O documento discute conceitos gerais de segurança de medicamentos, incluindo efeitos colaterais, eventos adversos e reações adversas. Também aborda o histórico da regulamentação de medicamentos nos EUA e Brasil, destacando eventos como a talidomida. Finalmente, descreve métodos de monitoramento de reações adversas como a farmacovigilância e redes de hospitais sentinelas.

1. Segurança de medicamentos Aparecida Pereira de Jesus Carolina Aparecida Santiago Magali Oliveira NOlasco dos Santos Safia Naser Synti Policena Rosa

2. Conceitos gerais Efeito Colateral Efeito indesejável devido à ação farmacológica principal do medicamento. (Laporte e Capellá, 1993; Schenkel, 1996; OMS, 1972) Evento Adverso Qualquer ocorrência médica desfavorável apresentada por paciente em uso de medicamento, sem relação causal obrigatória com este. (Laporte e Capellá, 1993; Schenkel, 1996; OMS, 1972) Reação Adversa É uma resposta nociva e não intencional ao uso de medicamento e que ocorre em doses normalmente utilizadas em seres humanos para a profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças. (OMS, 1972)

3. Histórico 1906 – Poder de retirada de produtos do mercado por adulteração ou problemas na rotulagem nos EUA (Pure Food and Drug Act) 1929 – Os EUA criam o FDA (Food and Drug Administracion), órgão federal de vigilância sanitária 1937 – Mortes em 107 crianças com dietilenoglicol, veículo de um xarope de sulfanilamida, causou grande impacto na opinião pública nos EUA.

4. 1938 – Os EUA criam o teste de toxicidade pré-clínica, bem como dados clínicos sobre segurança antes da comercialização, pois não era exigido teste de eficácia. (Food, Drugand Cosmetic Act) 1950 – Nos EUA foram observados casos de anemia aplásica causada pelo Cloranfenicol. 1959/61 – ocorre o evento mais importante envolvendo segurança de medicamentos: talidomida , resultou em mais de 10.000 casos de malformações (focomelia), relatados nos países onde o medicamento foi amplamente utilizado. Dr McBride(Austrália) publicou no “The Lancet”o início da notificação voluntária em diversos países A partir desse momento a farmacovigilância surge com controle rigoroso de medicamentos nos EUA. (DAVIES, 1998 - LAPORTE JR, TOGNONI G,1993 – SEVALHO, 2001)

5. 1962 – Nos EUA o FDA exige provas de segurança pré-clínica (farmacológica e toxicológica) antes dos estudos clínicos (New Drug Application) 1968 – No Reino Unido, em decorrência da Talidomida, cria-se o “Committeeon Safetyof Medicines”.

6. Década de 80 –descobre-se uma nova indicação para o Minoxidil, além de anti-hipertensivo, auxílio ao tratamento de calvície. Década de 90 –durante estudos clínicos com Viagra, inicia-se a pesquisa com o objetivo de obter mais um medicamento anti-hipertensivo, porém verifica-se uma segunda indicação para disfunção erétil, mudando o foco da pesquisa e lançando-se o produto com a indicação descoberta durante a pesquisa e não a indicação inicial. 2004 –é retirado do mercado o produto Vioxx, por comprovação de aumento de problemas cardiovasculares. 2008 –é retirado do mercado o produto Prexige, devido ao aumento de problemas hepáticos. Melhorias com a vigilância

7. Histórico no Brasil 1976 –Lei 6360 : notificação sobre acidentes ou reações nocivas causadas por medicamentos à autoridade sanitária (regulamentada pelo Decreto 79.094 1977). 1990 –criação das comissões subordinadas ao Conselho Nacional de Saúde, como a vigilância sanitária (Lei 8080) 􀂝 1998 –definida a Política Nacional de Medicamentos com ações prioritárias à FV quanto ao uso racional de medicamentos criação do Programa Estadual de Farmacovigilância (PERI) -Resolução SS 72 (13/04/1998)

8. Histórico no Brasil 1999 – Criação do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária que cria a Anvisa(Lei nº9.782) 2001 – Criação do Centro Nacional de Monitoração de Medicamentos na UFARM da Anvisa(Portarianº696 / MS) 2005 –Criação da notificação online

9. Marcos Legais na Farmacovigilância no Brasil 1976 1989 1994 1998 1999 2001 Lei nº 6.360 (setembro/76): “… reações nocivas causadas por medicamento deverão ser notificados… ”. Conselho Nacional de Saúde n º03 (julho/89): “ Instituição e manutenção no SNVS de um eficiente Sistema de Farmacovigilância …”. Portaria nº 83/MS/SVS (agosto/94): “… Revalidação de registro de produto deverá ser apresentado relatório de farmacovigilância …”. Política Nacional de Medicamentos, Portaria nº 3.916/MS (outubro/98):“... ações prioritárias , incluindo a farmacovigilância …”. Lei nº 9.782 (janeiro/99): “... Compete a Anvisa … Sistema de Vigilância Farmacológica Portaria nº 696/MS (maio/01): ” Institui o Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos ( CNMM ) sediado na … Anvisa”;

10. Reações adversos Motivos diversos; RAM (reações adversas ao medicamento);

11. Farmacovigilância “ Ciência relativa à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos” OMS

12. Farmacovigilância “ Identificação e avaliação dos efeitos, agudos ou crônicos, do risco do uso dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em grupos de pacientes expostos a tratamentos específicos”. Política Nacional de Medicamentos

13. OMS Surgiu em 1968; Acumular e organizar os dados existentes em todo o mundo sobre RAMs com a instalação de um sistema de notificação para registro de suspeitas de reações adversas.

14. Importância da farmacovigilância Ensaios pré-clínicos; Ensaios clínicos; Condições de teste; Associação medicamentosa; Diferenças étnicas;

15. Desenvolvimento de um fármaco Estudos Pré-clínicos Fase I Fase II Fase III Anvisa Mercado Anos 3,5 1-2 2-4 4-6 ? _ População exposta Estudos laboratoriais em animais 20 a 10 voluntários 100 a 300 doentes 1000 a 3000 doentes _ População Geral Objetivos Segurança Segurança e dose Eficácia Eficácia e RAM Regulação Produção e Consumo em grande escala

16. RAMs

17. Como reconhecer as RAMs Certificar se o paciente usou o medicamento prescrito e na dose recomendada; Questionar RAM suspeita ocorreu após a administração do medicamento; Determinar se o intervalo de tempo e o início do tratamento com o medicamento e o início do evento é plausível; Avaliar o que ocorreu com a peita RAM após a descontinuidade do uso do medicamento e, se reiniciado, monitorar a ocorrência quaisquer eventos adversos, Analisar as causas alternativas que poderiam explicar a reação; Verificar na literatura e na experiência profissional, a existência de reações previas descritas sobre essa reação;

18. Tipo de reações adversas Tipo A: O indivíduo pode ter recebido uma dose maior que a apropriada; Pode ter recebido quantidade convencional do medicamento mas a metabolização e a excreção soa mais lentas; Sensibilidade ao medicamento. Tipo B: Reação de hipersensibilidade; Reações idiossincráticas ao medicamento; Conseqüentes de um outro mecanismo

19. Classificação de reações adversas a medicamentos Tipo de reação Mnomônico Características Exemplos Aumento Aumento • Efeitos tóxicos: Intoxicação digitálica; • Efeitos tóxicos: Intoxicação digitálica; Bizarro Bizarro • Reações imunológicas: hipersensibilidade • Reações imunológicas: hipersensibilidade Crônico Crônico • Incomum • Relacionada ao efeito cumulativo do fármaco • Supressão do eixo hipotalâmicohipofisário- adrenal por corticosteróides

20. Fonte: adaptado de Edwards; Aronson; 2000 (11). Atraso(do inglês, Atraso(do inglês, • Teratogênese (ex.: adenocarcinoma • Teratogênese (ex.: adenocarcinoma Fim do uso(do inglês, end of use ) • Incomum • Incomum • Síndrome de abstinência à opiáceos • Isquemia miocárdica (suspensão de â- bloqueador) Falha • Comum • Comum • Relacionado à dose • Freqüentemente causado por interação de medicamentos • Dosagem inadequada de anticoncepcional oral particularmente quando utilizados indutores enzimáticos

21. Classificação das reações adversas quanto à freqüência Muito comum* > 10% Comum > 1% e < 10% Incomum > 0,1% e < 1% Rara > 0,01% e < 0,1% Muito rara* < 0,01%

22. Intensidade das reações adversas Leve Não é necessária a administração de um antagonista. Não requer terapia e hospitalização. Moderada Requer a mudança da droga utilizada na terapia, tratamento específico ou um aumento no tempo de internação pelo menos em um dia. Severa Alto potencial de risco de vida, causando danos permanentes ou requerendo tratamento médico intensivo. Letal Contribui direta ou indiretamente para a morte do paciente.

23. Reações adversas graves Morte; Ameaça à vida; Incapacidade persistente; Anomalia congênita; Efeito clinicamente importante; Hospitalização; Prolongamento de hospitalização já existente

24. Hospitais Sentinelas Rede de serviços em todo País preparada para notificar eventos adversos e queixas técnicas de produtos de saúde, materiais e medicamentos, entre outros, em uso no Brasil. ANVISA

25. Rede de hospitais sentinelas Região Norte - 18 hospitais sentinela Região Nordeste - 41 hospitais sentinela Região Centro-Oeste - 13 hospitais sentinela Região Sudeste - 80 hospitais sentinela Região Sul - 36 hospitais sentinela Fonte: www.anvisa.gov.br

26. Impacto das Reações Adversas evitáveis no sistema de saúde Valor pago -AIH /1999*: R$ 64,5 milhões Nºtotal de Internações hospitalares (IH) em 1999*: 156.455 Nºde internações hospitalares causadas por Reações Adversas: (5% das IH) = 7.823 Valor estimado gasto com Reações Adversas/Internação: R$ 3,2 milhões Nºevitável de internações por Reações Adversas: (até70% das RAM) = 5.476 (3,5% do total das IH em 1999) Valor possível de economizar: R$ 2,3 milhões (3,5% do valor pago pelas AIH) (Dados: Datasus – DF/1999)

27. Nº. de internações por suspeita de RAM. Brasil, 2000 a 2005*

30. Reações adversas - AINES CELEBRA (celecoxibe) Principais usos Osteoartrite e cólicas menstruais Efeitos adversos graves Pode causar problemas cardíacos quando consumido em doses diárias acima de 200 miligramas Situação no Brasil Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em agosto

31. ARCOXIA (etoricoxibe) Principais usos Crises de gota, inflamação na coluna e nas articulações Efeitos adversos graves Eleva o risco de infarto e derrame, segundo alguns estudos Situação no Brasil Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em agosto

32. BEXTRA (parecoxibe) Principais usos Osteoartrite, cólicas menstruais Efeitos adversos graves Reações dermatológicas Situação no Brasil Apenas a versão injetável continua no mercado. A Anvisa vai reavaliar essa autorização em agosto

33. PREXIGE (lumiracoxibe) Principais usos Osteoartrite, dores agudas, cólica menstrual Efeitos adversos graves Hepatite, hemorragias, insuficiência renal, infarto Situação no Brasil A Anvisa proibiu a venda dos comprimidos de 100 miligramas e suspendeu por 90 dias a venda dos de 400 miligramas

34. VIOXX (rofecoxibe) Principais usos Cirurgias odontológicas, artrite reumatóide, tendinites Efeitos adversos graves Infarto, derrame e problemas renais Situação no Brasil Deixou de ser vendido em todos os países em 2004

35. Prexige Entre julho de 2005 e abril de 2008: 3.585 casos; 35% dos casos aconteceram no Brasil; A maior parte das ocorrências diz respeito a problemas hepáticos graves, como hepatite; Em agosto de 2007, a agência australiana reguladora de medicamentos, Therapeutic Goods Administration (TGA), recebeu oito notificações de problemas hepáticos graves e cancelou o registro do remédio no país;

36. Em janeiro de 2007, haviam sido notificados 16 casos. Em agosto, o número subiu para 93 e chegou a 211 em abril deste ano; 30 mortes no mundo sendo estas 6 no Brasil; Em 1999, foi lançado o primeiro antiinflamatório capaz de combater preferencialmente a COX-2; O faturamento do Prexige no Brasil quadruplicou desde 2005. No ano passado, foram vendidos quase 3 milhões de unidades – por quase R$ 89 milhões.

37. Bibliografia http://mariobezerra.blogspot.com/2008/07/d-para-confiar-nos-antiinflamatrios.html http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/trabalhos/racine_ram.pdf http://www.fipfarma.com.br/Farmacovigilancia_Vivian.pdf