Aula 14 Biomedicina

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Aula 14 Biomedicina

  1. 1. Oncoquimioterápicos Aula 14
  2. 2. Programa <ul><li>Causas do câncer: mutações em proto-oncogenes e genes supressores de tumores; alterações no sistema de apoptose; alterações no sistema de reparo do DNA. </li></ul><ul><li>Oncogenes e cascatas de transdução de sinal; oncogenes e o ciclo celular. </li></ul><ul><li>Genes supressores de tumor: p53 e reguladores da Ras. </li></ul><ul><li>Apoptose. </li></ul><ul><li>Oncoquimioterapia: agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, antimitóticos, hormônios. </li></ul><ul><li>Mecanismos de resistência aos citostáticos. </li></ul>
  3. 3. A multiplicidade do câncer <ul><li>Do ponto de vista molecular, não há algo como “o” câncer. </li></ul><ul><li>Diferentes tipos de células utilizam diferentes mecanismos pelos quais perdem a capacidade de controlar seu próprio crescimento. </li></ul>
  4. 4. http://www.phdcomics.com/comics. php ?f=1162
  5. 5. Um exemplo <ul><li>Patched e Smoothened são o receptor e o co-receptor para um peptídeo de sinalização, sonic hedgehog. Tanto a mutação de smoothened , um oncogene, quanto a inativação de patched , um gene supressor de tumores, pode levar a um carcinoma de células basais. </li></ul><ul><li>Da mesma forma, o fator de crescimento β e suas proteínas de transdução de sinal SMAD4 e DPC são parte da mesma via de inibição do crescimento, e podem estar ausentes no câncer de colo. </li></ul><ul><li>Tratamentos que apresentam sucesso para um paciente podem não ter sucesso em outro, por causa das diferenças nas bases moleculares de cada doença individual. </li></ul>
  6. 6. Causas do câncer <ul><li>Células normais respondem a sinais, como inibição por contato, que fazem com que parem de se proliferar. </li></ul><ul><li>As células cancerígenas são resistentes a sinais inibidores do crescimento e à apoptose. </li></ul>
  7. 8. Oncogenes e fatores de crescimento
  8. 9. Oncogenes e vias de sinalização <ul><li>Os genes que codificam proteínas envolvidas nas cascatas de transdução de sinal dos fatores de crescimento também podem ser proto-oncogenes. </li></ul><ul><li>Quando um fator de crescimento liga-se à Ras, ela se ativa; como GPCR, a Ras se inativa lentamente hidrolizando o GTP que está ligado a ela (controle do tempo). </li></ul><ul><li>Mutações pontuais na Ras diminuem a atividade do domínio de GTPase da Ras, aumentando o tempo em que ela se mantém na forma ativa </li></ul><ul><li>Quando a Ras está ativa, ela ativa a Raf, que ativa a MEK, que ativa a MAP quinase, que fosforila proteínas citoplasmáticas e nucleares – o que aumenta a transcrição dos proto-oncogenes myc e fos . </li></ul><ul><li>Mutações nos genes das proteínas que regulam a atividade da MAP quinase levam à proliferação incontrolada da célula. </li></ul>
  9. 10. Oncogenes e o ciclo celular <ul><li>O crescimento das células envolve a replicação de DNA e a divisão celular durante o ciclo celular. </li></ul><ul><li>A ativação desse processo é feita por ciclinas e quinases dependentes de ciclinas que controlam o progresso de uma fase do ciclo a outra. </li></ul><ul><li>Essa atividade também é regulada por inibidores das quinases dependentes de ciclina, que regulam a velocidade com que o ciclo acontece. </li></ul>
  10. 11. Oncogenes, ciclinas e CDKs
  11. 12. Genes supressores de tumores Câncer de mama Núcleo BRACA 1 Reparo do DNA Neurofibrossarcoma Sob as membranas celulares NF-1 Transdução de sinal Câncer pancreático e coloretal Citoplasma/núcleo SMAD4/DPC A maioria dos cânceres Núcleo p53 Apoptose Retinoblastoma, sarcomas Núcleo Rb Melanoma, câncer de pulmão, câncer pancreático Núcleo p16 Regulador do ciclo celular Tumor de Wilms Núcleo WT-1 Fator de transcrição Câncer de colon Membrana celular Receptor TGF- β Carcinoma de célula basal Membrana celular PATCHED Receptor Câncer de estômago Membrana celular E-caderina Proteínas de adesão Doenças associadas Localização Proteína Classe
  12. 13. Mutações no Rb
  13. 14. p53 e inibição do ciclo celular <ul><li>Em resposta a mutagênicos, os níveis de p53 aumentam. </li></ul><ul><li>A p53, agindo como fator de transcrição, estimula a transcrição de p21 (um CKI), que vai inibir a atividade do complexo ciclina-CDK. </li></ul><ul><li>A p53 também estimula a transcrição da GADD45, uma enzima de reparo do DNA. Esse reparo inibe a produção de p53. </li></ul><ul><li>Se o reparo não é bem-sucedido, a p53 ativa dois genes pró-apoptóticos, bax e IGF-BP3 </li></ul>
  14. 15. Apoptose
  15. 16. Câncer e apoptose <ul><li>Oncogenes podem criar células resistentes à apoptose. </li></ul><ul><li>Uma das formas para que isso ocorra é a ativação de vias de sinalização que inibam a apoptose, como a via PDGF/Akt/BAD. </li></ul><ul><li>A BAD não-fosforilada age como a Bid na promoção da apoptose; a ligação da PDGF ao seu receptor ativa a PI-3 quinase, que fosforila e ativa a proteína quinase B. A ativação da PKB resulta na fosforilação da BAD, o que a inativa. </li></ul>
  16. 17. Oncoquimioterápicos
  17. 18. Inibição da mitose por citostáticos
  18. 19. Classes de citostáticos <ul><li>Agentes alquilantes: transferem resíduos de alquil para o DNA, fazendo uma ligação cruzada entre dois pontos da fita dupla – o que torna a leitura correta impossível. </li></ul><ul><li>Antibióticos citostáticos: inserem-se na fita dupla de DNA, o que pode levar à quebra da fita. </li></ul><ul><li>Epipodofilotoxinas: Inibem a topoisomerase II, causando uma quebra da fita pela inibição do re-selamento da fita dupla. </li></ul><ul><li>Inibidores da síntese de nucleobases: Inibem a dihidrofolato redutase, enzima necessária para a formação do ácido tetrahidrofólico – que, por sua vez, é necessário para a síntese de purinas e timidina. </li></ul><ul><li>Antimetabólitos: Nucleobases defeituosas (como a 6-mercaptopurina ou a 5-fluorouracila) ou nucleosídeos com açúcares incorretos (como a citarabina) inibem a síntese de DNA/RNA ou levam à síntese de ácidos nucléicos missense . </li></ul>
  19. 21. Antineoplásicos <ul><li>Agem sobre células neoplásicas que apresentam certas características metabólicas alteradas. </li></ul><ul><li>Imatinib: Inibe uma tirosina quinase mutante (que apresenta atividade constitutiva). </li></ul><ul><li>Asparaginase: cliva o aminoácido asparagina em aspartato e amônia (certas células neoplásicas necessitam da asparagina para a síntese de proteínas). </li></ul><ul><li>Trastuzumab: Anticorpo monoclonal que se liga ao receptor HER2, cuja densidade é alta em certos tipos de câncer de mama. Quando o anticorpo está ligado, o sistema imune reconhece essas células como elementos a serem eliminados. </li></ul>
  20. 22. Alvos dos antineoplásicos
  21. 23. Mecanismos de resistência aos citostáticos <ul><li>Diminuição da captação celular da droga. </li></ul><ul><li>Aumento na extrusão da droga por amplificação do mdr1 . </li></ul><ul><li>Diminuição na bioativação de uma pró-droga (p. ex., citarabina, que precisa ser fosforilada intracelularmente para tornar-se citotóxica). </li></ul><ul><li>Mudança no sítio de ação (p. ex., aumento na síntese da dihidrofolato redutase). </li></ul><ul><li>Reparo de danos ao DNA. </li></ul><ul><li>Inibição da apoptose por ativação de mecanismos celulares antiapoptóticos. </li></ul>
  22. 25. http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula14

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