O documento discute os principais processos biológicos celulares relacionados ao câncer, incluindo o ciclo celular, senescência, encurtamento telomérico, regulação gênica, morte celular programada e alterações nas células cancerosas como imortalização e metástase. Aborda também a genética do câncer, genes associados como oncogenes e supressores tumorais, e como mutações levam ao desenvolvimento do câncer.

1. Genética e Câncer

2. CICLO CELULAR

3. SENESCÊNCIA CELULAR
1
2
3
n
LIMITE DE HAYFLICK
+ 50 DIVISÕES

4. CICLO CELULAR
MITOSE
G2 G1
S
n=50

5. ENVELHECIMENTO CELULAR
G2 G1
MITOSE
S
Modificações
Estruturais e
funcionais
n ~ 50
-Cessa a proliferação
- Célula cresce

6. Revisando…
Proteção aos genes
que estão nos cromossomos

7. Telômero possui uma
simples molécula de DNA
Resto do cromossomo é
dupla fita
(TTAGGG)n
Estrutura telomérica
Cromossomo

8. ENCURTAMENTO TELOMÉRICO

9. Processos Fundamentais
da Diferenciação Celular

10. • Mitose
Divisão Celular
Prófase
Metáfase
Anáfase
Telófase

11. Interações Bioquímicas
• Moléculas bioquímicas modulam:
• regulação diferencial dos genes:
Genes funcionam conforme:
- células e estágio do desenvolvimento

12. ESTRUTURA DO GENE EUCARIÓTICO
Região
Promotora
Estradiol
Modulação da Expressão
do gene
Testosterona
Inibição/
Estimulação

13. REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA
Região
Promotora
Modulação da Expressão
do gene
Inibição/
Estimulação
Resveratrol
DIETA BENEFÍCIO A SAÚDE

14. Regulação Gênica
Muitos processos biológicos ocorrem em todas
as células portanto a síntese de muitas proteínas
é igual
Algumas PROTEÍNAS são abundantes em tipos
Especializados de células apesar dos seus
Genes estarem em TODAS AS CÉLULAS

15. Regulação Gênica
Estudos sugerem que uma célula humana
expressa aproximadamente < 10 mil genes
dos ~25 mil genes funcionais que possui.

16. Movimento Celular
-Para a formação dos tecidos e órgãos
-Muitas células precisam se mover dentro do
embrião
-Este processo denomina-se:
-Movimento Celular ou Migração Celular
-Movimento celular é gerado por elementos
contráteis do citoesqueleto
-Principais proteínas associadas ao
movimento celular: integrinas e fibronectinas

17. Direção da migração
Contato focal
Filopódia
Integrinas
Parece que a migração celular é mediada por proteínas que são agrupadas
“Família Abelson de tirosina quinases- Abn Family”.

18. • Processo pelo qual as células ficam
aderidas em um determinado local do
corpo.
• Mediado por moléculas conhecidas como:
• CAM= Cell Adhesive Molecules
• Ex. Caderinas
Adesão Celular

19. Adesão Celular
Caderinas conectam uma célula na outra
Auxiliando na adesão a matriz extracelular

20. Morte Celular Programada-
Apotose
• Suícidio de determinadas linhagens
celulares ao longo da embriogênese,
ou de algumas células ao longo da vida

21. Morte Celular Programada-
Apotose
• Exemplo: formação dos dedos

22. BIOLOGIA CELULAR E O
CÂNCER

23. ESCAPE DA SENESCÊNCIA REPLICATIVA
CELULAR: CÂNCER
Causado pelo crescimento descontrolado de células que também
têm a capacidade de invadir outros tecidos e formar tumores
secundários (metástases)

24. O CÂNCER É UMA DOENÇA GENÉTICA
CAUSADO POR ACÚMULO DE
MUTAÇÕES
Ocorrem mutações no DNA
Ativam genes que estavam silenciados
Proto-oncogenes
Inativam genes que estavam ativos
Genes de supressão tumoral

25. Célula normal
1a Mutação
2a Mutação
3a Mutação
Célula
Maligna
(Câncer)

26. PRINCIPAIS ALTERAÇÕES MORFO-FUNCIONAIS
DA CÉLULA CANCEROSA

27. (1) DIVISÃO CELULAR
Escape da senescência
celular
G2 G1
S
Número
Indefinido de
Mitoses
MITOSE
NEOPLASIA
IMORTALIZAÇÃO

28. PRINCIPAL CAUSA DA IMORTALIZAÇÃO
RE-ATIVAÇÃO DA ENZIMA TELOMERASE
OS TELÔMEROS DA CÉLULA VOLTAM
A SER PRODUZIDOS
CÉLULA SE REPLICA INDEFINIDAMENTE

29. Linhagem celular
Imortal de
Henrietta Lacks
Mulher jovem com câncer cervical
(Adenocarcinoma)
Morreu em 1951
Células continuam a ser produzidas
e utilizadas por laboratórios no
mundo todo
CÉLULAS
HeLA
Utilizadas para estudos in vitro
sobre o câncer
Imortalização

30. (2) ALTERAÇÕES NAS INTERAÇÕES BIOQUÍMICAS
Citoesqueleto desorganizado: perda da forma celular
original
Menor quantidade de organelas
Menor tamanho celular
Perda da função celular
Núcleo fica proporcionalmente maior em relação
a célula

31. (2) Exemplo: câncer de colo do útero
Útero
Cervix
saudável
Cervix
com
carcinoma
Esfregaço celular
(Exame Papanicolau)
Célula saudável

32. (3) MOVIMENTO E ADESÃO CELULAR

33. (3) MOVIMENTO E ADESÃO CELULAR
Consequência principal: METÁSTASES

34. (3) MOVIMENTO E ADESÃO CELULAR

35. (4) APOPTOSE
Câncer – resistência a apoptose
células não desencadeiam a sua morte
Esta alteração está relacionada:
- com o inicio da carcinogênese
- com resistência de células cancerosas a
quimioterapia e a radioterapia
Mecanismos de resistência:
- inibição de proteínas pró-apoptóticas
Ex. p53
- expressão de proteínas pró-oncogênicas
Ex. survivinas

36. GENÉTICA DO CÂNCER

37. O que é o Câncer?!
“ Câncer “ = “Caranguejo “ – Hipócrates, 370 a.C.
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100
doenças que têm em comum a multiplicação
desordenada de células, que se acumulam formando
uma massa chamada tumor. Estas células podem se
destacar do tumor invadindo outros tecidos e órgãos,
espalhando-se para outras regiões do corpo (maligno
 metástase).

38. Metástase = “ estado alterado”

39. Câncer: Ciclo celular

40. Apoptose

41. Bases genéticas do câncer
 Estado canceroso é somaticamente herdado (clone);
 Vírus podem induzir tumores;
 Indução por agentes causadores de mutação;
 Alguns cânceres tendem a ocorrer em famílias;
 Câncer vs anomalias cromossômicas;

42. Causas do câncer
Desenvolvimento
MUTAÇÕES
Regulação
Proliferação

43. Genes associados ao câncer
Oncogenes
Supressores
de Tumores
Reparo
do DNA

44. Oncogene (acelerador) vs Supressor
tumoral (freio)

45. Espécies Doença Vírus Tipo Oncogene
Macaco Sarcoma SV40 DNA T-antigen
Camundongo (Transformação in vitro) Adenoviruses DNA E1A, E1B
Homem Câncer Cervical Papilloma virus HPV16 DNA E6, E7
Homem Câncer Nasofaríngeo Epstein-Barr virus DNA BNLF-1 (?)
Homem leucemia T-cell HTLV-1, HTLV-2 RNA -
Homem Sarcoma de Kaposi HIV-1 RNA -
Galinha Sarcoma Rous sarcoma virus ATR Src
Rato Sarcoma Harvey rat sarcoma virus ATR H-ras
Camundongo Leucemia Abelson leukemia virus ATR Abl
Macaco Sarcoma Simian sarcoma virus ATR Sis
Galinha Eritroleucemia Erythroleukemia virus ATR erb-b
Galinha Sarcoma Avian sarcoma virus 17 ATR Jun
Camundongo Osteosarcoma FBJ osteosarcoma ATR Fos
Gato Sarcoma McDonough feline sarcoma virus ATR Fms
Galinha Mielocitoma Avian myelocytomatosis virus ATR myc
Vírus de tumores animais
1as evidências dos oncogenes

46. Doença Viral v-onc c-onc Local Função
Sarcoma simiesco v-sis PDGFB 22q13.1 Subunidade do fator de crescimento B, derivado de
plaqueta
Eritroleucemia de galinha v-erb-b EGFR 7p13-q22 Receptor de fator de crescimento epidérmico
Sarcoma felino de McDonough v-fms CSF1R 5q33 Receptor do fator estimulante de colônias de
macrófagos
Sarcoma de rato de Harvey v-ras HRAS1 11p15 Componente do sinal de transdução da proteína G
Leucemia de camundongo de
Abelson
v-abl ABL 9q34.1 Tirosino quinase de proteínas
Sarcoma avícola 17 v-jun JUN 1p32-p31 Fator de transcrição AP-1
Mielocitomatose avícola v-myc MYC 8q24.1 Proteína ligante de DNA
Osteosarcoma de camundongo v-fos FOS 14q24.3-q31 Fator de transcrição ligante ao DNA
Oncogenes são versões mutantes de
genes normais – os proto-oncogenes –

48. Oncogenes/Proto-oncogenes

49. Proteína Ras
Sinal
extracelular
ativa
Ras-GDP
inativa
GDP
GTP

50. Sinal extracelular
Proteína Ras
ativa
Ras mutante
permanece no
estado ativo

51. Genes de supressão tumoral
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico
RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago,
pulmão, osteossarcoma
APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago
NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma
NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma
p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago,
fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e
leucemias, osteossarcoma
VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal
WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms
p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de
bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas

52. Proteína APC e câncer
APC
mutante

53. Rearranjos cromossômicos e
câncer
Leucemia mielóide crônica Linfoma de Burkitt

55. Hipótese de Knudson

58. Perda ou
Mutação
em 5p
Câncer de cólon intestinal
Perda
CR. 18
Célula
Normal
Crescimento
Celular
Exagerado
Adenoma
I
Mutação
ras
Adenoma
II
Adenoma
III
Gene
Supressão tumoral DCC
Carcinoma Perda
CR. 17
Gene
Supressão tumoral p53
Outras
Perdas
Metástase

59. Vias que levam ao câncer maligno

60. Detecção de mutações: predição  diagnóstico precoce
SNP array
PCR