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Câncer GástricoProf. Iure KalinineDisciplina de Clínica Cirúrgica II – 9º PeríodoDECME - UFOP
Introdução    870 mil casos / ano    Homem / mulher: 2/1.    Pico de incidência: homens 70 anos.    Maiores taxas de i...
Dados epidemiológicosBrasil (INCA)*    O declínio temporal na incidência        reduções nas taxas de prevalência de fat...
Sobrevida    Países desenvolvidos e em     desenvolvimento:        Sobrevida média cumulativa após cinco         anos va...
Carcinogênese Gástrica  Processo de múltiplos passos  Condições seqüenciais      Exposição a fatores endógenos e exógen...
Etiopatogenia    Fatores dietéticos: compostos N-nitrosos, sal, álcool,     benzopireno, asbestos, aflatoxina.    Fatore...
Agentes promotores exógenosCompostos N-Nitrosos     Mutação celular;         Alquilação de proteínas e ácidos nucléicos ...
Compostos N-Nitrosos(fonte exógena)    Meio ambiente:      Poluição      Fumo: DENA(28ng/cig) , DMNA(180ng/cig)    Ali...
Compostos N-Nitrosos(formação in vivo)   Formação in vivo das nitrosaminas    (Suzuki et al, 2002; Souza, 2003)   Nitros...
Agentes Promotores Endógenos    Reação química direta entre aminas     secundárias e nitritos        Atividade bacterian...
Agentes Promotores Exógenos    Compostos fenólicos:        Catecol        TBMP (2-t-butil-metil-fenol)        Hidroxib...
Helicobacter pylori     Carcinógeno tipo I em humanos (1994).     Principal agente etiológico das gastrites      crônica...
Uso prolongado dos IBP &Gastrite crônica atrófica e Ca gástrico    KARAM (1998): Sinais regulares da célula parietal &   ...
Alterações cromossômicas e gênicas    Perdas da região do braço curto do cromossomo 17p     (Kobayashi et al, 2000)     ...
Progressão maligna do adenocarcinoma tipo intestinal e difuso com asalterações genéticas e epigenéticas associadas        ...
Carcinoma                                                   Gástrico                      Infecção por H.                 ...
Fatores Genéticos – Detecção Precoce(DNA Microarrays / Biochip)     Microarrays: Micrordenamento de diferentes      seqüê...
DNA Microarrays / Biochip)
Agentes Protetores(anti-tumorais)     Ácido ascórbico: ↓ catalase ácida, conjugação com nitritos     CaCl2: ↓ síntese DN...
Tumores malignos do estômago      Carcinoma 95%      Linfoma não Hodgkin 4%      Sarcoma 1%
Patologia    Tipos histológicos (Classificação de Láuren):        Tipo intestinal: com glândulas intestinais e         v...
CARCINOMA GÁSTRICOTipo intestinal   Tipo difuso
Linfoma gástrico
Localização do  carcinoma   Padrão de expressão das    mucinas
MUC5ACAntro
Cárdia MUC2
MUC2             CarcinomasCarcinomas   difusosmucinososMUC5AC
Carcinoma gástricoSintomatologia      Emagrecimento      Anorexia      Anemia      Hematemeses      Náuseas e vómitos     ...
Carcinoma gástricoQueixas       Emagrecimento       Dor abdominal       Náuseas       Anorexia       Disfagia       Melena...
Diagnóstico  Sangue oculto nas fezes  REED  EDA  Endo-Ultrassonografia  Ultrassonografia  TC  RNM
CÂNCER GÁSTRICO AVANÇADOClassificação de Borrmann            BORRMANN I     Lesão polipóide ou vegetante,           bem de...
CÂNCER GÁSTRICO PRECOCEClassificação da Sociedade Japonesa deEndoscopia Digestiva                                   I - Po...
Estadiamento (TNM)    Estágio 0 ( Tis, N0, M0): cancer in situ. estágio IA (T1, N0, M0): O tumor invade camadas     mais ...
Carcinoma gástricoDisseminação neoplásica               Sistema TNM               Progressão na parede gástrica           ...
Carcinoma                                 avançado                                “ Early cancer”Progressão na parede gást...
Progressãonaparedegástrica             ECOENDOSCOPI                  A
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Metastatizaçãohepática
Carcinomatose                      peritonealCélulas decarcinoma gástricolivres no peritoneu
Tratamento  Tumor limitado ao estômago  Tumor já sai do estômago ou mais de 3   linfonodos estão comprometidos   (estági...
Carcinoma gástricoObjetivos do tratamento cirúrgico  • Remover o tumor com margens    de segurança  • Remover as cadeias d...
Drenagem linfática
Drenagem linfática
Grupos ganglionares no carcinoma doestômago N1 – gânglios perigástricos ao longo da grande e pequena curvatura N2 – gângli...
Tratamento EndoscópicoRessecção mucosa endoscópicaIndicações:Hamada, 1996tipo IIa<2cm sem ulceração;tipo IIc<1cm sem conve...
Cirurgião      Patologista      Estadiamento
Carcinoma gástricoIndicações para ressecção paliativa          Obstrução          Hemorragia          Dor intratável
Carcinoma gástricoContra-indicações para ressecção paliativa        Ascite neoplásica        “Bloomer’s shelf”        Metá...
Factores de prognóstico Tipo de ressecção (R0) Estadio (TNM) Nº de gânglios invadidos Relação: gânglios invadidos / ressec...
“Follow-up” no carcinomagástrico      Avaliação clínica      Marcadores tumorais      Endoscopia      T.A.C.
Situações pré-neoplásicas          Gastrite atrófica          Metaplasia intestinal          Pólipos gástricos          Es...
Como melhorar o estado actual ?   Investir na prevenção primária   Diagnosticar cada vez mais precocemente   Melhorar o tr...
Presente & Futuro    “Screening programs” & Engenharia genética        DNA Microarrays;        Comparative Genomic Hybr...
Câncer gástrico
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Câncer gástrico

  1. 1. Câncer GástricoProf. Iure KalinineDisciplina de Clínica Cirúrgica II – 9º PeríodoDECME - UFOP
  2. 2. Introdução  870 mil casos / ano  Homem / mulher: 2/1.  Pico de incidência: homens 70 anos.  Maiores taxas de incidência  Japão 780 doentes por 100.000 habitantes  América Central e do Sul  Leste da Ásia  Menores taxas de incidência  Sul da Ásia  Norte e leste da África  América do Norte. * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
  3. 3. Dados epidemiológicosBrasil (INCA)*  O declínio temporal na incidência  reduções nas taxas de prevalência de fatores de risco  Infecção pelo HP  Métodos de conservação dos alimentos  Casos novos previstos para 2010:21.500, sendo  13.820 homens  7.680 mulheres  Número de mortes: 12.706, sendo 8.223 homens e 4.483 mulheres (2008) * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
  4. 4. Sobrevida  Países desenvolvidos e em desenvolvimento:  Sobrevida média cumulativa após cinco anos varia entre 10 e 53% (Japão)  Países em desenvolvimento  Sobrevida em cinco anos varia entre 11% e 21%.  A sobrevida média mundial: 21%. * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
  5. 5. Carcinogênese Gástrica  Processo de múltiplos passos  Condições seqüenciais  Exposição a fatores endógenos e exógenos  Alterações genéticas: mutações somáticas  Ativação de oncogenes  inativação de genes supressores
  6. 6. Etiopatogenia  Fatores dietéticos: compostos N-nitrosos, sal, álcool, benzopireno, asbestos, aflatoxina.  Fatores não dietéticos:  Helicobacter pylori;  Prévio acometimento da mucosa: gastrite crônica atrófica & metaplasia intestinal, tipo III ;  Uso prolongado dos IBPs (Souza et al., 2001);  Outros: cigarros, radiações ionizantes, vírus Epstein-Barr, ar poluído, agrotóxicos (NEUGUT et al., 1996),  Cirurgia gástrica anterior  Fatores Genéticos
  7. 7. Agentes promotores exógenosCompostos N-Nitrosos  Mutação celular;  Alquilação de proteínas e ácidos nucléicos  Ativação de oncogenes e perda de genes supressores.  Inibição de vitamina C e de outros antioxidantes que protegem o DNA;  Desaminação de purinas e pirimidinas do DNA (óxido nitroso)  mutações de ponto no gene supressor do tumor TP53 (52);  Organotropismo e tipo do tumor (Souza, 2002).
  8. 8. Compostos N-Nitrosos(fonte exógena)  Meio ambiente:  Poluição  Fumo: DENA(28ng/cig) , DMNA(180ng/cig)  Alimentos:  Conservas, embutidos, defumados e salgados (Ex.: Arenque defumado:147mg/kg DENA)
  9. 9. Compostos N-Nitrosos(formação in vivo)  Formação in vivo das nitrosaminas (Suzuki et al, 2002; Souza, 2003)  Nitrosação de aminas secundárias pelo ácido nitroso formado pela reação do suco gástrico com:  Nitritos (conservantes alimentares, saliva)  Nitratos (alimentos)  nitritos em meio ácido (nitroredutases bacterianas): Ácido ascórbico
  10. 10. Agentes Promotores Endógenos  Reação química direta entre aminas secundárias e nitritos  Atividade bacteriana:  Formação intragástrica de precursores nitrosantes  Nitrosação de medicamentos  Bactérias: Neisseria cinerea, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeroginosa  Ácidos biliares: Taurocolato de sódio
  11. 11. Agentes Promotores Exógenos  Compostos fenólicos:  Catecol  TBMP (2-t-butil-metil-fenol)  Hidroxibenzeno  Alimentos gordurosos  Peroxidação lípides urinários  NaCl saturado (>2,5%)  Amônia (HP)  IBP
  12. 12. Helicobacter pylori  Carcinógeno tipo I em humanos (1994).  Principal agente etiológico das gastrites crônicas e responsável (95%) pelo aumento do risco de câncer em até 9 vezes  Virulência:  CagA (cytotoxin-associated gene)  VacA  Instabilidade genômica observada em alguns casos de gastrite crônica atrófica  Aumento da proliferação celular e da apoptose na mucosa gástrica.
  13. 13. Uso prolongado dos IBP &Gastrite crônica atrófica e Ca gástrico  KARAM (1998): Sinais regulares da célula parietal & diferenciação das células principais;  KATAOKA (1990): Supressão de genes codificadores (H+K+/ATPase & pepsinogênio);  MÓDENA (2000): Incidência de GCA em pacientes aclorídricos (6x/pop. geral);  SOUZA (2002): Atrofia da mucosa com redução área gástrica com células parietais e aumento área de mucosa não oxíntica.  Mecanismo carcinogênico (AOKI et al., 1992; MCCLOY et al., 1995)  Peptídeos tróficos - metaplasia intestinal e hiperplasia de células endócrinas  Proliferação bacteriana (CALMELS et al., 1991)  Redução do índice ácido ascórbico / nitritos (MOWAT, 1999)
  14. 14. Alterações cromossômicas e gênicas  Perdas da região do braço curto do cromossomo 17p (Kobayashi et al, 2000)  43% dos adenomas;  67% dos carcinomas.  Perda de heterozigosidade em relação ao gene de reparo do DNA hMSH2 e aos supressores de tumor APC e TP53; (Kim et al, 2001)  45% das metaplasias;  73% dos adenocarcinomas.
  15. 15. Progressão maligna do adenocarcinoma tipo intestinal e difuso com asalterações genéticas e epigenéticas associadas CESAR AC et al. Genetics and environmental factors in gastric carcinogenesis. Arq. Gastroenterol., Gastroenterol., Oct./Dec. 2002, 39(4)
  16. 16. Carcinoma Gástrico Infecção por H. pyloriInflamação aguda Proliferação epiteliale crónica Mutagénios na dieta Erros na mitose Mutagéneos relacionados com a inflamação MutaçõesReparação do DNA Antioxidantes na dieta CÂNCER
  17. 17. Fatores Genéticos – Detecção Precoce(DNA Microarrays / Biochip)  Microarrays: Micrordenamento de diferentes seqüências em milhares de pontos*;  Analisa fragmentos de DNA e identifica a intensidade da ação dos genes e suas atividades metabólicas;  Compara o perfil de expressão gênica de tecidos com tumores e sadios;  Expressão gênica (ex: Helicobacter pylori & Ca gástrico);  Pesquisar a resistência à quimioterapia;  Definição de modelos de carcinogênese;  Identificação de genes associados ao Ca gástrico e metástases associadas; Ludwiq. Hospital do Câncer. Biotenologia http://www.cib.org.br/cibque.php * Lima Reis. Instituto **Chuan-Ding et al. Gene expression profile differences in gastric cancer, pericancerous epithelium and normal gastric mucosa by gene chip. **Chuan-Ding World J Gastroenterol, 28;11(16): 2005
  18. 18. DNA Microarrays / Biochip)
  19. 19. Agentes Protetores(anti-tumorais)  Ácido ascórbico: ↓ catalase ácida, conjugação com nitritos  CaCl2: ↓ síntese DNA replicante  GST- estimuladores: NSAID, alfa-angelicalactone, ácido elágico (Biotransformação)  Proteases da soja  Agaricus blazei e bisporus (Misumi, 1999; Rohdes, 2002):  Lecitina ABL: OXYGEN-REGULATED PROTEIN 150 (ORP150),  Própolis: flavonóides: Feniletil-3-metilcafeato (PM3), quercetina, CAPE (Souza, 2002).  Apoptose células tumorais  Inibidor específico do fator NF-KappaB da transcrição nuclear  Inibidor da lipoxigenase  Afeta o fator de adesão da Kinase (FAK): migração, proliferação e apoptose.  Efeito modulatório da atividade da phospholipase C, phospholipase A2, lipoxigenase e cicloxigenase NOMURA et al., 2001; NA et al., 2000; HUANG et al., 1996. RAO et al., 1995
  20. 20. Tumores malignos do estômago Carcinoma 95% Linfoma não Hodgkin 4% Sarcoma 1%
  21. 21. Patologia  Tipos histológicos (Classificação de Láuren):  Tipo intestinal: com glândulas intestinais e vacúolos de mucina. São tumores expansivos, bem delimitados com fácil excisão cirúrgica. Originam-se das células da metaplasia intestinal.  Tipo difuso: infiltrativo, com células na mucosa gástrica sem formar glândulas em agrupamentos. Ocorre formação de cordões. É pouco diferenciado, com limites poucos precisos e reação fibrosa extensa. Presença de células em anel de sinete.
  22. 22. CARCINOMA GÁSTRICOTipo intestinal Tipo difuso
  23. 23. Linfoma gástrico
  24. 24. Localização do carcinoma Padrão de expressão das mucinas
  25. 25. MUC5ACAntro
  26. 26. Cárdia MUC2
  27. 27. MUC2 CarcinomasCarcinomas difusosmucinososMUC5AC
  28. 28. Carcinoma gástricoSintomatologia Emagrecimento Anorexia Anemia Hematemeses Náuseas e vómitos Dor
  29. 29. Carcinoma gástricoQueixas Emagrecimento Dor abdominal Náuseas Anorexia Disfagia Melenas Saciedade precoce Dor tipo ulceroso Edema dos membros inferiores
  30. 30. Diagnóstico  Sangue oculto nas fezes  REED  EDA  Endo-Ultrassonografia  Ultrassonografia  TC  RNM
  31. 31. CÂNCER GÁSTRICO AVANÇADOClassificação de Borrmann BORRMANN I Lesão polipóide ou vegetante, bem delimitada. BORRMANN II Lesão ulcerada, bem delimitada, de bordas elevadas. BORRMANN III Lesão ulcerada, infiltrativa em parte ou em todas as suas bordas. BORRMANN IV Lesão difusamente infiltrativa, não se notando limite entre o tumor e a mucosa normal.
  32. 32. CÂNCER GÁSTRICO PRECOCEClassificação da Sociedade Japonesa deEndoscopia Digestiva I - Polipóide IIa - Superficial elevado IIb - Superficial plano IIc - Superficial deprimido III - Ulcerado Tipos mistos
  33. 33. Estadiamento (TNM)  Estágio 0 ( Tis, N0, M0): cancer in situ. estágio IA (T1, N0, M0): O tumor invade camadas mais profundas mas não atinge linfonodos.  Estágio IB:  cresceu para camadas mais profundas do estômago e atinge 1 a 6 linfonodos regionais. (T1, N1, M0).  cresceu até a camada muscular mas não atinge os linfonodos. (T2a, T2b, N0, M0).  Estágio II:  invade camadas mais profundas do estômado e atinge de 7 a 15 linfonodos regionais (T1, N2, M0).  invadiu a camada muscular do estômago e de 1 a 6 linfonodos regionais (T2a, T2b, N1, M0).  cresceu atingindo toda a espessura da parede do estômago, mas não atinge linfonodos regionais (T3, N0, M0).  Estágio IIIA:  invadiu a camada muscular do estômago e de 7 a 15 linfonodos (T2a, T2b, N2, M0).  cresceu atingindo toda a espessura da parede do estômago e atinge de 1 a 6 linfonodos (T3, N1, M0).  O tumor invade órgãos ou estruturas vizinhas ao estômago, mas nenhum linfonodos é atingido (T4, N0, M0).  Estágio IIIB (T3, N2, M0): atinginde toda a espessura da parede do estômago e 7 a 15 linfonodos.  Estágio IV:  Presença de qualquer metástase à distância, independente do tumor ou linfonodo (qualquer T, qualquer N, M1).  O tumor invadiu mais de 15 linfonodos, independente do comprometimento da parede do estômago (qualquer T, N3, M0).  O tumor invade estruturas vizinhas ao estômago e atinge linfonodos (T4, N1-3, M0).  Cancer recorrente
  34. 34. Carcinoma gástricoDisseminação neoplásica Sistema TNM Progressão na parede gástrica Progressão linfática Progressão hematogénea Sementeira peritoneal
  35. 35. Carcinoma avançado “ Early cancer”Progressão na parede gástrica
  36. 36. Progressãonaparedegástrica ECOENDOSCOPI A
  37. 37. M et as ta tiz aç ãoga ng lio na r EN DO ECO TC
  38. 38. Metastatizaçãohepática
  39. 39. Carcinomatose peritonealCélulas decarcinoma gástricolivres no peritoneu
  40. 40. Tratamento  Tumor limitado ao estômago  Tumor já sai do estômago ou mais de 3 linfonodos estão comprometidos (estágio II ou III)  Critérios de inoperabilidade  Extensão da ressecção cirúrgica
  41. 41. Carcinoma gástricoObjetivos do tratamento cirúrgico • Remover o tumor com margens de segurança • Remover as cadeias de drenagem linfática
  42. 42. Drenagem linfática
  43. 43. Drenagem linfática
  44. 44. Grupos ganglionares no carcinoma doestômago N1 – gânglios perigástricos ao longo da grande e pequena curvatura N2 – gânglios adjacentes ao tronco celíaco e aos seus ramos: (gástrica esquerda, hepática comum e esplénica) N3 – gânglios no ligamento hepatoduodenal, na região retropancreática, no plexo celíaco e na artéria mesentérica superior N4 – gânglios na região para-aórtica
  45. 45. Tratamento EndoscópicoRessecção mucosa endoscópicaIndicações:Hamada, 1996tipo IIa<2cm sem ulceração;tipo IIc<1cm sem convergência de pregas; diferenciadoFukuokae Sugimachi, 2001mucoso<3cmelevado ou deprimido sem ulceraçãobem ou moderadamente diferenciado
  46. 46. Cirurgião Patologista Estadiamento
  47. 47. Carcinoma gástricoIndicações para ressecção paliativa Obstrução Hemorragia Dor intratável
  48. 48. Carcinoma gástricoContra-indicações para ressecção paliativa Ascite neoplásica “Bloomer’s shelf” Metástases supraclaviculares esquerdas Metástases ósseas Metástases hepáticas
  49. 49. Factores de prognóstico Tipo de ressecção (R0) Estadio (TNM) Nº de gânglios invadidos Relação: gânglios invadidos / ressecados
  50. 50. “Follow-up” no carcinomagástrico Avaliação clínica Marcadores tumorais Endoscopia T.A.C.
  51. 51. Situações pré-neoplásicas Gastrite atrófica Metaplasia intestinal Pólipos gástricos Estômago operado Anemia perniciosa Úlcera gástrica
  52. 52. Como melhorar o estado actual ? Investir na prevenção primária Diagnosticar cada vez mais precocemente Melhorar o tratamento cirúrgico Melhorar tratamentos adjuvantes Investigar tratamentos neo-adjuvantes
  53. 53. Presente & Futuro  “Screening programs” & Engenharia genética  DNA Microarrays;  Comparative Genomic Hybridization (CGH).  Diagnóstico precoce ² Terapêutica eficaz e segura;  Mudança de “hábitos”:  Restringir o fumo;  Estimular o consumo de alimentos frescos e ricos em micronutrientes (Vit. C);  Evitar alimentos enlatados, em conservas, embutidos e salgados;  Propedêutica preventiva:  >60 anos  Fatores de risco

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