HIV/Aids - Hepatite B - Hepatite C: Atualização 2014

Alexandre Naime Barbosa MD, PhD
Professor Doutor - Infectologista
Auxílio Didático em Infectologia
Graduação em Medicina - 6º Ano
FMB - UNESP - Botucatu
2014

Saúde
Global
www.slideshare.net/spitalex

6ª
3ª

Unaids - Aids Epidemic Update, 2013
 1981-2012: 75 milhões de casos
 1981-2012: 40 milhões de mortes
 2012: 35 milhões de PVHA
 2012: 2,3 milhões de casos novos
 2012: 1,6 milhões de mortes

MS – Boletim Epidemiológico, 2012
Unaids - Aids Epidemic Update, 2013
Prevalência
ND
Mundo Brasil
Prevalência 35 milhões 0,5 - 0,6 milhão (0,5%)
Incidência/ano 2,3 milhões 40 mil
Mortalidade/ano 1,5 milhão 15 mil

Dçs Cerebrovasculares
17.08%
Infarto Miocárdio
13.66%
Câncer
12.42%
Pneumonias
9.47%
Cirrose e Dçs Fígado
3,31%
Outras Dçs Isq Coração
Dçs Hipertensivas
7.66%
Sepse
2.25%
Dçs Pulmonares Crônicas
Diabete Mellitus
9.39%
8.88%
3.46%
Insuf. Cardíaca
4.72%
Miocardiopatia
2.29%
13º: Aids
2,08%
Insuf. Renal
1.98%
Demais Doenças Perinatais
1.35%

Grangeiro A - Congresso Brasileiro de Infectologia, 2013

Slide Cedido pela Dra. Maria Clara Gianna

 RNA: 2 moléculas
 Capsídeo Protéico (p17, p24)
 Envelope (gp41, gp120)
 Enzimas: TR, PT, IT, RNAse
 Células Alvo: Receptores CD4 (LT)
 Co-receptores: CCR5, CXCR4
RT: transcriptase reversa; PT: protease; IT: integrase

< 72h, chance de
impedir a formação
de pró-vírus, ARVs
impedem a perpetuação
da infecção
Infecção crônica
pelo HIV, ARVs controlam
replicação, mas não
esterilizam as células

Hutter G, et al N Engl J Med, 2009.

Serves as proof-of-concept
that HIV CURE is possible

Sintomas ou não
Teste HIV pode ser negativo
Elevada Carga Viral

Oligo ou Assintomático
Teste HIV Positivo
Carga Viral Alta

Doenças Oportunistas
Teste HIV Positivo
Carga Viral Alta

POPULAÇÃO SEXUALMENTE ATIVA
EM RISCO
INFECTADAS
PERCEBEM SINTOMAS
PROCURAM ATENDIMENTO
ATENDIDAS
DIAGNÓSTICO CORRETO
TRATAMENTO ADEQUADO
PARCEIROS TRATADOS

2014:
26 drogas
, DTV

Consenso Vigente à partir de 2013: Esquemas para Início de TARV
Esquemas
Preferenciais
- 2 ITRN + ITRNN
- ITRN: TDF ou AZT + 3TC
- ITRNN: EFZ (NVP como alternativa)
Esquemas
Alternativos
- 2 ITRN + IP/r
- 2 ITRN + IP*
- ITRN: ddI ou ABC
- IP: LOP/r (ATV/r ou FPV/r como alternativa)
- IP: ATV
Objetivo da TARV
Tempo Carga Viral
4 - 6 semanas ↓ 1 log
4 meses ↓ 2 log
6 meses Indetectável
À longo prazo Indetectável

 HAART: CV indetectável
 Supressão em virgens ou não
 Grande redução da mortalidade
 Taxas próximas do normal
Bhaskaran K, Hamouda O, Sannes M, et al. Changes in the risk of death after hiv seroconversion
compared with mortality in the general population. JAMA. 2008;300(1):51-59.
 Objetivo: supressão virológica sustentada

Revista Unesp Ciência - Out/2011
www2.unesp.br/revista/?p=4095
www.unesp.br/revista/24

 Doença Cardiovascular (IAM, AVE)
 Câncer (Não-Aids)
 Osteopenias e Fraturas
 Disfunção Ventricular Esquerda
 Insuficiência Hepática
 Insuficiência Renal
 Distúrbios Neuro-Cognitivos
 “Síndrome da Fragilidade”
HIV+ HIV+ HIV+ HIV -
 Imunossenescência Weber et al. HIV Med 2013; 14:195

Guaraldi G et al. CID 2011; 53:1120

↑ Comorbidades
Doença Crônico-Degenerativa
Aumento da
Sobrevida
Contágio na
3ª Idade
Inflamação
Crônica
Hábitos de
Vida
Toxicidade
dos ARVs

Stop HAART
Carl W. Dieffenbach, 2013

PRÉ
HAART
PÓS

Maus Hábitos
de Vida
Inflamação,
ARVs

Comparação de Eficácia entre as Estratégias de Prevenção
Abdool Karim S, Abdool Karim Q, et al. Lancet. 2011;378:e23-e25.

Centers for Disease Control and Prevention - CDC Health Information for International Travel 2010
Prevalência de AgHBs
Alta: ≥ 8%
Intermediário: 2% to 7%
Baixo: < 2%
Mundo Brasil
Prevalência 400 milhões 1 - 2 milhões (0,37%)
Incidência/ano 4 milhões 12 mil
Mortalidade/ano 0.6 – 1.0 milhão ?

Dçs Cerebrovasculares
17.08%
Infarto Miocárdio
13.66%
Câncer
12.42%
Pneumonias
9.47%
Cirrose e Dçs
Outras Dçs Isq
Coração
3.46%
Sepse
2.25%
Dçs Hipertensivas
7.66%
Dçs Pulmonares Crônicas
Diabete Mellitus
9.39%
8.88%
Insuf. Cardíaca
4.72%
Fígado
3.31%
Miocardiopatia
2.29%
Aids
2.08%
Insuf. Renal
1.98%
Demais Doenças Perinatais
1.35%

Oliveira U. B., 2010

VHB VHC
Parceiros Sexuais de VHB + Transfusões antes de 1994
Múltiplos Parceiros, Violência Sexual Usuários de Drogas
DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Hemofílicos, Hemodiálise
HSHs HSHs
Usuários de Drogas Acidentes Ocupacionais
Convívio Domiciliar com VHB + Seringas e Agulhas Não Descartáveis
Acidentes Ocupacionais Acupuntura, Piercing ou Tatuagem
Hemodiálise Parceiros Sexuais de VHC +
Institucionalizados Convívio Domiciliar com VHC +
Viajantes para Áreas Endêmicas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc)
Filhos de Mães VHB + Filhos de Mães VHC +
Sinais de Hepatopatia Sinais de Hepatopatia

VHB
10 – 50 anos

Animação Virtual: http://youtu.be/sVpiXaEMs7I Ganem et al. NEJM 2004

Ganem et al. NEJM 2004

Objetivos
- Diminuir a progressão do dano hepático → supressão da replicação viral
- AgHBe (+) → (-)
- ALT: normalizar
- CV DNA VHB: manter o menor possível
- Cura (soroconversão do AgHBs): raro (7%), não é o objetivo principal
Arsenal terapêutico
Interferon alfa
Lamivudina
IFN-Peg
Adefovir
Telbivudina
Tenofovir
Entecavir
1990 1998 2002 2005 2006 2008

Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB
- AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida)
- Anti-HBc: marcador de exposição, contato
- Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução
CDC, 2003
Resolução Espontânea Cronificação

Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB
Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB)
Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc
AntiHBc
IgM
AntiHBe AntiHBs ALT
DNA-VHB
(UI/ml)
Infecção Aguda (+) (+) (+) (+) (-) (-) ↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑
HVB Pregressa
Imune
(-) (-) (+) (-) (+) (+) nl
não
detectado
Anti-HBc Isolado/
Infecção Oculta
(-) (-) (+) (-) (-) (-) nl
não
detectado
Vacinação
Prévia
(-) (-) (-) (-) (-) (+) nl
não
detectado
Portador
Crônico Inativo
(+) (-) (+) (-) (+) (-) nl < 200
Mutantes Pré-Core ou
Core Promoter
(+) (-) (+) (-) (+/-) (-) ↑ < / ≥ 2.000
HVB ativa
(perfil clássico)
(+) (+) (+) (-) (-) (-) ↑ ≥ 2.000

Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação
- ALT e HVB-DNA (Carga viral - VHB)

Passo 3: Seguimento prolongado e rotineiro para flagar ↑ ALT e ou ↑ CV VHB
- Monitorar os portadores inativo à cada 6 meses ou à cada ano
Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBe AntiHBs ALT
Passo 4: Tratar - AgHBe (+) com ↑ ALT
- AgHBe (-) com ↑ ALT e ↑ CV VHB (> 2.000 UI/ml)
- Biópsia hepática (F ≥ 2 ou A ≥ 2):
• AgHBe (+): > 40 anos, mesmo ALT nl
• AgHBe (-): ↑ ALT e CV VHB entre 200 e 2.000 UI/ml
- Cirrótico: todos
DNA-VHB
(UI/ml)
Portador
Crônico Inativo
(+) (-) (+) (+) (-) nl < 200
Mutantes Pré-Core ou
Core Promoter
(+) (-) (+) (+) (-) ↑ < / ≥ 2.000
HVB ativa
(perfil clássico)
(+) (+) (+) (-) (-) ↑ ≥ 2.000

> 10%
2,5-10%
1-2,5%
Prevalência
ND
Prevalência 170 - 200 milhões 2 - 3 milhões
Incidência/ano 3 - 4 milhões 10 mil
Mortalidade/ano 0.3 milhão ?
WHO, 2012
Mundo Brasil
Inquérito Nacional das Hepatites Virais, MS-Brasil, 2010

10 – 50 anos

Ravazi H - J Vir Hep, 2014

Dore G - J Vir Hep, 2014

Wedemeyer H - J Vir Hep, 2014

Anzola M- Exp Rev Mol Med- 2003

Animação Virtual: http://youtu.be/Y8h2wzwdzZs Hodder Arnold - Use of Antibiotics

Manns, M - Nature Reviews - 2013

University of Washington - 2014

Slide cedido pela Dra. Aline Vigani

Slide cedido pelo Dr. Paulo Abraão

Fluxograma de Tratamento (PEG-IFN + RBV)
Sem 4 Sem 12 Sem 24 Sem 48 Sem 72
PCR VHC
(+)
G2/3
G1
Tto: 24 semanas
Tto: 48 semanas
PCR VHC
(-)
G2/3
G1
PCR VHC
(-)
Queda de
2 logs
G2/3
G1
Tto: 72 semanas
Sem queda
De 2 logs
G1/2/3
PCR VHC Tto: Suspenso
(+)

Desafios
- Efeitos Adversos
- Interações Medicamentosas (HIV)
- Recidivantes e Não Respondedores (50%)
- Diagnóstico Tardio, Alcoolismo, Fibrose Avançada

Protease Inhibitor Additional Regimen
Components
Considerations
Boceprevir 800 mg TID (q7-
9hrs)[1,2]
PegIFN alfa
+
weight-based RBV
 Naive to previous therapy
 Previous treatment failure
 Compensated cirrhosis
 RGT
 Take with food
Telaprevir 750 mg TID
(q7-9hrs)[2,3]
PegIFN alfa
+
weight-based RBV
 Naive to previous therapy
 Previous treatment failure
 Compensated cirrhosis
 RGT
 Take with food (not low fat)
For patients with genotype 2/3 infection, HCV therapy with pegIFN/RBV
remains the standard of care
1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Telaprevir [package insert]. 2011.

P < .001
P < .001
Nonblack Patients
P = .004
P = .04
Black Patients
125/
311
211/
316
213/
311
12/
52
22/
52
29/
55
Patients
(%)
PR 48 BOC RGT
100
80
60
40
20
0
BOC/PR48
40
67 68
Patients
(%)
PR 48 BOC RGT
100
80
60
40
20
0
BOC/PR48
23
42
53
n/
N=
n/
N=
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
SPRINT-2

P < .001
100
SVR (%)
80
60
40
20
0
75
271/
363
44
158/
361
PR T12PR
n/
N =
100
80
60
40
20
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
2. Dusheiko GM, et al. EASL 2011. Abstract 1788.
Pooled Analysis From ADVANCE
and ILLUMINATE[2]
ADVANCE[1]
SVR (%)
0
PR T12PR
n/
N =
Nonblack
Black
75
599/
804
61
60/
99
45
151/
333
25
7/
28

 Recommendation: BOC approved for previous relapsers, partial, and null responders[1]
– AASLD guidelines say BOC “recommended” for previous relapsers and partial responders;
advise caution in null responders given lack of definitive information from phase III studies[2]
BOC + PegIFN + RBV
Previous relapse
100
80
60
40
20
0
PegIFN + RBV
n/N = 2/29 15/51 23/57 72/105 30/58 77/103
PegIFN
+ RBV
1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
40
69
BOC RGT
52
75
BOC/PR48
7
29
PR48
SVR (%)[3]
Previous partial response
F/u
24 wks
BOC + PegIFN + RBV
0 4 8 12 24
28 36
48
Early response;
stop at Wk 36; f/u 24 wks

REALIZE: TVR + PegIFN/RBV in G1 Previous Relapsers and Partial/Null Responders
Lead-in examined but found not to influence response and not included in TVR label
100
60
20
0
SVR (%)
80
40
PR48 T12/PR48 LI T12/PR48
Previous Relapsers Previous Partial
Responders
n/N=
Previous Null
Responders
24
*P < .001 vs PR48.
83*
88*
121/145 124/141
16/68
59*
54*
29/49 26/48
15
4/27
29*
33*
21/72 25/75
5
2/37
Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.

 Significantly higher rates of anemia, neutropenia, and
dysgeusia in BOC arms vs control
Adverse Event, % PR48
(n = 467)
BOC + PR RGT/48
(n = 1225)
Anemia* 30 50
Neutropenia 19 25
Dysgeusia 16 35
*Anemia was managed with RBV reduction and/or epoetin alfa
(43% of BOC + PR and 24% of PR).

 Higher rates of rash, anemia, and anorectal signs/symptoms in TVR
arms vs control
Adverse Event, % PR48
(n = 493)
TVR + PR RGT/48*
(n = 1797)
Rash 34 56
Anemia† 17 36
Anorectal events 7 29
*Pooled results from TVR arms.
†Anemia was managed with RBV dose modification; epoetin alfa was not permitted.
 In most subjects, rash was mild to moderate
– Severe rash in 4%; discontinuation due to rash in 6% of subjects
– Occurred early, usually first 4 wks, but can occur at any time during TVR
exposure
– < 1% had SJS or DRESS (11 cases DRESS and 3 cases SJS)
Telaprevir [package insert]. May 2011. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/
Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

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