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Epigenética e Câncer
            Resumo




   Priscila Rodrigues de Souza
O QUE é
 EPIGENÉTICA?
• São alterações na mudança de expressão de um
  gene sem modificações na seqüência de bases do
  DNA.
                           Metilação do DNA

                           Modificação das Histonas
                            Metilação
                            Acetilação
                            Fosforilação

                           Silenciamento de RNA
                              RNA interference (RNAi)

                           Impressão gênica
Epigenética
  Metilação do DNA
   -Adição de grupo metil na posição 5 da citosina em regiões ricas em CpG na
   região promotora

Está relacionado à repressão da transcrição          silenciamento gênico
Genes supressores de
Hipermetilação    tumor                  Silenciamento
                  Genes de reparo        desses genes


 Hipometilação


Proto-oncogenes



 Ativação
 Aumento da
 expressão
Mdicamentos utilizados para impedir a
progressão de tumores
5-azaCitidina: nucleosídeo com ação inibidora da metilação do DNA por inibir
as DNA metiltransferases.

Procainamida: É um inibidor não competitivo das DNA
metiltransferases. tratamento de câncer de próstata, que se
caracteriza por uma grande quantidade de ilhas CpG
hipermetiladas.

Procaína: Provoca hipometilação global do DNA, restaurando a
expressão de genes supressores de tumor e inibindo a progressão
de
tumores.
.
Hidralazina: Comumente usada como antihipertensivo, pois é um
vasodilatador. Usada como droga antineoplásica por sua inibição da
metilação em linfócitos T.
Impressão genômica
A expressão dos genes          é    afetada   por   sua   origem
parental(materna ou paterna)
                                      metilado
               Ativos ou Inativos


                   Cancro Colorretal

          Perda do imprinting do gene do IGF2       Hipometilação



              Aumento da expressão de IGF2
-

    alterações metabólicas e promoção do crescimento celular


                  Risco aumentado de câncer
Modificação das Histonas
• As modificações de histonas modulam a estrutura da cromatina –
Determinam grau de condensação da cromatina- controle da
expressão gênica


Acetilações                      Desacetilação
     Histonas
     Acetiltransferases(HAT)             Histonas Desacetilases(HDAC)



Transcrição                     Repressão da transcrição
Modificação das Histonas

             Mutações ou Translocações Cromossomais


                  histonas desacetilases



                  supressão da p53


                    inibi a apoptose


desenvolvimento da carcinogênese em diferentes tipos de câncer como
      leucemias, câncer de próstata, câncer de pele e de cólon
Inibidores de Histonas desacetilases -HDACs
  Aumentam diferenciação celular, param crescimento do tumor
e geram apoptose

  Suas propriedades se devem ao acúmulo de histonas
acetiladas, reativando alguns genes

  Prendem as células em G1
2 classes: miRNA e siRNA       Clivagem do mRNA
                                 Inibição da tradução
                            Silênciamento transcricional
                               Degradação do mRNA
RNA de interferência e câncer
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INIBIÇÃO DE
GENES


Controle do crescimento,
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                           EX: Leucemias e
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Cada tecido canceroso apresenta expressão alterada de miRNAs
podendo-se utilizar isso como uma assinatura específica de cada
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                                                         Lu et al., 2005
RNAi e terapias
siRNA        silênciamento de um gene específico


          Utilizar siRNA
          para silenciar
        genes envolvidos
        na carcinogênese
10 de maio 2012




  Diminuição da RRM2 pelo siRNA inibiu o crescimento celular no carcinoma de
  células escamosas de cabeça e pescoço e no câncer de pulmão

  Regressão da progressão tumoral pela supressão da proliferação celular e
  indução a apoptose.
Administração sistêmica de siRNA para pacientes com tumores sólidos,
utilizando um alvo, o sistema de entrega de nanopartículas;

Biópsias tumorais de pacientes com melanoma obtidos após o tratamento
mostram a presença de nanopartículas localizadas intracelularmente em
quantidades que se correlacionam com os níveis das doses de nanopartículas
administrados. Mais notavelmente, detectamos a presença de fragmentos de
mRNA que demonstra que a clivagem do mRNA mediada por siRNA ocorre
especificamente no sítio previsto para o mecanismo de RNAi, de um paciente
que recebeu a dose mais elevada de nanopartículas. Em conjunto, todos os
dados demonstram que o siRNA administrado sistemicamente a um ser
humano pode produzir a inibição de um gene específico (redução do mRNA e
proteína), através de um mecanismo de RNAi de ação.

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Epigenética e câncer

  • 1. Epigenética e Câncer Resumo Priscila Rodrigues de Souza
  • 2. O QUE é EPIGENÉTICA? • São alterações na mudança de expressão de um gene sem modificações na seqüência de bases do DNA. Metilação do DNA Modificação das Histonas Metilação Acetilação Fosforilação Silenciamento de RNA RNA interference (RNAi) Impressão gênica
  • 3. Epigenética Metilação do DNA -Adição de grupo metil na posição 5 da citosina em regiões ricas em CpG na região promotora Está relacionado à repressão da transcrição silenciamento gênico
  • 4. Genes supressores de Hipermetilação tumor Silenciamento Genes de reparo desses genes Hipometilação Proto-oncogenes Ativação Aumento da expressão
  • 5. Mdicamentos utilizados para impedir a progressão de tumores 5-azaCitidina: nucleosídeo com ação inibidora da metilação do DNA por inibir as DNA metiltransferases. Procainamida: É um inibidor não competitivo das DNA metiltransferases. tratamento de câncer de próstata, que se caracteriza por uma grande quantidade de ilhas CpG hipermetiladas. Procaína: Provoca hipometilação global do DNA, restaurando a expressão de genes supressores de tumor e inibindo a progressão de tumores. . Hidralazina: Comumente usada como antihipertensivo, pois é um vasodilatador. Usada como droga antineoplásica por sua inibição da metilação em linfócitos T.
  • 6. Impressão genômica A expressão dos genes é afetada por sua origem parental(materna ou paterna) metilado Ativos ou Inativos Cancro Colorretal Perda do imprinting do gene do IGF2 Hipometilação Aumento da expressão de IGF2 - alterações metabólicas e promoção do crescimento celular Risco aumentado de câncer
  • 7. Modificação das Histonas • As modificações de histonas modulam a estrutura da cromatina – Determinam grau de condensação da cromatina- controle da expressão gênica Acetilações Desacetilação Histonas Acetiltransferases(HAT) Histonas Desacetilases(HDAC) Transcrição Repressão da transcrição
  • 8. Modificação das Histonas Mutações ou Translocações Cromossomais histonas desacetilases supressão da p53 inibi a apoptose desenvolvimento da carcinogênese em diferentes tipos de câncer como leucemias, câncer de próstata, câncer de pele e de cólon
  • 9. Inibidores de Histonas desacetilases -HDACs Aumentam diferenciação celular, param crescimento do tumor e geram apoptose Suas propriedades se devem ao acúmulo de histonas acetiladas, reativando alguns genes Prendem as células em G1
  • 10. 2 classes: miRNA e siRNA Clivagem do mRNA Inibição da tradução Silênciamento transcricional Degradação do mRNA
  • 11. RNA de interferência e câncer siRNA siRNA miRNA
  • 12. RNA de interferência INIBIÇÃO DE GENES Controle do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular EX: Leucemias e Linfomas
  • 13. RNAi em câncer Cada tecido canceroso apresenta expressão alterada de miRNAs podendo-se utilizar isso como uma assinatura específica de cada câncer. Lu et al., 2005
  • 14. RNAi e terapias siRNA silênciamento de um gene específico Utilizar siRNA para silenciar genes envolvidos na carcinogênese
  • 15. 10 de maio 2012 Diminuição da RRM2 pelo siRNA inibiu o crescimento celular no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e no câncer de pulmão Regressão da progressão tumoral pela supressão da proliferação celular e indução a apoptose.
  • 16. Administração sistêmica de siRNA para pacientes com tumores sólidos, utilizando um alvo, o sistema de entrega de nanopartículas; Biópsias tumorais de pacientes com melanoma obtidos após o tratamento mostram a presença de nanopartículas localizadas intracelularmente em quantidades que se correlacionam com os níveis das doses de nanopartículas administrados. Mais notavelmente, detectamos a presença de fragmentos de mRNA que demonstra que a clivagem do mRNA mediada por siRNA ocorre especificamente no sítio previsto para o mecanismo de RNAi, de um paciente que recebeu a dose mais elevada de nanopartículas. Em conjunto, todos os dados demonstram que o siRNA administrado sistemicamente a um ser humano pode produzir a inibição de um gene específico (redução do mRNA e proteína), através de um mecanismo de RNAi de ação.