Radiobiologia

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Radiobiologia

  1. 1. Radiobiologia clínica Introdução ao futuro Rui P Rodrigues Unidade de Radioterapia Hospital CUF Descobertas http://rt.no.sapo.pt
  2. 2. DEFINIÇÃO <ul><li>Radiobiologia </li></ul><ul><li>estudo dos efeitos da radiação </li></ul><ul><li>em organismos vivos </li></ul>
  3. 3. Noções básicas <ul><li>Célula : Ø ~ 0.025 mm (1 mm = 40 células em fila) </li></ul><ul><li>O núcleo ocupa 10 a 90% do volume celular </li></ul>
  4. 4. Noções básicas <ul><li>No núcleo o DNA está enrolado numa hélice dupla, 100 vezes menor que a célula </li></ul><ul><li>RX: probabilidade baixa de afectar o DNA (ef.directo) </li></ul><ul><li>Efeitos da radiação sobre o DNA predominantemente por acção de moléculas circundantes (ef.indirecto) </li></ul><ul><li>H 2 O -> ionização -> reactividade </li></ul>
  5. 5. Noções básicas <ul><li>Uma partícula ionizada pode causar uma ou mais ionizações em cada molécula de DNA que atravessa </li></ul><ul><li>O mecanismo major de lesão do DNA é a quebra das cadeias da dupla hélice </li></ul><ul><li>A quebra de uma única cadeia (single strand break) é reparada eficazmente por mecanismos intracelulares </li></ul><ul><li>A quebra de ambas as cadeias do DNA é menos eficaz levando com maior probabilidade à morte celular </li></ul>
  6. 6. RADIOBIOLOGIA CLÍNICA <ul><li>O objectivo da radioterapia é o controlo tumoral com dano mínimo nos tecidos normais </li></ul><ul><li>A combinação de diferentes modalidades de tratamento melhora o índice terapêutico </li></ul><ul><li>Diferentes perfis genéticos condicionam respostas diferentes ao tratamento </li></ul>
  7. 7. Resumo <ul><li>Novas estratégias no tratamento do cancro </li></ul><ul><li>Impacto da imagiologia molecular na prática da radioterapia </li></ul><ul><li>Modelos de simulação computorizada para optimização do tratamento </li></ul>
  8. 8. Léxico <ul><li>Terapêutica molecular dirigida (targeted therapy) </li></ul><ul><li>Microclima tumoral </li></ul><ul><li>Agentes bioredutores </li></ul><ul><li>Ensaios clínicos </li></ul><ul><li>Microarrajos de DNA (microarrays) </li></ul><ul><li>Tecnologia proteómica </li></ul><ul><li>Pesquisa de Alvos moleculares </li></ul><ul><li>Definição de Perfis moleculares individualizados </li></ul>
  9. 9. Questões <ul><li>Diferentes cancros evoluem e respondem de forma diferente ao mesmo tratamento </li></ul><ul><li>Tumores parentemente idênticos têm evoluções diferentes em hospedeiros diferentes </li></ul><ul><li>Quais as moléculas envolvidas e suas funções ? </li></ul><ul><li>Quais as sequências (cascatas) de sinalização intra- e inter- celular que regulam a sensibilidade dos tecidos ? </li></ul>
  10. 10. Soluções <ul><li>As técnicas de biologia molecular têm progredido rapidamente </li></ul><ul><li>Projecto do Genoma Humano: mapeamento dos genes nas células humanas com impacto definitivo no tratamento do cancro </li></ul>
  11. 11. Revolução na radioterapia <ul><li>O tratamento personalizado do cancro pode ser conseguido explorando os novos conhecimentos </li></ul><ul><ul><ul><li>Mecanismos de reparação do DNA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Controlo do ciclo celular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transdução de sinais intracelulares </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Microclima tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Terapêutica molecular dirigida </li></ul></ul></ul>
  12. 12. TERAPÊUTICA MOLECULAR DIRIGIDA <ul><li>Uso de fármacos que actuam em processos específicos do crescimento e desenvolvimento do cancro: </li></ul><ul><ul><ul><li>Inibidores dos receptores da tirosina-quinase </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inibidores da angiogénese </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inibidores dos proteosomas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Imunoterapia </li></ul></ul></ul>
  13. 13. Inibidores dos receptores da tirosina-quinase <ul><li>O crescimento celular nos tecidos normais é controlado pelo equilíbrio entre factores promotores e inibidores do crescimento </li></ul><ul><li>Quando este equilíbrio é perturbado as células podem crescer descontroladamente (cancro) </li></ul><ul><li>Um dos factores chave do crescimento celular é a dupla: </li></ul><ul><ul><ul><li>Factor de Crescimento Epidérmico [(EGF) epidermal growth factor] </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Receptor do EGF na membrana celular [(EGFR) EGF receptor </li></ul></ul></ul>
  14. 14. Inibidores dos receptores da tirosina-quinase <ul><li>Estas proteinas estão localizadas na membrana celular </li></ul><ul><li>São constituidas por três porções ou domínios: </li></ul><ul><ul><ul><li>Extracelular (domínio de ligação ou ligando) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intramembranar </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intracelular (actividade tirosina quinase) </li></ul></ul></ul><ul><li>A activação do EGFR -> cascata de sinalização intracelular: </li></ul><ul><ul><ul><li>Inibição da apoptose </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estimulação da proliferação celular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Angiogénese </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diferenciação celular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Migração celular </li></ul></ul></ul>
  15. 15. Inibidores dos receptores da tirosina-quinase
  16. 16. Inibidores dos receptores da tirosina-quinase <ul><li>O status funcional do EGFR pode ser medido (imunohistoquímica) </li></ul><ul><li>Tratamento dirigido ao EGFR: </li></ul><ul><ul><ul><li>Anticorpos monoclonais dirigidos ao domínio externo do receptor (cetuximab, trastuzumab) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Moléculas inibidoras da tirosina quinase (domínio interno) </li></ul></ul></ul><ul><li>A actividade da EGFR-TK nos tumores pode comprometer os resultados do tratamento com radiações: </li></ul><ul><ul><ul><li>Bloqueio do efeito citotóxico da radiação </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento da repopulação tumoral </li></ul></ul></ul>
  17. 17. Inibidores dos receptores da tirosina-quinase <ul><li>Acredita-se que a exposição a radiações ionizantes activa o EGFR e como consequência activa a cadeia de sinalização intracelular envolvida na defesa celular contra a agressão. </li></ul><ul><li>O tratamento simultâneo com um fármaco inibidor da tirosina quinase pode prevenir a activação do EGFR induzida pela radiação. </li></ul><ul><li>Combinando o ZD1839 com radioterapia pode melhorar as respostas em tumores de pulmão não pequenas células, tumores de cabeça e pescoço e outros tumores sólidos </li></ul>
  18. 18. Inibidores da angiogénese <ul><li>Angiogénese : formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes </li></ul><ul><li>Rara em adultos </li></ul><ul><li>Ocorre durante a cicatrização de feridas, inflamação, ovulação, gravidez ou isquémia. </li></ul><ul><li>Nos tumores assegura aporte de nutrientes e oxigénio e remoção de subprodutos do metabolismo </li></ul><ul><li>É regulada por moléculas activadoras e inibidoras actuando sobre certos genes no tecido hospedeiro </li></ul>
  19. 19. Inibidores da angiogénese <ul><li>As células neoplásicas segregam para os tecidos circundantes moléculas estimuladoras de crescimento vascular: </li></ul><ul><ul><ul><li>Factor de Crescimento do Endotélio Vascular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>[vascular endothelial growth factor (VEGF)] </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Factor de Básico de Crescimento dos Fibroblastos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>[basic fibroblast growth factor (bFGF)] </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>A ligação do factor de crescimento a um receptor de parede activa a via de sinalização intracelular -> formação de células endoteliais </li></ul><ul><li>As células endoteliais activadas produzem enzimas capazes de degradar a matriz extracelular dos tecidos circundantes. </li></ul><ul><li>Isto permite às células endoteliais migrar, dividirem-se e organizarem-se para formar uma nova rede vascular. </li></ul>
  20. 20. Inibidores da angiogénese <ul><li>Inibir a angiogénese pode atrasar ou prevenir o crescimento das células tumorais </li></ul><ul><li>As proteinas naturais que inibem a angiogénese: </li></ul><ul><ul><ul><li>angiostatina / endostatina / trombospondina </li></ul></ul></ul><ul><li>Mecanismo de acção dos inibidores da angiogénese: </li></ul><ul><ul><ul><li>Inibição directa da função das células endoteliais </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>promovendo a apoptose / destruição celular </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bloqueio da cascata de sinalização da angiogénese </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>interferência com os receptodes de membrana das células endoteliais </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>inibição de produção de factores pró-angiogénicos </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bloqueio da destruição da matriz extracelular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>por inibição da actividade das enzimas degradativas </li></ul></ul></ul></ul>
  21. 21. Inibidores dos proteosomas <ul><li>Proteosoma = destruidor de proteinas </li></ul><ul><li>Complexo enzimático celular responsável pela decomposição das proteinas (regulação funcional) </li></ul><ul><li>As proteinas são destruidas quando já não são necessárias: </li></ul><ul><ul><ul><li>Proteinas sinalizadoras </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enzimas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Proteinas estruturais </li></ul></ul></ul><ul><li>O compromisso deste sistema pode transformar a célula </li></ul>
  22. 22. Inibidores dos proteosomas <ul><li>Os inibidores dos proteosomas provocam: </li></ul><ul><ul><ul><li>Indução da apoptose </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reversão da resistência a certas drogas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alteração do microclima celular, bloqueando </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Os circuitos das citoquinas </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>A adesão celular </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>A angiogenese </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Ensaios fase III de inibidores dos proteosomas – Bortezomib </li></ul><ul><li>Resultados impressionantes no tratamento do mieloma múltiplo, em comparação com a dexametasona em altas doses. </li></ul><ul><li>Efeitos adversos registados durante ensaios fase II (neuropatia periférica, acidentes vasculares cerebrais, dôr abdominal grau 3) </li></ul>
  23. 23. Imunoterapia <ul><li>Não interfere com os sinais activadores do crescimento </li></ul><ul><li>Inicia um sinal imunitário -> reacções imunitárias anti-tumorais -> destruição das células tumorais </li></ul><ul><li>Pode ser lançado um ataque duplo usando agentes radioimunoterapêuticos </li></ul><ul><li>A droga imunoterápica é ligada a uma substância radioactiva </li></ul><ul><ul><ul><li>resposta imunitária anti-tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>reacção anti-tumoral da radiação depositada selectivamente </li></ul></ul></ul>
  24. 24. MICROCLIMA TUMORAL <ul><li>O microclima tumoral é a caracterização das condições metabólicas e fisiológicas no interior dos tumores sólidos </li></ul><ul><li>Na maioria dos tumores existe: </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>Concentração baixa de glucose </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Concentração elevada de ácido láctico </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>pH extracelular baixo (acidose) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tensão de oxigénio baixa </li></ul></ul></ul></ul>
  25. 25. Hipóxia tumoral <ul><li>Factores que causam hipóxia tumoral (tensão O2 < 2.5 mm Hg) </li></ul><ul><ul><ul><li>Estrutura e função anormal da microvascularização tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento das distâncias de difusão entre os vasos e as células tumorais </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Redução da capacidade de transporte de oxigénio do sangue </li></ul></ul></ul><ul><li>Consequências da hipóxia: </li></ul><ul><ul><ul><li>Redução da formação de radicais livres (mecanismo directo) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alterações na expressão dos genes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Instabilidade genética (indução de resistência ao tratamento e desenvolvimento de fenotipos mais agressivos) </li></ul></ul></ul>
  26. 26. Hipóxia tumoral <ul><li>Estratégias para contornar a hipóxia: </li></ul><ul><ul><ul><li>Aumentar a distribuição de oxigénio ou drogas oxigeno-miméticas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Oxigénio hiperbárico (baixa eficácia) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Radiossensibilizantes com afinidade electrónica elevada (limitado) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Nitroimidazois (apenas alguns – nimorazole - provaram um efeito significativo em radioterapia de cancros supraglóticos, da laringe e da faringe) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Explorar as condições locais com terapêutica dirigida (targeted therapy) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Drogas bioreductoras (activação intratumoral) </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Pró-drogas : e xploram a capacidade dos tumores sólidos terem um metabolismo redutor que activa a forma citotóxica do fármaco através de genes-suicidas hipoxia-dependentes </li></ul>
  27. 27. Hipóxia tumoral <ul><li>O metabolismo bioredutor apenas ocorre na ausência de oxigénio </li></ul><ul><li>A activação de pró-drogas está facilitada na maioria dos tumores com células hipóxicas. </li></ul><ul><li>Compostos em desenvolvimento: </li></ul><ul><ul><ul><li>Mitomicina C </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tirapazamine (quebra da cadeia do DNA) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ensaios fase II/III: combinada com cisplatina em tumores de pulmão, mama, C&P e melanoma </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ensaios fase II: combinada com radioterapia em tumores de C&P, colo uterino, glioblastoma </li></ul></ul></ul></ul>
  28. 28. IMAGIOLOGIA MOLECULAR <ul><li>Aplicações básicas (sondas moleculares) : </li></ul><ul><ul><ul><li>Diagnóstico : localização / distribuição das moléculas alvo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tratamento : adicionando um agente terapêutico à sonda molecular </li></ul></ul></ul><ul><li>A aplicação prática destas tecnologias permitiu desenvolver métodos de visualização tumoral para além da morfologia: </li></ul><ul><ul><ul><li>PET (positron emission tomography) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>SPECT (single-photon emission computed tomography) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>MRS (magnetic resonance spectroscopy) </li></ul></ul></ul><ul><li>Permite ‘ver’ os sistemas biológicos funcionais intratumorais dando informação sobre Metabolismo / Fisiologia / Biologia molecular </li></ul><ul><li>Complementa a informação anatómica convencional (TAC, RMN) </li></ul>
  29. 29. P E T – F D G <ul><li>O marcador mais popular em PET é o FDG (18-fluor fluorodeoxyglucose) </li></ul><ul><li>Análogo da glicose transportado para dentro da célula pelo gluc-1 </li></ul><ul><li>O gluc-1 tem uma expressão aumentada nos tumores malignos </li></ul><ul><li>A PET-FDG tem um impacto significativo na determinação do GTV e PTV em tumores de pulmão: </li></ul><ul><ul><ul><li>Detecção de envolvimento ganglionar </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diferenciação entre tecido maligno e atelectasia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Detecção de tumor viável após tratamento </li></ul></ul></ul>
  30. 30. P E T – C T
  31. 31. IMAGIOLOGIA MOLECULAR <ul><li>A imagiologia de áreas tumorais hipóxicas , </li></ul><ul><li>com proliferação activa , angiogénese , apoptose </li></ul><ul><li>ou expressão genética alterada </li></ul><ul><li>leva à identificação de heterogeneidades tumorais </li></ul><ul><li>que poderão ser tratadas de uma forma individualizada </li></ul><ul><li>usando radioterapia de intensidade modulada. </li></ul>
  32. 32. SIMULAÇÃO DA RESPOSTA TUMORAL À RADIOTERAPIA <ul><li>Modelos para caracterização do crescimento tumoral e resposta à radioterapia que permitam optimizar o tratamento, baseados em: </li></ul><ul><ul><ul><li>Imagiologia tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dados histopatológicos e genéticos do doente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Macanismos biológicos fundamentais (cinética tumoral, modelo linear-quadrático) </li></ul></ul></ul><ul><li>Testes de validação clínica foram animadores (GBM) </li></ul><ul><li>A adaptação deste modelo a dados clínicos reais irá melhorar a sua fiabilidade , que irá depender dos dados fornecidos: </li></ul><ul><ul><ul><li>Informação biológica do doente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Perfis genéticos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Qualidade dos sistemas de imagiologia (molecular) </li></ul></ul></ul>
  33. 33. SIMULAÇÃO DA RESPOSTA TUMORAL À RADIOTERAPIA <ul><li>ESTRO - Projecto GENEPI </li></ul><ul><ul><li>genetic pathways for the prediction of the effects of irradiation </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Banco de tecidos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dados clínicos detalhados após radioterapia (resposta tumoral; reacções nos tecidos sãos) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dados dosimétricos e de follow-up </li></ul></ul></ul>
  34. 34. CONCLUSÕES <ul><li>A biologia molecular é a chave para o diagnóstico e tratamento dirigido e individualizado do cancro. </li></ul><ul><li>O futuro da radioterapia reside na exploração dos conhecimentos de genética e do microclima tumoral . </li></ul><ul><li>Usando estudos de proteómica e a bioinformática poderão ser encontrados os alvos moleculares ideais. </li></ul><ul><li>Modelos informáticos dependem da caracterização dos perfis moleculares predictivos da resposta dos tecidos às radiações. </li></ul>

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