Aula sobre carcinogênese e marcadores tumorais em cirurgia de cabeça e pescoço. Resumo das mutações ocorridas no câncer de cabeça e pescoço

1. Carcinogênese e Marcadores Tumorais
em Cirurgia de Cabeça e Pescoço
Jônatas Catunda de Freitas
Médico Residente de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, R3
Hospital Universitário Walter Cantídio
Fortaleza – Maio de 2016

2. Introdução
• Câncer – segunda maior causa de morte nos EUA
• Doença genética causada pelo acúmulode mutações
no DNA de uma célula – proliferaçãoclonal
• Acúmulode mutações – Hallmarks of cancer - 2000
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

3. Causas
• Ambientais (carcinógenos):
– Químicos (tabaco, aflatoxinas...)
– Virais (HPV, EBV, HTLV, HIV...)
– Radiação (raios UV, radiação ionizante (raios X
e gama)
• Causas Hereditárias – defeitos genéticos (RET,
APC, BRCA1...)
• Falha da vigilância Imunológica
• Combinação – mais comum
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

4. Genes relacionados ao câncer
– Promotores – Proto-oncogenes
– Inibidores – Supressores tumorais
– Genes que regulam a Apoptose
– Genes de reparo do DNA
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

5. Genes relacionados ao câncer
• Mutações:
– Ativação dos proto-oncogenes
– Perda ou lesão de genes supressores
– Perda ou lesão de genes apoptóticos
– Perda ou lesão de genes de reparo do DNA
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

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Jônatas Catunda

7. Agentes químicos
• Iniciação: exposição celular e lesão
permanente do DNA
• Promoção: perda do controle da proliferação
celular causando hiperplasia
• Transformação maligna: perda do controle
replicativo e invasão de planos profundos
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

8. Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

9. Agentes físicos
• Radiação ioniza água e proteinas
• Radicais livres
• Lesão do DNA
• Mutação
• Neoplasia
• RADIOTERAPIA - Uso terapêutico da radiação. Concentrar a
maior dose na neoplasia com o menor dano possível aos
tecidos normais
• Quanto mais oxigenado o tecido neoplásico maior o efeito
da radioterapia (maior formação de radicais livres)
• Longo prazo – 2º tumor induzido pela radioterapia
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

10. Agentes biológicos
• Inserção de genes virais à mutação
• Regulação anormal da divisão celular
• HPV – Ca colo de útero / orofaringe
• EBV – Ca de nasofaringe / linfoma de Burkitt
• Hepatite B e C – Carcinoma hepatocelular
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

11. Hallmarks of cancer - 2000
Robbins. Pathology. 9th, 2013
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Jônatas Catunda

12. Neoplasia
• Massa tecidual anormal, cujo crescimento é
excessivo, descontrolado em relação ao tecido
normal. O crescimento persiste da mesma
maneira excessiva após o término do estímulo
que induziu a alteração.
• Classificação: comportamento (benigno ou
maligno) e tipo histológico (epitelial ou
mesenquimal)
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Jônatas Catunda Robbins. Pathology. 9th, 2013

13. Benigno X Maligno
• 4 critérios básicos para diferenciação:
– diferenciação e anaplasia
(bem diferenciados X indiferenciados)
– taxa de crescimento (lento X rápido)
– invasão local (expansivo X invasivo)
– metástase
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Jônatas Catunda Robbins. Pathology. 9th, 2013

14. Anaplasia - Grau de desdiferenciação
• Pleomorfismo celular: células com tamanho e formas variadas. quanto
maior grau de pleomorfismo, maior anaplasia
• Relação núcleo/citoplasma (N/C)
– Célula normal - N/C = 1/4 a 1/6
– Célula neoplásica - N/C = 1/1
• Cromatina nuclear
– Célula normal - cromatina mais dispersa
– Célula neoplásica - hipercromatose (cromatina condensada e
distribuída junto ao envoltório nuclear)
• Nucléolos - revelam a atividade sintética da célula. células neoplásicas -
nucléolos bem evidentes e acidófilos
• Figuras de mitoses - neoplasias malignas = mitoses elevadas
(atípicas/bizarras)
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Jônatas Catunda Robbins. Pathology. 9th, 2013

15. Invasão e metástases
1. Célula transformada
2. Expansão clonal ⇒ tumor primário
3. Tumor = vários subclones com graus variados de potencial
metastático
4. Subclone metastático ⇒ adesão e invasão da membrana basal
5. Atravessam a matriz extracelular
6. Intravasão = invadem a parede do vaso
7. Plaquetas aderem à massa tumoral - êmbolos tumorais
8. Adesão das células tumorais à membrana basal do vaso
9. Extravasão = saída do vaso ⇒ células tumorais no tecido
10. tumor metastático
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Robbins. Pathology. 9th, 2013Jônatas Catunda

16. 16
Robbins. Pathology. 9th, 2013Jônatas Catunda

17. Câncer de cabeça e pescoço
• Carcinoma epidermóide do trato aerodigestivo
alto – 90%
• 5a neoplasia mais comum do mundo
• Tabagismo, etilismo e HPV
• Progressão através de estágios bem definidos:
– Hiperplasia, displasia, ca in situ, ca invasivo,
metástases linfonodais
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Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

18. Progressão tumoral do CEC
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Jônatas Catunda Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006

19. Marcadores tumorais do CECCP
• Crescimento e proliferação tumoral
• Receptores de fatores de crescimento epitelial – EGFR, HER-2, HER-3–
Hiperexpressão em 42% a 80% dos CECCP – pior prognostico. Maior
invasão tumoral e metástases. Resistência à QT e RT/QT
– Cetuximab – anticorpo anti-EGFR
• Ciclina D1 – Ciclo celular. Protooncogene: mutação causa proliferação
descontrolada. Hierexpressão em 30 a 50% dos CEC de laringe. Pior
prognóstico
• Ki67 – Proteína do ciclo celular. Relação com proliferação celular e
TNM avançado
1919
Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

20. Marcadores tumorais do CECCP
• Supressão tumoral
• p53 – sua inativação está presente em diversas
neoplasias. Hiperexpressão = pior prognóstico
• p27 – Regula negativamente a progressão do
ciclo celular. Ainda em estudo. Baixos níveis
em tumores avançados, metastases
linfonodais
2020
Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

21. Marcadores tumorais do CECCP
• Apoptose
• Fas/FasL – mediadores de apoptose – níveis
séricos de FasL menores em pacientescom
doençaativa. Não se detectaem tumorespouco
diferenciados
• Bcl-2 – Proteinaantiapoptótica. Mama, pulmão,
cólon – pior prognóstico. Ainda em estudo para o
CECCP
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Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

22. Marcadores tumorais do CECCP
• Angiogênese
• Fatores de crescimento vascular endotelial -
proliferação das células endoteliais e
crescimento de vasos sanguíneos
• VEGF – vátios estudos mostrando sua
hiperexpressão e pior prognóstico
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Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

23. Marcadores tumorais do CECCP
• Invasão tumoral
• MMP – metaloproteinases de matriz – Ainda
em estudo para o CECCP. Degradação da
matriz celular
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Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

24. Marcadores tumorais do CECCP
• Metástases
• E-caderinas – moléculas de adesão intercelular – perda
ou difunção esta associado à presença de metastases
• CD44 – proteínas de superfície – receptores para o
acido hialurônico – perda da expressão aumenta
progressão para metástases
• Integrinas – habilidade de aderir e estabelecer contato
com matriz celular
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Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006Jônatas Catunda

25. Bibliografia
• Robbins. Pathology. 9th, 2013
• Câncer de cabeça e pescoço, Kowalski, 2006
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26. Obrigado!