Neoplasias carcinogenese sequencial

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Aula de Carcinogênese sequencial 2011

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Neoplasias carcinogenese sequencial

  1. 1. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 91 anos ~ 1912 - 2003Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 97 anos ~ 1912 – 2009 Neoplasias Carcinogênese Seqüencial Luiz Fernando Ferraz da Silva Dezembro – 2009
  2. 2. Adenocarcinoma do cólon Grau de Diferenciação Bem Moderadamente Pouco Indiferenciado
  3. 3. ADENOMAS DO CÓLON Adenoma tubular Adenoma viloso
  4. 4. displasia ADENOMA DE COLON COM DISPLASIA DE BAIXO GRAU
  5. 5. ADENOMA UNICRIPTAL
  6. 6. DISPLASIA DE ALTO GRAU
  7. 7. Adenoma unicriptal Adenoma tubular Adenoma viloso Adenoma túbulo-viloso Carcinoma invasor Cólon : Seqüência Adenoma-Carcinoma Fenoglio et al
  8. 8. • Existe uma prevalência paralela de adenomas e carcinomas, com a média de idade dos pacientes com adenomas sendo 5 - 7 anos mais jovem do que os pacientes com carcinoma. • Tecido adenomatoso benigno é frequentemente contíguo com carcinoma – nos países ocidentais, carcinomas pequenos sem componente adenomatoso raramente são identificados. Intestino Evidências da Seqüência Adenoma - Câncer (1)
  9. 9. • Carcinomas que se desenvolvem em famílias com PAF e síndromes do câncer colo-retal hereditárias sem polipose (HNPCC) são precedidos por adenomas histologicamente típicos. • À medida que os adenomas vão crescendo, exibem sinais progressivos de malignização, incluindo transformação vilosa, displasia de alto grau e alterações genéticas. Intestino Evidências da Seqüência Adenoma - Câncer (2)
  10. 10. • A distribuição anatômica dos adenomas e dos carcinomas é virtualmente idêntica nos carcinomas esporádicos (70% localizados no cólon esquerdo) e na HNPCC (70%localizados no cólon direito) • Adenomas sincrônicos são encontrados em 30-40% dos pacientes com carcinoma colo-retal; seguindo a ressecção curativa, adenomas metacrônicos desenvolvem-se em proporção similar. Intestino Evidências da Seqüência Adenoma - Câncer (3)
  11. 11. Cólon : Seqüência Adenoma - Carcinoma
  12. 12. Detecção e ressecção de adenomas: COLONOSCOPIA mais sensível permite biópsia / ressecção Prevenção secundária de adenomas e câncer • Tempo para progressão adenoma - carcinoma (10-12 anos ) • favorece a interferência no processo RESSECÇÃO DO ADENOMA
  13. 13. Gilberts e cols. (1978) 21.000 voluntários Proctosigmoidoscopia anual Seguimento de 20 anos Diminuição de 85% na incidência Virtual eliminação da mortalidade por CCR. Outros estudos 65 - 80% de diminuição na incidência Prevenção secundária de adenomas e câncer
  14. 14. ADENOCARCINOMA COLO-RETALADENOCARCINOMA COLO-RETAL CÂNCER ESPORÁDICOCÂNCER ESPORÁDICO > 80%> 80% FORMAS FAMILIARESFORMAS FAMILIARES INSTABILIDADE DE CROMOSSOMAINSTABILIDADE DE CROMOSSOMA : APC / wnt: APC / wnt POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP): FAP clássicaFAP clássica FAP atenuadaFAP atenuada Síndrome de GardnerSíndrome de Gardner (+ osteomas + fibromatose + cistos pele)(+ osteomas + fibromatose + cistos pele) Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso) INSTABILIDADE DE MICROSATÉLITESINSTABILIDADE DE MICROSATÉLITES CÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃOCÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃO ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )
  15. 15. CARCINOGÊNESE COLORRETALCARCINOGÊNESE COLORRETAL PROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOSPROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS SUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICASSUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS MODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMORMODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMOR VIASVIAS APC /APC / ββ-catenina-catenina metilaçãometilação falha Reparo DNA=MMRfalha Reparo DNA=MMR
  16. 16. CÂNCER COLO - RETALCÂNCER COLO - RETAL PROLIFERAÇÃOPROLIFERAÇÃO k-ras, c-myc, p53, Rbk-ras, c-myc, p53, Rb DIFERENCIAÇÃODIFERENCIAÇÃO APC, K-ras, erbBAPC, K-ras, erbB INVOLUÇÃOINVOLUÇÃO p53, bcl-2p53, bcl-2 REPAROREPARO p53, MLH-1, MSH-2p53, MLH-1, MSH-2 APOPTOSEAPOPTOSE CÉLULA PRECURSORACÉLULA PRECURSORA MAGALYY
  17. 17. VIA APC /VIA APC / ββ-catenina-catenina ATIVAÇÃO DE PROTONCOGENESATIVAÇÃO DE PROTONCOGENES ++ INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORESINATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES CLONES ANEUPLÓIDESCLONES ANEUPLÓIDES FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996 - POLIPOSE FAMILIAR- POLIPOSE FAMILIAR - MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER- MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER COLO - RETAL ESPORÁDICOCOLO - RETAL ESPORÁDICO
  18. 18. Célula normal: mecanismos de reparo do DNA
  19. 19. Célula normal: mecanismos de reparo do DNA Possíveis erros de pareamento A T C G -Excisão -Inserção de base -Restabelecimento da fita - Consumo ATP REPLICAÇÃO DO DNA ENZIMAS hMLH1 hMSH2 hMSH6
  20. 20. Célula patológica: perda dos mecanismos de correção Replicação do DNA ↓ Erros aleatórios de pareamento de nucleotídeos ↓ Correção (MLH1, MLH2, MSH6 e PMS2) ↓ Acúmulo dos erros na progenia celular/Mutações ↓ Manifestação: Alteração no comprimento de sequências repetitivas (microssatélites) - HERANÇA DE CÓPIA MUTADA – HNPCC/LYNCH - MUTAÇÃO SOMÁTICA DE AMBAS CÓPIAS - METILAÇÃO DE REGIÃO PROMOTORA – ILHOTAS CpG SILENCIAMENTO DE EXPRESSÃO DOS GENES
  21. 21. CARCINOMAS COLORRETAIS MICROSSATÉLITES  pequenas sequências repetitivas conservadas no genoma humano. Fenótipo “instável”: alteração no número de bases e portanto comprimento de tais sequências. Implica geralmente em perda de atividade enzimática de correção de erros de pareamento do DNA (enzimas MMR: hMLH1, hMSH2 e hMSH6)
  22. 22. VIAVIA INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR) INSTABILIDADE MICROSATÉLITEINSTABILIDADE MICROSATÉLITE - CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC) - 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS KIM ET AL, 94KIM ET AL, 94
  23. 23. Lim-14- HC-FMUSP2007 CA COLON COM EXPRESSÃO NORMAL DO GENE DE REPARO MLH1
  24. 24. Lim-14- HC-FMUSP2007 CA COLON COM PERDA DE EXPRESSÃO DO GENE DE REPARO MLH1
  25. 25. K-ras (12q) 10% adenomas pequenos 50% dos adenomas grandes APC (5q) (80% dos adenomas, B-catenina em 50% dos restantes) Modelo de alterações moleculares do carcinoma colorectal Epitélio Normal Adenoma Adenoma com displasia de alto grau Carcinoma Avançado Metástases p53 (17q) 80% dos adenocarcinomas Infreqüente nos adenomas Perda de SMADs(18q) Atividade de telomerases Outros genes Alterações Fenotípicas Alterações Genotípicas
  26. 26. POLIPOSE COLÔNICA FAMILIARPOLIPOSE COLÔNICA FAMILIAR AUTOSSÔMICA DOMINANTEAUTOSSÔMICA DOMINANTE ACOMETE 50 % DOS DESCENDENTESACOMETE 50 % DOS DESCENDENTES ANOSANOS POLIPOS APARECEM 10POLIPOS APARECEM 10 DIAGNÓSTICO > 25DIAGNÓSTICO > 25 CÂNCER 39CÂNCER 39 ÓBITO 42ÓBITO 42 MALIGNIZAÇÃO 100 %MALIGNIZAÇÃO 100 %
  27. 27. POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
  28. 28. POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR Aspectos morfológicos precoces
  29. 29. ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICO SEGUIMENTO DIFERENCIADOSEGUIMENTO DIFERENCIADO CONDUTACONDUTA MUTAÇÃOMUTAÇÃO PARENTES DE 1º GRAUPARENTES DE 1º GRAU MUTAÇÃOMUTAÇÃO RISCO CÂNCER =RISCO CÂNCER = PENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERALPENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERAL
  30. 30. INDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APCINDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APC TESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADETESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADE IDENTIFICADA MUTAÇÃOIDENTIFICADA MUTAÇÃO COLONOSCOPIA ANUALCOLONOSCOPIA ANUAL COLECTOMIA CASO SECOLECTOMIA CASO SE DIAGNOSTIQUEM ADENOMASDIAGNOSTIQUEM ADENOMAS QUIMIOPROFILAXIAQUIMIOPROFILAXIA SEGUIMENTO DO RETOSEGUIMENTO DO RETO PESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOSPESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOS
  31. 31. Carcinogênese Seqüencial APC gatekeeper b-catenina fat. transc K-Ras gatekeeper p53 gatekeeper telomerase Normal Risco Adenomas Carcinoma Adenocarcinoma de Cólon
  32. 32. Carcinogênese Seqüencial K-Ras gatekeeper p16 supressor p53 e BRCA2 gatekeeper / caretaker Normal Neopl. Intraepitelial Pancreática em vários graus Carcinoma Adenocarcinoma de Pâncreas
  33. 33. “Uma coisa só é impossível até que alguém duvide, e prove o contrário” ~ Albert Einstein ~

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