Epigenética e câncer

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Pequeno resumo sobre a relação entre mecanismos epigenéticos e a carcinogênese

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Epigenética e câncer

  1. 1. Epigenética e Câncer Resumo Priscila Rodrigues de Souza
  2. 2. O QUE é EPIGENÉTICA?• São alterações na mudança de expressão de um gene sem modificações na seqüência de bases do DNA. Metilação do DNA Modificação das Histonas Metilação Acetilação Fosforilação Silenciamento de RNA RNA interference (RNAi) Impressão gênica
  3. 3. Epigenética Metilação do DNA -Adição de grupo metil na posição 5 da citosina em regiões ricas em CpG na região promotoraEstá relacionado à repressão da transcrição silenciamento gênico
  4. 4. Genes supressores deHipermetilação tumor Silenciamento Genes de reparo desses genes HipometilaçãoProto-oncogenes Ativação Aumento da expressão
  5. 5. Mdicamentos utilizados para impedir aprogressão de tumores5-azaCitidina: nucleosídeo com ação inibidora da metilação do DNA por inibiras DNA metiltransferases.Procainamida: É um inibidor não competitivo das DNAmetiltransferases. tratamento de câncer de próstata, que secaracteriza por uma grande quantidade de ilhas CpGhipermetiladas.Procaína: Provoca hipometilação global do DNA, restaurando aexpressão de genes supressores de tumor e inibindo a progressãodetumores..Hidralazina: Comumente usada como antihipertensivo, pois é umvasodilatador. Usada como droga antineoplásica por sua inibição dametilação em linfócitos T.
  6. 6. Impressão genômicaA expressão dos genes é afetada por sua origemparental(materna ou paterna) metilado Ativos ou Inativos Cancro Colorretal Perda do imprinting do gene do IGF2 Hipometilação Aumento da expressão de IGF2- alterações metabólicas e promoção do crescimento celular Risco aumentado de câncer
  7. 7. Modificação das Histonas• As modificações de histonas modulam a estrutura da cromatina –Determinam grau de condensação da cromatina- controle daexpressão gênicaAcetilações Desacetilação Histonas Acetiltransferases(HAT) Histonas Desacetilases(HDAC)Transcrição Repressão da transcrição
  8. 8. Modificação das Histonas Mutações ou Translocações Cromossomais histonas desacetilases supressão da p53 inibi a apoptosedesenvolvimento da carcinogênese em diferentes tipos de câncer como leucemias, câncer de próstata, câncer de pele e de cólon
  9. 9. Inibidores de Histonas desacetilases -HDACs Aumentam diferenciação celular, param crescimento do tumore geram apoptose Suas propriedades se devem ao acúmulo de histonasacetiladas, reativando alguns genes Prendem as células em G1
  10. 10. 2 classes: miRNA e siRNA Clivagem do mRNA Inibição da tradução Silênciamento transcricional Degradação do mRNA
  11. 11. RNA de interferência e câncersiRNA siRNA miRNA
  12. 12. RNA de interferênciaINIBIÇÃO DEGENESControle do crescimento,diferenciação esobrevivência celular EX: Leucemias e Linfomas
  13. 13. RNAi em câncerCada tecido canceroso apresenta expressão alterada de miRNAspodendo-se utilizar isso como uma assinatura específica de cada câncer. Lu et al., 2005
  14. 14. RNAi e terapiassiRNA silênciamento de um gene específico Utilizar siRNA para silenciar genes envolvidos na carcinogênese
  15. 15. 10 de maio 2012 Diminuição da RRM2 pelo siRNA inibiu o crescimento celular no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e no câncer de pulmão Regressão da progressão tumoral pela supressão da proliferação celular e indução a apoptose.
  16. 16. Administração sistêmica de siRNA para pacientes com tumores sólidos,utilizando um alvo, o sistema de entrega de nanopartículas;Biópsias tumorais de pacientes com melanoma obtidos após o tratamentomostram a presença de nanopartículas localizadas intracelularmente emquantidades que se correlacionam com os níveis das doses de nanopartículasadministrados. Mais notavelmente, detectamos a presença de fragmentos demRNA que demonstra que a clivagem do mRNA mediada por siRNA ocorreespecificamente no sítio previsto para o mecanismo de RNAi, de um pacienteque recebeu a dose mais elevada de nanopartículas. Em conjunto, todos osdados demonstram que o siRNA administrado sistemicamente a um serhumano pode produzir a inibição de um gene específico (redução do mRNA eproteína), através de um mecanismo de RNAi de ação.

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