Hiv aids geral resid infecto 2019

HIV/Aids em 2019
Epidemiologia, Fisiopatologia,
Tratamento e Prevenção
Alexandre Naime Barbosa MD, PhD
Professor Doutor - Infectologia
Residência em Infectologia
Medicina UNESP
Out/2019 - Botucatu - SP - Brasil

Vínculos e Conflitos de Interesse (CFM e ANVISA)
Vínculos:
- UNESP/Medicina: Professor Doutor Infectologia (Ensino, Pesquisa e Extensão)
- HC FMB Botucatu: Chefe da Infectologia e Infectologista Público e Privado
- SAE Infectologia Botucatu: Diretor Clínico e Responsável por HIV, VHB, VHC e HTLV
- Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI): Especialista e Membro Titular
- SBI: Comitês de HIV/Aids, Emergência em Infectologia e Título de Especialista
- Ministério da Saúde - Médico de Referência em Genotipagem do HIV
Potenciais Conflitos de Interesse (Incentivos Diretos/Indiretos 36 meses)
- Abbvie
- Bristol-Myers Squibb
- CNPq - DECIT
- Dr. Reddy's
- FAPESP
- Gilead
- GSK-ViiV
- Jansen
- Merck (MSD)
- Sanofi Pasteur

Declaração de Conteúdo e de Uso da Apresentação
O material que se segue faz parte do projeto didático do
Prof. Dr. Alexandre Naime Barbosa
Objetivos
1. Ensino: Treinamento de Estudantes e Profissionais da Área de Saúde;
2. Extensão: Facilitar o Contato da População em Geral com Conceitos Científicos;
3. Científico: Fomentar a Discussão Científica e Compartilhar Material Didático.
Autoria e Cessão
1. Conteúdo: Os dados contidos estão referenciados, em respeito ao autor original;
2. Uso: Está permitido o uso do material, desde que citada a fonte;
3. Contato: fale com o autor e conheça o seu projeto didático em:

HIV/Aids: Cenário Mundial
Unaids - Aids Epidemic Update, 2018
1981-2017: > 75 milhões de casos
1981-2017: ± 40 milhões de mortes
2017: 36,9 milhões de PVHA
2017: 1,8 milhões de casos novos
2017: 940.000 mortes
2017: 21,1 milhões de PVHA em TARV

HIV/Aids: Cenário Mundial
Unaids - Aids Epidemic Update, 2018

HIV/Aids: Cenário Nacional
Boletim Epidemiológico HIV/Aids, 2018
1981-2017: 926.742 casos de aids
1981-2017: ? milhões de mortes
2017: 866.000 PVHA (0,4% prev.)
2017: 42.420 casos novos
2017: 11.463 mortes
2017: 585.000 de PVHA em TARV

HIV/Aids: Dados de Botucatu (SP)

HIV/Aids: ↑ da Incidência entre Jovens no Brasil

HIV/Aids: Populações Chave no Brasil

HIV/Aids: Populações Chave no Brasil
- Epidemia presente em todas as segmentos
- Concentrada em populações vulneráveis

HIV/Aids: Populações em Risco
A
JH
K
I
G
F
E
D
C
B

HIV/Aids: Populações em Risco

HIV/Aids: Órgãos de Transmissão Sexual
 Mucosa ou Epitélio
 Vascularização
 Rede Linfática
 Área de Exposição
 DSTs ou Lesões de Órgãos

HIV/Aids: Tipos de Relação Sexual
 Lesões por Atrito
 Lubrificação
 Retenção fluídos
 Fluídos Sexuais
 Muco anal
 Sangue

HIV/Aids: Fatores Contribuintes
 Uso de Drogas
 Uso de Álcool

HIV/Aids: Risco de Transmissão

HIV/Aids: Comportamentos de Maior Risco
 Festas Barebacking
 Saunas e Casas de Banho
 Casas de Swing
 Gang Bang, Roleta Russa
 Transmissão Intencional

HIV/Aids: Falta de Percepção de Risco

HIV/Aids: Não Uso do Preservativo
Brasil, Ministério da Saúde - Pesquisa de Conhecimentos, Atitudes e Práticas na População Brasileira (PCAP), 2014

HIV/Aids: Como lidar com essa situação?

HIV/Aids: Cascata Cuidado Contínuo

HIV/Aids: Diagnóstico Tardio

HIV/Aids: Importância da Testagem

HIV/Aids: Testagem Convencional

TARV HIV: Quando Iniciar e Quando Postergar
TARV HIV: CV Indetectável (virgens ou não)
 CV Indetectável = ↓ Mortalidade: ↑ Expectativa Vida
 CV Indetectável = ↓ Morbidades: ↓ Custo a Longo Prazo
 CV Indetectável = Intransmissível: ↓ Número Casos Novos
 CV Indetectável = ↓ Inflamação Crônica HIV: ↓ Morbidade e Mortalidade
 CV Indetectável = ↓ Reservatório Pró-Viral: ↑ Chance de “Cura” no futuro
 Outros...

HIV/Aids: Indetectável = Intransmissível

HIV/Aids: Virologia
 RNA: 2 moléculas
 Capsídeo Protéico (p17, p24)
 Envelope (gp41, gp120)
 Enzimas: TR, PT, IT, RNAse
 Células Alvo: Receptores CD4 (LT)
 Co-receptores: CCR5, CXCR4

HIV/Aids: Infecção Inicial
< 72h, chance de
impedir a formação
de pró-vírus, ARVs
impedem a perpetuação
da infecção
Infecção crônica
pelo HIV, ARVs controlam
replicação, mas não
esterilizam as células

HIV/Aids: Imunologia
Linfócito T CD4

HIV/Aids:
Sintomas ou não
Teste HIV pode ser negativo
Elevada Carga Viral

HIV/Aids: História Natural
CD4: 500 - 350
Mild symptoms
Less frequency
CD4: 350 - 200
Moderate symptoms
More frequency

HIV/Aids: História Natural
CD4: 500 - 350
Mild symptoms
Less frequency
CD4: 350 - 200
Moderate symptoms
More frequency
CD4 Imunodeficiência
> 500 Ausente
500 - 350 Leve
350 - 200 Moderada
< 200 Grave

TARV HIV: Histórico da TARV
Carl W. Dieffenbach, 2013
Limite de Detecção

TARV HIV: Linha do Tempo dos Objetivos
2009 - 20191987 - 1994 1994 - 2004 2004 - 2009
Aumentar
Sobrevida
Sustentabilidade da
CV Indetectável à
longo prazo, ↓ EAs
CV Indetectável,
mesmo com ↑ EAs
Resgate dos Falhados
1ª e 2ª Era

TARV HIV: Arsenal Terapêutico 2019
Classe Drogas
Chemokine receptor antagonists
(CCR5 antagonists)
Maraviroc
Entry inhibitors (CD4-directed post-
attachement inhibitors)
Ibalizumab
Fusion inhibitors (FIs) Enfuvertide
Nucleoside reverse transcriptase
inhibitors (NRTIs)
Abacavir, Emtricitabine, Lamivudine, Tenofovir Disoproxil Fumarate,
Tenofovir Alafenamida, Zidovudine
Non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors (NNRTIs)
Efavirenz, Etravirine, Nevirapine, Rlpivirine
Nucleoside reverse transcriptase
translocation inhibitor (NRTTI)
Islatravir
Integrase inhibitors (INSTIs) Dolutegravir, Raltegravir, Bictegravir, Elvitegravir
Protease inhibitors (PIs)
Atazanavir, Darunavir,
Ritonavir, Tipranavir
8 Classes > 20 Drogas

TARV HIV: Ciclo Replicativo e as Classes de ARVs
NRTTI

TARV HIV: Um esquema único serve para todos?

TARV HIV: Como escolher?
Características das Drogas
1. Eficácia
2. Segurança
3. Barreira Genética
4. Resistência Transmitida
5. Frequência de Dose
6. Número de Comprimidos
7. Tamanho dos Comprimidos
Fatores do Indivíduo
1. CD4 e CV Basais
2. Resistência HIV Pré-Tratamento
3. HLA-B*5701
4. Comorbidades
5. Comedicações
6. Preferência do Paciente

HIV/Aids: Tratamento como Prevenção

TARV HIV: Quando Iniciar e Quando Postergar
Quando Postergar
Slide cedido por Paulo Abraão

TARV HIV: Guidelines Vigentes em 2019
Preferidos
Alternativos
Não recomendados/ Não disponíveis
* Testar HLA-B*5701
** Não usar em pacientes com doença ou risco de doença óssea ou renal
GUIDELINES
Dupla ITRNs ITRNNs INIs IPs
ABC/3TC AZT/3TC TAF/FTC TDF/XTC EFV NVP RPV BTG DTG EVG RAL ATV DRV
IAS (2019) * **
DHHS (2018) * **
EACS (2018) * **
WHO (2019)
Brasil (2017) * **

TARV HIV: PCDT Brasil 2017-18
Brasil, Ministério da Saúde - 2018

TARV HIV: Esquemas Preferenciais Brasil

TARV HIV: Esquemas Alternativos Brasil

TARV HIV: PCDT Brasil Gestantes

HIV/Aids: Importância da CV Indetectável
 Objetivo da TARV: CV indetectável
 Supressão em virgens ou experimentados
 Expectativa de Vida (quase) Normal
 Indetectável = Intransmissível
Objetivo da TARV
Tempo Carga Viral
4 - 6 semanas ↓ 1 log
4 meses ↓ 2 log
6 meses Indetectável
À longo prazo Indetectável

HIV/Aids: Inflamação Crônica
 Doença Cardiovascular (IAM, AVE)
 Câncer (Não-Aids)
 Osteopenias e Fraturas
 Disfunção Ventricular Esquerda
 Insuficiência Hepática
 Insuficiência Renal
 Distúrbios Neuro-Cognitivos
 “Síndrome da Fragilidade”
 Imunossenescência Weber et al. HIV Med 2013; 14:195

TARV HIV: Toxicidades Mais Importantes
Toxicidade
Renal
Efeitos
Psiquiátricos
Risco
CárdioVascular
Lipodistrofia
Interações
Medicamentosas
Toxicidade
Hepática
Efeitos
Metabólicos
Toxicidade
Óssea
Hipersensibilidade
Efeitos
Neurológicos

TARV HIV: Caso Clínico 1 (18/02/2019)

1. TDF + 3TC + DTG
2. TDF + 3TC + EFZ
3. TDF + 3TC + RAL
4. TDF + 3TC + ATV/r
5. TDF + 3TC + DRV/r

TARV HIV: DTG e Interações Medicamentosas

TARV HIV: DTG vs Defeitos Fechamento Tubo Neural

TARV HIV: DTG e Ganho de Peso Excessivo

TARV HIV: DTG e Eventos Neuropsiquiátricos

University of Washington, 2013
TARV HIV: EFZ e Dano Cerebral

CROI, 2018
TARV HIV: EFZ e Dano Cerebral

1. TDF + 3TC + DTG
2. TDF + 3TC + EFZ
3. TDF + 3TC + IP/r
4. TDF + 3TC + RAL

TARV HIV: Papel dos IPs
Quando devo considerar usar IP?
A. TARV Inicial
1. Contraindicação de DTG
2. Contraindicação de EFZ
B. Situações Especiais
1. TARV Inicial 2 Drogas
2. Simplificação TARV
(Toxicidade dos ITRNs)
3. Resgate de 2ª ou 3ª Linha

TARV HIV: ATV/r e Eventos Adversos

HIV/Aids: Maior Prevalência de DRs nas PVHA

HIV/Aids: Alta Prevalência de DRs nas PVHA
40,3%

HIV/Aids: Alta Prevalência de DRs nas PVHA

HIV/Aids: Lesões Renais Crônicas/IOs

HIV/Aids: Manejo no Diagnóstico de Lesões Renais

HIV/Aids: Fatores Associados à DRC

HIV/Aids: Fatores Associados à DRC
M. Atta - 2012

TARV HIV: Importância do Estadiamento (TFGe)
PCDT HIV/Aids Adulto - Brasil - 2019

TARV HIV: ARVs Associados à Nefrotoxicidade

TARV HIV: ARVs Associados à Nefrotoxicidade
PCDT HIV/Aids Adulto - Brasil - 2019

TARV HIV: Mecanismos de Lesão Renal do TDF vs TAF

TARV HIV: Mecanismos de Lesão Renal do ATV

TARV HIV: Manejo Frente ao Dano Renal

TARV HIV: Simplificação (Racional)
TDF: Toxicidade Renal e Óssea
ABC: Hipersensibilidade, ↑ IAM
AZT: Toxicidade Mitocondrial, Lipodistrofia
-> Opção: Simplificação = Desintensificação
PVHA em TARV + CV < 50 (6/12m): 3TC + DRV/r (ou DTG)
Simplificação ≠ Terapia Dupla Inicial!
*Simplificação ainda não está prevista no PCDT Brasil

TARV HIV: Eficácia da Simplificação
Gulick, IAS - 2019

TARV HIV: Racional da Simplificação
Benefícios
1. Mitigar toxicidade ITRNs
2. Melhor Tolerabilidade
3. Melhora de Posologia
4. Diminuir Interações
5. Reduzir Custo
Cuidados
1. CV Pré: Indetectável (6 a 12 m)
2. Usar 3TC + DRV/r ou 3TC + DTG
3. Monoterapia IP/r ou DTG

Nº Pacientes: 25
Sexo: 64% Feminino
Idade (Mediana): 56 anos
Seguimento: 24 Meses (6 - 96 Meses)
Esquema Simplificado
1. 3TC + DRV/r: 96%
2. DRV/r (Monoterapia): 4%
Razões:
1. Dano Renal TDF: 48%
2. Fim do ddI: 24%
3. Dano Ósseo TDF: 8%
4. Outros: 20%
CV Indetectável 6 Meses
Após Simplificação
Estabilidade ou Melhora da eTFG: 92%
TARV HIV: Simplificação em Vida Real 8 Anos (UNESP)
Barbosa, AN - Congresso Brasileiro de Infectologia 2019

TARV HIV: Potência vs Barreira Genética
Shafer, RW. Infect Genet Evol. 2016 Dec; 46: 292–307

TARV HIV: Grande Experiência de IPs a Longo Prazo

TARV HIV: Principais Mutações dos IPs
Brasil - Ministério da Saúde - Manual de Genotipagem HIV, 2019

TARV HIV: DRV/r e Eventos Adversos

TARV HIV: Eventos Adversos DRV/r (IAM?)

TARV HIV: ATV/r vs DRV/r na Dislipidemia

TARV HIV: DRV/r 1x/dia
OFF-LABEL
DRV 600 2cp
+
RTV 100 1 cp
1x/dia

TARV HIV: DRV/r 1x/dia
Potenciais Vantagens da Dose 1x/dia
1. Tomada única diária vs Duas Tomadas ao dia: Melhor Adesão
2. Menor número de comprimidos: Melhor Adesão
3. Menor dose do RTV: Menor Toxicidade e Melhor Adesão
4. Redução de custo

Nº Pacientes: 180
Sexo: 56% Masculino
Idade (Mediana): 46 anos
Período: Dez/2016 - Abr/2019
Seguimento: 18 Meses (6 - 30 Meses)
Critérios Inclusão:
1. Virgens de Tratamento
2. Em Tratamento: CV < 50, sem
Mutações de Peso na Protease
Benefícios:
1. Melhor Posologia
2. Reduzir EAs RTV
CV Indetectável
Após DRV 1x/dia
Falhas relacionadas à baixa adesão
CV > 1.000
TARV HIV: DRV/r (1200/100) 1x/dia (UNESP)

TARV HIV: Raltegravir
Raltegravir: segurança bem estabelecida;
posologia 12/12h

TARV HIV: Um único esquema funciona para todos?

TARV HIV: Necessidade de Individualizar
Uma única opção muitas vezes não cai bem para todos...

Uma única opção muitas vezes não cai bem para todos...
... e nesses casos a individualização pode cobrir as
necessidades de forma mais completa!
TARV HIV: Necessidade de Individualizar

TARV HIV: Definições de Falha Terapêutica
- Supressão Virológica: manutenção da CV HIV abaixo dos limites de detecção
- Falha Virológica: Inabilidade em atingir ou manter a supressão da CV HIV abaixo dos
limites de detecção
- Resposta Virológica Incompleta: duas detecções de CV HIV > 200 cp/ml, após 24
semanas (seis meses), em uso de TARV sem resistência documentada prévia. Em
algumas situações, a supressão virológica pode demorar um pouco mais.
- Recidiva Virológica: CV HIV > 200 cp/ml confirmada após supressão virológica
- Blip Virológico: após a supressão virológica, CV HIV detectável isolada (e baixa),
seguida de retorno da CV abaixo dos limites de detecção

TARV HIV: Capacidade Replicativa e Fitness Viral

TARV HIV: Pressão Seletiva de Drogas e IC 50

TARV HIV: Interrupção com Diferentes Meia-Vidas

TARV HIV: Emergência de Resistência e Fitness

TARV HIV: Interpretação da Genotipagem (1)

TARV HIV: Interpretação da Genotipagem (2)

TARV HIV: Algoritmo Brasileiro

TARV HIV: Considerações sobre Resgate ARV

TARV HIV: Motivos da Falha Terapêutica
Vírus resistentes
Nível de droga Insuficiente
Razões pessoais/sociais
Regime
Toxicidades
Potência inadequada
Dose errada
Absorção
Farmacocinética das drogas
Resistência transmitida
Interações medicamentosas
Adesão inadequada
Replicação viral na
presença de drogas
Madruga V, 2016

TARV HIV: Motivos da Falha Terapêutica

TARV HIV: Importância da Adesão
Vasconcelos, L - 2016

TARV HIV: Resistência Transmitida (Primária)
Rodrigues C, 2016

TARV HIV: Resistência Transmitida (Primária)

TARV HIV: Genotipagem e Resgate

TARV HIV: Segunda e Terceira Linha
Barbosa AN, 2017
IP sem
Mutações de Peso
IP com
Mutações de Peso
BO + IP/r + 1 Droga Ativa BO + IP/r + 2 Drogas Ativas

HIV/Aids: Cinética Viral da TARV
Stop HAART

HIV/Aids: Cinética Viral da TARV

HIV/Aids: Reservatórios vs Santuários
De Elgui, 2010

HIV/Aids: Latência Viral Celular
De Elgui, 2010

HIV/Aids: Reservatórios vs Santuários

HIV/Aids: Controlador ou Supressor de Elite
Diaz, R. - 2018

HIV/Aids: Receptores Celulares

HIV/Aids: O Paciente Berlin
Hutter G, et al N Engl J Med, 2009.

HIV/Aids: O Paciente Berlin
Prova de Conceito que a
Cura do HIV é Possível!

HIV/Aids: O Paciente Düsseldorf

HIV/Aids: Cura Esterilizante
Muito difícil reproduzir essa proposta em larga escala
atualmente, devido ao alto risco de complicações graves
do transplante de medula óssea e raridade em se
encontrar um doador compatível ao paciente, e que ao
mesmo tempo abrigue com a mutação delta-32.

HIV/Aids: Prevenção Combinada

HIV/Aids: Ação de TDF/FTC nos LT CD4

HIV/Aids: Profilaxia Pré-Exposição
PrEP HIV: O que é?
- Proteção Pré Exposição de Risco
- Populações ↑ Vulnerabilidade
- 1 cp, 1 x/dia: TDF/FTC (Truvada)
- Altíssima eficácia
- Aprovado pela Anvisa
- Disponível pelo SUS
- Centros em Expansão no Brasil

PrEP HIV: Início do Debate em 2010
https://youtu.be/1bzU-Sytxm4

PrEP HIV: Eficácia depende da Adesão
Estudo clínico Participantes Número Droga
Eficácia de mITT a na redução da
% de infecção por HIV a
Eficácia ajustada à adesão com base
na detecção de TDF no sangue b
% (IC 95%) % (IC 95%)
iPrEx HSH 2499 TVDc 42 (18-60) 92 (40-99)
PrEP da Partners Casais HIV discordantes 4747
TDF 67 (44-81) 86 (67-94)
TVDc 75 (55-87) 90 (58-98)
TDF 2
Homens e mulheres
heterossexualmente ativos
1200 TVDc 62 (22-83) 84 NS
Estudo do Tenofovir em
Bangkok
UDI 2413 TDF 49 (10-72) 74 (2-91)
PROUD* HSH 500 TVDc 86 (58-96) ----- -----
KAISER* HSH 99%
388 pessoas-
ano
TVD 100 ___ ----- -----
PrEP-Fem Mulheres heterossexualmente ativas 1951 TVDc 6e .59-1,52 < 40% -----
VOICE Mulheres heterossexualmente ativas 5029 TVDc - 4e 0,97-2,3 <30% -----
a. Intenção de tratamento modificada
b. Foram excluídos apenas os pacientes inscritos que descobriram estar infectados no momento da randomização e aqueles que não tiveram visita de acompanhamento ou que não realizaram testes
para o HIV
c. TVD = FTC/TDF
d. O regime Sob demanda” constitui: FTC/TDF ou 2 placebos < 24 horas antes da exposição à prática sexual 1 dosagem de FTC/TDF ou placebo 24 horas após a prática sexual, e uma dosagem final 48
horas após a prática sexual
e. Não é estatisticamente significativo
* Considerado dados “reais”

PrEP HIV: Estratégias em Pesquisa

HIV/Aids: Profilaxia Pós-Exposição
PEP: O que é?
- Proteção Pós Exposição de Risco
- Funciona até 72 horas
- Exposição Sexual Consentida
- Violência Sexual
- Exposição Ocupacional
- 2 cps, 1 x/dia, por 28 dias
- Altíssima Eficácia, Urgência Médica
- 451 Locais no Estado de São Paulo:
www3.crt.saude.sp.gov.br/profilaxia/hotsite

PEPs SAEI-DAM & HC UNESP (Infectologia FMB-HC UNESP (Jan/2014 - Jun/2015)
Categoria de Exposição Nº
Acidente Ocupacional 44
Exp. Hetero Ocasional 41
Violência Sexual - Mulher 17
HSH 8
Trabalhador(a) do Sexo 5
Violência Sexual - Criança 5
Outros 4
MSM 1
Violência Sexual - Adolescente 1
Usuário de Drogas 0
Total 126
35%
33%
13%
6%
4%
4% 3% 1% 1% 0%
Acidente Ocupacional
Exp. Sex. Hetero Ocasional
Violência Sexual - Mulher
Exp. Sex. HSH
Trabalhador(a) do Sexo
Violência Sexual - Criança
Outros
Exp. Sex. MSM
Violência Sexual - Adolescente
SAEI-DAM, 2015

SAEI-DAM, 2015
6%
10%
34%
26%
18%
6%
Crianças (< 13 anos)
13 - 19
20 - 29
30 - 39
40 - 49
50 ou mais
Idade Nº
Crianças (< 13 anos) 8
13 - 19 12
20 - 29 43
30 - 39 33
40 - 49 22
50 ou mais 8
Total 126
51%49%
Feminino
Masculino
Sexo Nº
Feminino 64
Masculino 62
Total 126

SAEI-DAM, 2015
0%
20%
40%
60%
80%
100%
PEP Completa: Sim PEP Completa: Não
Completou PEP Nº
PEP Completa: Sim 126
PEP Completa: Não 0
Total 126
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Transmissão HIV: Sim Transmissão HIV: Não
Transmissão HIV Nº
Transmissão HIV: Sim 0
Transmissão HIV: Não 126
Total 126

Prevenção HIV 2019: Discussão Final

HIV/Aids: Serviços de Referência Botucatu (SP)

HIV/Aids: Discussão Final
 HIV/Aids: um dos mais graves problemas de saúde global
 Brasil: desperdício oportunidades, mais infecções e mortes
 Importante otimizar ferramentas disponíveis, sem banalizar
 Referenciar sempre que tiver dúvidas
 Divulgar em grupos mais vulneráveis
 Promover sempre o uso do preservativo
 Oferecer sempre a possibilidade de PEP
 PrEP: janela de oportunidades
 Testar e Tratar Sempre

Obrigado pela Atenção!
SAE de Infectologia UNESP HC UNESP Botucatu Faculdade de Medicina UNESP
@dr.alexandre.naime.barbosa @drbarbosa
@NaimeDrAlexandre Naime Barbosa

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