardiopatia
2.29%

3.46%

Demais Doenças Perinatais
1.35%

Insuf. Renal
1.98%

Dçs Cerebrovasculares
17.08%

Insuf. Cardíaca
4.72%

Infarto Miocárdio
13.66%

Dçs Hipertensivas
7.66%
Dçs Pulmonares Crônicas
8.88%

Câncer
12.42%
Diabete Mellitus
9.39%

Pneumonias
9.47%

Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Mundo

Prevalência de AgHBs
Alta: ≥ 8%
Intermediário: 2% to 7%
Baixo: < 2%

Prevalência
Incidência/ano

Mortalidade/ano

Brasil

400 milhões

1 - 2 milhões (0,37%)

4 milhões

12 mil

0.6 – 1.0 milhão

?

MS – Boletim Epidemiológico, 2012
Centers for Disease Control and Prevention - CDC Health Information for International Travel 2010
Barbosa AN, 2014
Prevalência
> 10%
2,5-10%

1-2,5%
ND
Mundo
Prevalência
Incidência/ano

Mortalidade/ano

Brasil

170 - 200 milhões

2 - 3 milhões

3 - 4 milhões

10 mil

0.3 milhão

?

WHO, 2012
Inquérito Nacional das Hepatites Virais, MS-Brasil, 2010
Barbosa AN, 2014
Oliveira U. B., 2010
Barbosa AN, 2014
Oliveira U. B., 2010
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
VHB

VHC

DNA

RNA

Tamanho

40 nm

50 nm

Provírus

Sim

Não

Cura

Funcional

Esterilizante

Cura vs Cronificação

90% - 10%

15% - 85%

Cirrose

20%

40%

Hepatocarcinoma

30%

60%

Transmissão Sexual

muito frequente

incomum

População Mundial

400 milhões

170 a 200 milhões

Material Genético

Barbosa AN, 2014
VHB

VHC

Parceiros Sexuais de VHB +

Transfusões antes de 1994

Múltiplos Parceiros, Violência Sexual

Usuários de Drogas

DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc)

Hemofílicos, Hemodiálise

HSHs

HSHs

Usuários de Drogas

Acidentes Ocupacionais

Convívio Domiciliar com VHB +

Seringas e Agulhas Não Descartáveis

Acidentes Ocupacionais

Acupuntura, Piercing ou Tatuagem

Hemodiálise

Parceiros Sexuais de VHC +

Institucionalizados

Convívio Domiciliar com VHC +

Viajantes para Áreas Endêmicas

DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc)

Filhos de Mães VHB +

Filhos de Mães VHC +

Sinais de Hepatopatia

Sinais de Hepatopatia
Barbosa AN, 2013
Oliveira U. B., 2010
Barbosa AN, 2014
VHB

10 – 50 anos
VHC

Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB
- AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida)

- Anti-HBc: marcador de exposição, contato
- Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução
Resolução Espontânea

Cronificação

CDC, 2003

Barbosa AN, 2014
Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação
- ALT e HVB-DNA (Carga viral - VHB)

HBeAg
Anti-HBe

HBV-DNA

ALT
Imuno
tolerante

Imuno clearance
AgHBe (+)

Portador
inativo

Reativação
AgHBe (–)

Barbosa AN, 2014
Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB
Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB)
Interpretação

AgHBs

AgHBe

AntiHBc

AntiHBc
IgM

AntiHBe

AntiHBs

ALT

DNA-VHB
(UI/ml)

Infecção Aguda

(+)

(+)

(+)

(+)

(-)

(-)

↑↑↑↑↑

↑↑↑↑↑

HVB Pregressa
Imune

(-)

(-)

(+)

(-)

(+)

(+)

nl

não
detectado

Anti-HBc Isolado/
Infecção Oculta

(-)

(-)

(+)

(-)

(-)

(-)

nl

não
detectado

Vacinação
Prévia

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(+)

nl

não
detectado

Portador
Crônico Inativo

(+)

(-)

(+)

(-)

(+)

(-)

nl

< 200

Mutantes Pré-Core ou
Core Promoter

(+)

(-)

(+)

(-)

(+)

(-)

nl/↑

< / ≥ 2.000

HVB ativa
(perfil clássico)

(+)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

nl/↑

≥ 2.000

Barbosa AN, 2014
Passo 3: Seguimento prolongado e rotineiro para flagar ↑ ALT e ou ↑ CV VHB
- Monitorar os portadores inativo à cada 6 meses ou à cada ano
Interpretação

AgHBs

AgHBe

AntiHBc

AntiHBe

AntiHBs

ALT

DNA-VHB
(UI/ml)

Portador
Crônico Inativo

(+)

(-)

(+)

(+)

(-)

nl

< 200

Mutantes Pré-Core ou
Core Promoter

(+)

(-)

(+)

(+)

(-)

nl/↑

< / ≥ 2.000

HVB ativa
(perfil clássico)

(+)

(+)

(+)

(-)

(-)

nl/↑

≥ 2.000

Passo 4: Tratar

- AgHBe (+) com ↑ ALT

- AgHBe (-) com ↑ ALT e ↑ CV VHB (> 2.000 UI/ml)
- Biópsia hepática (F ≥ 2 ou A ≥ 2):
• AgHBe (+): > 40 anos, mesmo ALT nl

• AgHBe (-): ↑ ALT e CV VHB entre 200 e 2.000 UI/ml
Barbosa AN, 2014
Objetivos
- Diminuir a progressão do dano hepático → supressão da replicação viral

- AgHBe (+) → (-)
- ALT: normalizar
- CV DNA VHB: manter o menor possível

- Cura (soroconversão do AgHBs): raro (7%), não é o objetivo principal
Arsenal terapêutico
IFN-Peg

Entecavir

Lamivudina

1990

Interferon alfa

1998

2002

Adefovir

2005

Tenofovir

2006

2008

Telbivudina
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Resolução Espontânea

Cronificação
+

Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
HVC: Infecção oportunista nas PVHA

• história natural do VHC acelerada
• viremia do VHC elevada

Maior Morbimortalidade

Grau de Fibrose
(METAVIR)

• ↑ ocorrência de esteatose, cirrose e câncer
4

3
Coinfecção HIV-VC (n = 122)
Monoinfecção pelo VHC (n = 122)
Simulação matemática (n = 122)

2
1

0

0

10
20
30
Anos de Infecção pelo VHC

40
Bica I. CID, 2001.
Barbosa AN, 2014
HVC: Fase aguda e Fase de Acúmulo Fibrose Assintomática
- Diagnóstico precoce, guiado pelos fatores de risco

- HVC Aguda/Crônica ou Cirrose: Reconhecer cedo
Diagnóstico precoce = Tratamento mais eficaz
Diagnóstico precoce = ↓ complicações

Diagnóstico precoce = ↓ Mortalidade

Barbosa AN, 2014
Passo 1: Identificar a infecção Crônica pelo VHC
- Sintomas somente nos cirróticos descompensados

- Fatores de riscos: tradicionais
- Tratamento: clearance viral entre 40 a 70%
- Diagnóstico: PCR RNA VHC (elimina cura espontânea e falsos +)
Resolução Espontânea

Cronificação
+

Barbosa AN, 2014
Passo 3: Avaliar o grau de fibrose (biópsia hepática)
- Sintomas somente nos cirróticos descompensados

- Ausência de marcadores não invasivos com boa correlação prognóstica

Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Objetivos
- Eliminar o VHC: Resposta Virológica Sustentada

- RVS: PCR VHC (-) após 6 meses do final de tratamento
- Gen. 1 (70% Brasil); RVS: 40% (Peg-IFN + RBV); 70% (Peg-IFN + RBV + IP)
- Gen. 2 ou 3 (30% Brasil): 70% (Peg-IFN + RBV)
Cura

Peg-IFN + RBV +
Boceprevir (70%)

IFNc + RBV (34-42%)

1991

IFNc 6m (6%)

1995

IFNc 12m (16%)

1998

2002

2011

Peg-IFN 2a e 2b + RBV
(40-70%)

Peg-IFN + RBV +
Telaprevir (70%)

Barbosa AN, 2014
Conceitos de Resposta ao Tratamento Completo

Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
Barbosa AN, 2014
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Perfil acadêmico e publicações de Alexandre Naime Barbosa

  • 1. Alexandre Naime Barbosa MD, PhD Professor Assistente - Infectologista  barbosa.an@ymail.com Graduação em Medicina - 4º Ano - 2014 FMB - UNESP - Botucatu
  • 3. CCO In Practice, 2013 Barbosa AN, 2014
  • 8. World Gastroenterology Organisation, 2011 Barbosa AN, 2014
  • 10. Namankani , 2008 CCO In Practice, 2013 Barbosa AN, 2014
  • 11. Namankani , 2008 CCO In Practice, 2013 Barbosa AN, 2014
  • 12. Namankani , 2008 CCO In Practice, 2013 Barbosa AN, 2014
  • 16. World Gastroenterology Organisation, 2011 Barbosa AN, 2014
  • 18. Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB - AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida) - Anti-HBc: marcador de exposição, contato; IgM: marcador de fase aguda* - Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução Resolução Espontânea Cronificação CDC, 2003 Barbosa AN, 2014
  • 19. Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB) Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBc IgM AntiHBe AntiHBs ALT DNA-VHB (UI/ml) Infecção Aguda (+) (+) (+) (+) (-) (-) ↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑ HVB Pregressa Imune (-) (-) (+) (-) (+) (+) nl não detectado Anti-HBc Isolado/ Infecção Oculta (-) (-) (+) (-) (-) (-) nl não detectado Vacinação Prévia (-) (-) (-) (-) (-) (+) nl não detectado Portador Crônico Inativo (+) (-) (+) (-) (+) (-) nl < 200 Mutantes Pré-Core ou Core Promoter (+) (-) (+) (-) (+) (-) nl/↑ < / ≥ 2.000 HVB ativa (perfil clássico) (+) (+) (+) (-) (-) (-) nl/↑ ≥ 2.000 Barbosa AN, 2014
  • 20. Passo 1: Identificar a infecção Aguda pelo VHC - Sintomas em apenas 10% - Fatores de riscos: acidentes ocupacionais, sexo desprotegido - Tratamento: ↑ clearance de 20% para 90% - Diagnóstico: PCR RNA VHC (janela sorológica) Resolução Espontânea Cronificação + Barbosa AN, 2014
  • 21. World Gastroenterology Organisation, 2011 Barbosa AN, 2014
  • 31. Cirrose e Dçs Fígado 3.31% Outras Dçs Isq Coração Sepse 2.25% Aids 2.08% Miocardiopatia 2.29% 3.46% Demais Doenças Perinatais 1.35% Insuf. Renal 1.98% Dçs Cerebrovasculares 17.08% Insuf. Cardíaca 4.72% Infarto Miocárdio 13.66% Dçs Hipertensivas 7.66% Dçs Pulmonares Crônicas 8.88% Câncer 12.42% Diabete Mellitus 9.39% Pneumonias 9.47% Barbosa AN, 2014
  • 33. Mundo Prevalência de AgHBs Alta: ≥ 8% Intermediário: 2% to 7% Baixo: < 2% Prevalência Incidência/ano Mortalidade/ano Brasil 400 milhões 1 - 2 milhões (0,37%) 4 milhões 12 mil 0.6 – 1.0 milhão ? MS – Boletim Epidemiológico, 2012 Centers for Disease Control and Prevention - CDC Health Information for International Travel 2010 Barbosa AN, 2014
  • 34. Prevalência > 10% 2,5-10% 1-2,5% ND Mundo Prevalência Incidência/ano Mortalidade/ano Brasil 170 - 200 milhões 2 - 3 milhões 3 - 4 milhões 10 mil 0.3 milhão ? WHO, 2012 Inquérito Nacional das Hepatites Virais, MS-Brasil, 2010 Barbosa AN, 2014
  • 35. Oliveira U. B., 2010 Barbosa AN, 2014
  • 36. Oliveira U. B., 2010 Barbosa AN, 2014
  • 39. VHB VHC DNA RNA Tamanho 40 nm 50 nm Provírus Sim Não Cura Funcional Esterilizante Cura vs Cronificação 90% - 10% 15% - 85% Cirrose 20% 40% Hepatocarcinoma 30% 60% Transmissão Sexual muito frequente incomum População Mundial 400 milhões 170 a 200 milhões Material Genético Barbosa AN, 2014
  • 40. VHB VHC Parceiros Sexuais de VHB + Transfusões antes de 1994 Múltiplos Parceiros, Violência Sexual Usuários de Drogas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Hemofílicos, Hemodiálise HSHs HSHs Usuários de Drogas Acidentes Ocupacionais Convívio Domiciliar com VHB + Seringas e Agulhas Não Descartáveis Acidentes Ocupacionais Acupuntura, Piercing ou Tatuagem Hemodiálise Parceiros Sexuais de VHC + Institucionalizados Convívio Domiciliar com VHC + Viajantes para Áreas Endêmicas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Filhos de Mães VHB + Filhos de Mães VHC + Sinais de Hepatopatia Sinais de Hepatopatia Barbosa AN, 2013
  • 41. Oliveira U. B., 2010 Barbosa AN, 2014
  • 42. VHB 10 – 50 anos VHC Barbosa AN, 2014
  • 45. Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB - AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida) - Anti-HBc: marcador de exposição, contato - Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução Resolução Espontânea Cronificação CDC, 2003 Barbosa AN, 2014
  • 46. Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação - ALT e HVB-DNA (Carga viral - VHB) HBeAg Anti-HBe HBV-DNA ALT Imuno tolerante Imuno clearance AgHBe (+) Portador inativo Reativação AgHBe (–) Barbosa AN, 2014
  • 47. Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB) Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBc IgM AntiHBe AntiHBs ALT DNA-VHB (UI/ml) Infecção Aguda (+) (+) (+) (+) (-) (-) ↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑ HVB Pregressa Imune (-) (-) (+) (-) (+) (+) nl não detectado Anti-HBc Isolado/ Infecção Oculta (-) (-) (+) (-) (-) (-) nl não detectado Vacinação Prévia (-) (-) (-) (-) (-) (+) nl não detectado Portador Crônico Inativo (+) (-) (+) (-) (+) (-) nl < 200 Mutantes Pré-Core ou Core Promoter (+) (-) (+) (-) (+) (-) nl/↑ < / ≥ 2.000 HVB ativa (perfil clássico) (+) (+) (+) (-) (-) (-) nl/↑ ≥ 2.000 Barbosa AN, 2014
  • 48. Passo 3: Seguimento prolongado e rotineiro para flagar ↑ ALT e ou ↑ CV VHB - Monitorar os portadores inativo à cada 6 meses ou à cada ano Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBe AntiHBs ALT DNA-VHB (UI/ml) Portador Crônico Inativo (+) (-) (+) (+) (-) nl < 200 Mutantes Pré-Core ou Core Promoter (+) (-) (+) (+) (-) nl/↑ < / ≥ 2.000 HVB ativa (perfil clássico) (+) (+) (+) (-) (-) nl/↑ ≥ 2.000 Passo 4: Tratar - AgHBe (+) com ↑ ALT - AgHBe (-) com ↑ ALT e ↑ CV VHB (> 2.000 UI/ml) - Biópsia hepática (F ≥ 2 ou A ≥ 2): • AgHBe (+): > 40 anos, mesmo ALT nl • AgHBe (-): ↑ ALT e CV VHB entre 200 e 2.000 UI/ml Barbosa AN, 2014
  • 49. Objetivos - Diminuir a progressão do dano hepático → supressão da replicação viral - AgHBe (+) → (-) - ALT: normalizar - CV DNA VHB: manter o menor possível - Cura (soroconversão do AgHBs): raro (7%), não é o objetivo principal Arsenal terapêutico IFN-Peg Entecavir Lamivudina 1990 Interferon alfa 1998 2002 Adefovir 2005 Tenofovir 2006 2008 Telbivudina Barbosa AN, 2014
  • 59. HVC: Infecção oportunista nas PVHA • história natural do VHC acelerada • viremia do VHC elevada Maior Morbimortalidade Grau de Fibrose (METAVIR) • ↑ ocorrência de esteatose, cirrose e câncer 4 3 Coinfecção HIV-VC (n = 122) Monoinfecção pelo VHC (n = 122) Simulação matemática (n = 122) 2 1 0 0 10 20 30 Anos de Infecção pelo VHC 40 Bica I. CID, 2001. Barbosa AN, 2014
  • 60. HVC: Fase aguda e Fase de Acúmulo Fibrose Assintomática - Diagnóstico precoce, guiado pelos fatores de risco - HVC Aguda/Crônica ou Cirrose: Reconhecer cedo Diagnóstico precoce = Tratamento mais eficaz Diagnóstico precoce = ↓ complicações Diagnóstico precoce = ↓ Mortalidade Barbosa AN, 2014
  • 61. Passo 1: Identificar a infecção Crônica pelo VHC - Sintomas somente nos cirróticos descompensados - Fatores de riscos: tradicionais - Tratamento: clearance viral entre 40 a 70% - Diagnóstico: PCR RNA VHC (elimina cura espontânea e falsos +) Resolução Espontânea Cronificação + Barbosa AN, 2014
  • 62. Passo 3: Avaliar o grau de fibrose (biópsia hepática) - Sintomas somente nos cirróticos descompensados - Ausência de marcadores não invasivos com boa correlação prognóstica Barbosa AN, 2014
  • 64. Objetivos - Eliminar o VHC: Resposta Virológica Sustentada - RVS: PCR VHC (-) após 6 meses do final de tratamento - Gen. 1 (70% Brasil); RVS: 40% (Peg-IFN + RBV); 70% (Peg-IFN + RBV + IP) - Gen. 2 ou 3 (30% Brasil): 70% (Peg-IFN + RBV) Cura Peg-IFN + RBV + Boceprevir (70%) IFNc + RBV (34-42%) 1991 IFNc 6m (6%) 1995 IFNc 12m (16%) 1998 2002 2011 Peg-IFN 2a e 2b + RBV (40-70%) Peg-IFN + RBV + Telaprevir (70%) Barbosa AN, 2014
  • 65. Conceitos de Resposta ao Tratamento Completo Barbosa AN, 2014