O documento discute esquizofrenia e neurogenética associada. Apresenta definições de esquizofrenia, sintomas, diagnósticos, etiologia e testes neuropsicológicos. Também descreve um estudo que investigou associações entre polimorfismos no gene UFD1L e esquizofrenia/desempenho cognitivo.

2. 17 JUN 2014
Esquizofrenia e Neurogenética
Associada
V. K. Ota et al.

3. O que é esquizofrenia?
✤ Transtorno cerebral crônico, grave e incapacitante;
✤ Afeta cerca de 1% da população mundial;
✤ É diagnosticada por 2 sistemas de classificação:
✤ DSM-V, da American Psychiatric Association;
✤ CID-10, da Organização Mundial de Saúde;
✤ PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale).
Regier DA et al., 1993.

4. Sintomas Positivos
✤ São considerado sintomas positivos:
✤ Alucinações (i.e., vozes);
✤ Delírios (i. e., perseguição);
✤ Distúrbios do pensamento (i. e., neologismos);
✤ Distúrbios do movimento.
WHO, 1992.

5. Sintomas Negativos
✤ São considerados sintomas negativos:
✤ “Efeito plano” (“flat affect”);
✤ Lapso de prazer em atividades quotidianas;
✤ Lapso de habilidade em iniciar e/ou manter
atividades planejadas;
✤ Desinteresse por falar.
WHO, 1992.

6. Sintomas Cognitivos
✤ São considerados sintomas negativos:
✤ Funcionamente executivo pobre (i. e., pouca
capacidade de interpretar infos e de tomar decisões);
✤ Problemas em focar sua atenção;
✤ Problemas com a memória de trabalho (i. e., pouca
capacidade de usar info tão logo tenha aprendido
essa info).
WHO, 1992.

7. Início da Esquizofrenia
✤ Atinge igualmente homens e mulheres;
✤ Homens tendem a manifestar mais cedo.
✤ Sintomas positivos usualmente começam entre 16 e 30
anos de idade;
✤ Sintomas positivos e negativos geralmente se fundem
somente após 45 anos de idade.
Mueser KT, McGurk SR., 2004.
Nicolson R et al., 2000.
Masi et al., 2006.

8. Diagnóstico por DSM-V
✤ O principal avanço no diagnóstico de esquizofrenia
por DSM-V é a adoção do conceito de espectro
esquizofrênico.
✤ A esquizofrenia é compreendida como enfermidade
com variações quantitativas e modificações em
continuum, sem saltos qualitativos.
Tandom R et al., 2013.

9. Diagnóstico por DSM-V
✤ Critério A: 2 ou mais dos seguintes sintomas presentes por 1 mês ou
mais:
✤ Delírios;
✤ Alucinações;
✤ Fala desorganizada;
✤ Comportamento grossamente desorganizado ou catatônico;
✤ Sintomas negativos.
✤ Critério B: disfunção social/ocupacional;
Tandom R et al., 2013.

10. Diagnóstico por DSM-V
✤ Critério C: duração de 6 meses;
✤ Critério D: exclusão de possibilidade de transtorno de humor e
transtorno esquizoafetivo;
✤ Essas patologias servem de diagnóstico diferencial
✤ Critério E: exclusão de condição geral do humor ou condição de
humor induzida por uso de substâncias;
✤ Critério F: relação com atraso no desenvolvimento global ou
transtorno do espectro autista.
Tandom R et al., 2013.

11. Diagnóstico por CID-10
✤ É adotado oficialmente pelo Governo Federal por
facilidade de aplicação em estudos e medidas
dependentes de dados epidemiológicos;
✤ Fornece uma divisão estrita de variantes da
esquizofrenia;
✤ Corresponde à chave F20.
www.medicinanet.com.br/cid10.htm

12. Diagnóstico por CID-10
✤ F20.0: esquizofrenia
paranoide;
✤ F20.1: esquizofrenia
hebefrênica;
✤ F20.2: esquizofrenia
catatônica;
✤ F20.3: esquizofrenia
indiferenciada;
✤ F20.4: esquizofrenia
residual;
✤ F20.6: esquizofrenia
simples;
✤ F20.8: outras
esquizofrenias;
✤ F20.9: esquizofrenia não
especificada.
www.medicinanet.com.br/cid10.htm

13. Diagnóstico por PANSS
✤ Escala positiva (cada item, se presente, vale 7 pontos):
✤ Delírios;
✤ Desorganização conceitual;
✤ Alucinações;
✤ Hiperatividade;
✤ Grandiosidade;
✤ Desconfiaça;
✤ Hostilidade.

14. Diagnóstico por PANSS
✤ Escala negativa (cada item, se presente, vale 7 pontos):
✤ Afeto embotado;
✤ Retirada emocional;
✤ Relacionamento pobre;
✤ Retirada social;
✤ Dificuldade em pensamentos abstratos;
✤ Lapso de espontaneidade e esquiva a conversas;
✤ Estereótipo de pensativo.

15. Diagnóstico por PANSS
✤ Escala psicopatológica geral (começa com
16, com cada item, se presente, valendo
mais 6 pontos):
✤ Preocupação somática;
✤ Ansiedade;
✤ Sentimentos de culpa;
✤ Tensão;
✤ Maneirismos e postura;
✤ Depressão;
✤ Retardamento motor;
✤ Falta de cooperatividade;
✤ Conteúdo de pensamentos unusual;
✤ Desorientação;
✤ Atenção pobre;
✤ Lapso de julgamento e introspecção;
✤ Distúrbios de volição;
✤ Controle de impulso pobre;
✤ Preocupação;
✤ Esquiva social intensa.

16. Etiologia
✤ Não há consenso na comunidade científica, mas gira em torno de:
✤ Aspectos intrínsecos:
✤ Teoria genética;
✤ Teoria bioquímica (i. e., hipóteses dopaminérgica e
glutamatérgica);
✤ Teoria do fluxo sanguíneo cerebral (i. e., menos sangue para
lobos específicos);
✤ Teoria biológica molecular.
FIALHO, HEA et al., 2014

17. Etiologia
✤ Aspectos extrínsecos:
✤ Teoria das drogas/endocanabinoide;
✤ Teoria nutricional (i. e., hipovitaminose B1);
✤ Teoria viral;
✤ Teoria social.
Fialho, HEA et al., 2014

18. Para Entender Melhor…

19. Polimorfismos
✤ Polimorfismos são variações genéticas que aparecem em
consequência de mutações;
✤ Tipos de polimorfismo:
✤ Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP);
✤ Polimorfismo com padrão de nucleotídeos repetidos
(VNTR) ou minissatélites;
✤ Polimorfismo de bases repetidas (STR) ou microssatélites.
http://www.nutritotal.com.br/perguntas/?acao=bu&id=747&categoria=22

20. Giannella, MLC, Vieira, MV, 2008
Representação esquemática
de um SNP

21. UFD1L e UFD1L
✤ UFD1L corresponde ao gene responsável pela proteína
similar à ubiquitina de fusão-degradação.
✤ Localizado em 22q11.
✤ Deficiências em UFD1L podem resultar em morte
celular ou padrão aberrante de diferenciação celular.
✤ Determinadas fases de neurodesenvolvimento humano
são acompanhadas de aumento na síntese de UFD1L.

22. Polimorfismos, UFD1L & UFD1L
✤ Tem-se associado os SNPs rs5992403, rs1547631 e
rs5746744 à esquizofrenia, independente de seu tipo.
✤ Em razão de padrões genéticos próprios, é importante
validar eventuais variações de SNPs de UFD1L de
cada população.

23. Testes Neuropsicológicos
✤ Tem sido mais e mais utilizados para diagnóstico,
acompanhamento e ferramenta de melhora de esquizofrênicos.
✤ Os testes neuropsicológicos avaliam:
✤ Memória de trabalho:
✤ Tarefa de memorização de carta, adaptada de Morris e
Jones;
✤ Tarefa de manter pista, adaptada de Yntema.

24. Testes Neuropsicológicos
✤ Inibição:
✤ Teste de Stroop computadorizado de Victoria
✤ Alternância de tarefas:
✤ Teste de fazer trilha;
✤ Atividade de mais-menos, adaptada de Jersild;
✤ Atividade de letra-número, adaptada de Rogers e
Monsell.

25. Testes Neuropsicológicos
✤ Aprendizado e memória verbal:
✤ Atividade Revisada de Aprendizado Verbal de Hopkins
(HVLT-R).
✤ Funções executivas complexas:
✤ Tarefa de Ordenamento de Cartões de Wisconsin.
✤ Inteligência não verbal (para populações menos alfabetizadas):
✤ Atividade de inteligência não verbal.

26. Polymorphisms in schizophrenia candidate gene
UFD1L may contribute to cognitive deficits
V. K. Ota et al.

27. Métodos
✤ Foram recrutados e avaliados por DSM-V, além de ter sangue
recolhido para sucessiva análise laboratorial:
✤ 299 portadores de esquizofrenia de São Paulo, SP, e Porto
Alegre, RS;
✤ 343 indivíduos saudáveis controles de mesmas origens.
✤ Foram recrutados e avaliados por PANSS, além de ter sangue
recolhido para sucessiva análise laboratorial:
✤ 133 portadores de esquizofrenia de São Paulo, SP.

28. Métodos
✤ Sobre a genotipagem de UFD1L:
✤ O SNP rs5992403 de UFD1L foi genotipado por ensaios de
RTq-PCR (=qRT-PCR ≠ RT-PCR);
✤ O SNP rs1547931 foi genotipado pela técnica de polimorfismo
no comprimento de fragmentos de restrição (RFLP);
✤ O SNP rs5746744 também foi genotipado pela técnica de
polimorfismo no comprimento de fragmentos de restrição
(RFLP).

29. Métodos
✤ Sobre os testes neuropsicológicos
✤ Todos os testes neuropsicológicos descritos foram
empregados.
✤ Também foi calculado o QI de indivíduos
participantes.

30. Resultados
✤ Efeito de SNPs de UFD1L no diagnóstico de
esquizofrenia:
✤ Não foi encontrada nenhuma associação entre
genótipos e esquizofrenia;
✤ Sem associações com haplótipos foram encontradas.

31. Resultados
✤ Associação entre SNPs de UFD1L e performance
neurocognitiva
✤ O SNP rs5992403 está associado a uma menor
performance neurocognitiva em alternância de
tarefas
✤ Os SNPs rs1547931 e rs5746744 não demonstraram
associação alguma.

32. Discussão
✤ Os achados limitados desse estudo podem estar
associados a:
✤ Uma amostra relativamente pequena;
✤ Variações étnicas não encontradas nas populações
estudadas pelos artigos referenciados.