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Divisão celular e alterações dos cromossomos

Estrutura dos cromossomos

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Estrutura e nomenclatura dos cromossomos

Priscila Rodrigues de Souza
Cromossomos eucarióticos
Cada espécie eucariótica tem um número característico de cromossomos por célula:
batatas tem 48 cromossomos, moscas-das-frutas tem 8 e os humanos tem 46.
Na maioria das células, existem dois conjuntos de cromossomos. A presença de dois
conjuntos é uma consequência da reprodução sexual; um conjunto é herdado do
genitor masculino e o outro do genitor feminino. Cada cromossomo em um conjunto
tem um cromossomo correspondente no outro conjunto, constituindo untos um par de
homólogos. As células humanas tem 46 cromossomos, constituindo 23 pares de
homólogos. Os dois cromossomos de um par de homólogos geralmente são similares
em estrutura e tamanho, e cada um leva informações genéticas para o mesmo
conjunto de características hereditárias. As células que levam 2 conjuntos de
cromossomos são chamadas de diploides(2n) e as células que possuem apenas 1
conjunto são chamadas de haploides(n).

Estrutura dos cromossomos
Um cromossomo funcional tem 3 elementos essenciais:
-centrômero: é o ponto de ligação dos microtúbulos do fuso, que são os filamentos
responsáveis por mover os cromossomos durante a divisão celular. Antes da divisão
celular, um complexo proteico chamado cinetócoro situa-se no centrômero; depois os
microtúbulos do fuso ligam-se ao cinetócoro. Com base na posição do centrômero os
cromossomos são classificados em:metacêntrico, submetacêntrico, acrocêntrico e
telocêntrico. Um dos braços de um cromossomo é designado pela letra p (braço curto)
e o outro braço pela letra q(braço longo).
-telômeros: são as pontas de um cromossomo linear; eles servem para manter a
integridade estrutural dos cromossomos e ajuda a estabelecer a arquitetura
tridimensional do núcleo e/ou pareamento dos cromossomos.
-origens de replicação: são sítios onde começa a síntese de DNA.

Cromossomos autossômicos x sexuais
Os cromossomos sexuais determinam o sexo dos organismos e diferem entre machos
e fêmeas; contém os genes que geralmente são responsáveis pelos fenótipos sexuais.
Os cromossomos não sexuais, que são os mesmos para machos e fêmeas, são
chamados de autossômicos.
Homogaméticos: produzem gametas que são todos iguais com relação aos
cromossomos sexuais. Ex: em humanos, a mulher possui todos os gametas contendo
o cromossomo sexual X.
Heterogamético:produzem dois tipos de gametas. Ex: em humanos, o homem possui
metade de seus gametas contendo o cromossomo X e outra metade contendo o
cromossomo Y.
Em humanos cada gameta possui 22 cromossomos autossômicos, e 1 cromossomo
sexual.
Em ovócitos, o cromossomo sexual é sempre X, e em espermatozóides pode ser X ou
Y.
Após a fecundação o zigoto é diplóide (2n) com a constituição cromossômica 46,XX ou
46,XY.
Embora os cromossomos X e Y em geral não sejam homólogos, eles formam par e
segregam para células difirentes na meiose. Eles podem parear porque esses
cromossomos são homólogos em pequenas regiões chamadas de regiões
pseudoautossômicas, nas quais levam os mesmos genes.

Compensação de dose
Como as fêmeas têm duas cópias do cromossomo X e os machos possuem apena
uma cópia, a quantidade de produto gênico(proteínas) de genes ligados ao X seria
diferente nos dois sexos: as fêmeas produziriam o dobro de produtos gênicos
produzidos pelos machos. Os animais superam esse problema potencial pela
compensação da dose, que equaliza a quantidade de produto proteico produzida por
genes ligados ao X nos dois sexos. Nos mamíferos o mecanismo de compensação de
dose é a inativação de um cromossomo X nas fêmeas. O cromossomo X inativo é
chamado de corpúsculo de Barr. Segundo a hipótese de Lyon a inativação do
cromossomo X é aleatória e se uma célula contém mais de dois cromossomos X,
todos menos um são inativados.
Alterações Cromossômicas

As mutações cromossômicas podem ser agrupadas em três categorias básicas:
rearramjos cromossômicos, aneuploidias e poliploidias.
Rearranjos cromossômicos
São mutações que mudam a estrutura dos cromossomos individuais. Os quatro tipos
básicos de rearranjos são:
-Duplicações: é uma mutação na qual parte de um cromossomo foi duplicada. Se o
segmento duplicado estiver imediatamente adjacente ao segmento original, e
chamada de duplicação em tandem. Se o segmento duplicado está situado a alguma
distância do segmento original, no mesmo cromossomo ou num diferente, o
cromossomo rearranjado é chamado de duplicação deslocada. Quando a duplicação
é invertida, ela é chamada de duplicação reversa.

Nos heterozigotos-aqueles apresentam um cromossomo normal e um cromossomo
com uma duplicação- surgem problemas no pareamento cromossômico na prófase Ida
meiose,porque os dois cromossomos não são homólogos ao longo de seu
comprimento. O pareamento e sinapse das regiões homólogas requerem que um ou
ambos os cromossomos façam uma alça e girem para que essas regiões possam se
alinhar. O surgimento dessa alça na meiose é um modo de detectar duplicações.

Como a duplicação cromossômica altera o fenótipo? A quantidade de determinada
PTN sintetizada por uma célula está em geral diretamente relacionada ao número de
cópias de seu gene correspondente :um organismo com 3 cópias funcionais de um
gene ire produzir 0,5 vezes mais a proteína codificada por esse gene em comparação
com a quantidade produzida por um individuo que possui 2 cópias do gene. Se a
quantidade de uma proteína aumenta enquanto a quantidade das outras continuam
constantes, isso pode ocasionar problemas. Como processos desenvolvimentais
requerem a interação de muitas ptns, eles podem depender criticamente das
quantidades relativas das proteínas.
-Deleções: é a perda de um segmento cromossômico. Uma grande deleção pode
facilmente ser detectada porque o cromossomo é notadamente encurtado. Muitas
deleções são letais no estado homozigos(possui deleções de um segmento nos 2
cromossomos homólogos) porque todas as cópias de quaisquer genes essenciais
situados na região deletada estão faltando. Em heterozigotos há um desequilíbrio nas
quantidades de produtos gênicos; quando uma cópia de um gene não é suficiente para
produzir um fenótipo selvagem(normal), ele é chamado de gene haploinsuficiente.

Em humanos, uma deleção no braço curto do cromossomo 5 é responsável pela
síndrome de cri-du-chat. O nome( francês para “miado de gato”) é drivado do peculiar
choro similar ao miado de gato das crianças com essa sóndrome.uma criança
heterozigota para essa deleção tem cabeça pequena, olhos bem espaçados, face
redonda e geralmente apresenta retardo mental.

-Inversões: quando um segmento cromossômico é invertido, gira 180°. para que
ocorra uma inversão, o cromossomo deve ser quebrado em dois locais. As inversões
que não incluem o centrômero são chamadas de inversões paracêntricas, enquanto as
inversões que incluem o centrômero são chamadas de inversões pericêntricas.
Ex.: Hemofilia A.

Os indivíduos com inversões nem perderam nem ganharam material genético; apenas
a ordem dos genes foi alterada. Uma inversão pode quebrar um gene em duas partes,
uma parte indo para um novo local e destruindo a função desse gene. Mesmo quando
um cromossomo se parte entre genes, os efeitos fenotípicos podem surgir da ordem
invertida dos genes, em uma inversão. Muitos genes são regulados de um modo
dependente de posição; se suas posições forem alteradas por uma inversão, eles
podem ser expressos em épocas impróprias ou em tecidos impróprios, um resultado
chamado efeito de posição.

-Translocações: envolve o movimento do material genético entre cromossomos não
homólogos ou dentro do mesmo cromossomo. A translocação não deve ser
confundida com crossing-over, no qual há troca de material genético entre
cromossomos homólogos. Em uma translocação não recíproca, o material genético
move-se de um cromossomo para outro sem nenhuma troca recíproca. Mais
comumente, há uma troca nos dois sentidos de segmentos entre os cromossomos,
resultando em uma translocação recíproca.
As translocações podem criar novas relações de ligação que afetam a expressão
gênica(um efeito de posição): os genes translocados para novos locais ficam sob o
controle de sequências reguladoras diferentes. As translocações também podem
quebrar genes, destruindo sua função.
Ex.: Leucemia mielóide crônica: translocação entre o cromossomo 9 e 22 – t(9;22).
Essa translocação resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de
cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1).

Deleções frequentemente acompanham translocações. Em uma translocação
robertsoniana (sempre me lembro do Rob Pattinson... rsrsrs), por exemplo, os braços
longos de dois cromossomos acrocêntricos ficaram unidos a um centrômero comum
por uma translocação, gerando um cromossomo metacêntrico com dois braços longos
e outro cromossomo com braços muito curtos. O cromossomo menor geralmente falha
em segregar, levando a uma redução geral do número de cromossomos. Apesar de
resultar em um individuo com 45 cromossomos, não há alterações fenotípicas, pois os
braços curtos em geral são genes de RNA ribossomal em múltiplas cópias. Mas existe
o risco de formar gametas não equilibrados (segregações adjacente 1 e 2) e, como
conseqüência, a geração de crianças com alterações genotípicas e fenotípicas. Como
exemplo, um genitor portador de tranlocação do cromossomo 21 e 14(14q;21q) pode
gerar uma criança com Síndrome de Down (trissomia do 21). Cerca de 4% dos
indivíduos com essa síndrome tem um dos pais com a translocação.(14q;21q).
Aneupoidia
É um aumento ou diminuição do número de cromossomos individuais. Pode surgir de
vários modos. Primeiro, um cromossomo pode ser perdido no curso da mitose ou
meiose se, por exemplo, seu centrômero é deletado, impedindo a ligação das fibras de
fuso ao cromossomo. Segundo, o pequeno cromossomo gerado por uma translocação
robertsoniana pode ser perdido na mitose ou meiose. Terceiro, os aneuploides podem
surgir por não disjunção, a falha dos cromossomos homólogos ou cromátides-irmãs
em se separar na meiose ou mitose. A não disjunção pode levar a alguns gametas ou
células que contém um cromossomo extra e outros em que falta um cromossomo.

Tipos de aneuploidias:
•

Nulissomia (2n-2): perda dos dois membros de um par de cromossomos
homólogos. Ela é representada pó 2n-2, onde n refere-se ao número haploide
de cromossomos. Assim entre humanos que possuem n=23 cromossomos,
uma pessoa nulissômica tem 44 cromossomos;
•

Monossomia (2n-1): perda de um dos cromossomos do par, representada por
2n-1. Uma pessoa monossômica tem 45 cromossomos. Ex.: Sd de Turner;

•

Trissomia (2n+1): é o ganho de um único cromossomo, representada por 2n+1.
Ou seja, um cromossomo se apresenta repetido três vezes. Uma pessoa
trissômica te 47 cromossomos. Ex.: Sd de Down;

•

Tetrassomia (2n+2): é o ganho de dois cromossomos homólogos, representada
por 2n+2. Ou seja, um cromossomo se apresenta repetido quatro vezes. Uma
pessoa tetrassômica possui 48 cromossomos. Ex.: Sd do tetra X (48, XXXX);

•

Trissomia dupla (2n+1+1): trissomia de dois cromossomos de pares diferentes.
Ex.: trissomia do 21 e do par sexual (48, XXY, +21).
Como a aneuploidia afeta o número de cópias de genes mas não sua
sequência de nucleotídeos, os efeitos das aneuploidias são mais
provavelmentes devidos a dosagem gênica anormal. A alteração da dosagem
de alguns genes modifica as concentrações relativas dos produtos gênicos, e
isso interfere no desenvolvimento normal do indivíduo. Uma exceção
importante à relação entre o número de genes e a dosagem de proteínas diz
respeito a genes no cromossomo X de mamíferos. Nos mamíferos, a inativação
do cromossomo X garante que os machos(que só tem um cromossomo X) e as
fêmeas(que dois cromossomos X) recebem a mesma dosagem funcional de
genes ligados a X.

Aneuploidias de cromossomos sexuais
É a aneuploidia mais comumente vista em humanos vivos.
- Síndrome de Turner (45,X): pessoas que tem essa síndrome são mulheres
que apresentam em suas células apenas um cromossomo X e geralmente tem
características sexuais secundárias subdesenvolvidas. Frequência: 1/2500 a
1/6000 nascimentos femininos; apresentam baixa estatura, amenorréia
primária, disgnesia gonadal, mamas pouco desenvolvidas, pescoço alado, e
outras malformações anatômicas.
- Síndrome de Klinefelter (47,XXY ou 48, XXYY): pessoas com essa síndrome
possuem em suas células um ou mais cromossomos Y e vários cromossomos
X. São homens com características sexuais secundárias pouco desenvolvidas,
ausência de pelos no corpo, ginecomastia, testículos pequenos, estatura alta e
são estéreis. Frequência: 1/2000 nascimentos.
- Síndrome do triplo X (47,XXX): são mulheres que possuem três cromossomos
X. Essas pessoas são fenotipicamente normais além de uma tendência a
serem altas e magras. Mais raras são mulheres que contém 4 ou 5
cromossomos X, que apesar de terem anatomia feminina normal, são
mentalmente retardadas e tem vários problemas físicos.
- Síndrome do duplo Y (47,XYY): são homens altos com estatura média de
1,83 m, orelhas displásicas, Ponte nasal larga, acnes; dedos alongados,
hiperatividade; fertilidade normal , intelecto normal ou discreta
oligofregnia(deficiência mental). Frequência de 1:1000 nascimentos;

Aneuploidias dos autossomos
A maioria dos aneuplóides autossômicos são abortados espontâneamente, com
exceção dos aneuploides de alguns pequenos autossomos, tais como o cromossomo
21. Como esses cromossomos são pequenos elevam menos genes, apresença de
cópias extras é menos detrimental do que para cromossomos maiores.
-Síndrome de Down (47,XX,+21 ou 47,XY,+21): trissomia do cromossomo 21.
Portadores dessa síndrome apresentam retardo mental, dismorfias faciais,
dermatóglifos clássicos, hipotonia neonatal, pregas epicânticas e fissuras
palpebrais;Maior suscetibilidade a algumas doenças. Frequência: 1/600 a 1/800
nascimentos.

- Síndrome de Edwards (47,XX,+18 ou 47,XY,+18): trissomia do cromossomo 18. As
crianças com essa síndrome são gravemente retardadas e têm a implantação baixa
das orelhas, pescoço curto, pés deformados mão fechada, problemas cardíacos e
outros distúrbios. Poucos vivem mais de um ano após o nascimento. Frequência:
1/3000 a 1/8000 nascimentos.
- Síndrome de Patau (47,XX,+13 ou 47,XY,+13): trissomia do cromossomo 13. As
características incluem retardo mental grave, cabeça pequena, testa proeminente,
olhos pequenos, fenda labial e palatina, dedos e artelhos extras, e outros problemas.
Frequência: 1/12000 a 1/29000 nascimentos.

Aneuploidias e idade materna
A maioria dos casos de síndrome de Down e outros tipos de aneuploidia em humanos
surgem de não disjunção materna, e a frequência de aneuploidia está correlacionada à
idade materna. As fêmeas dos mamíferos nascem com ovócitos primários suspensos
no diplóteno da prófase I da meiose. Os ovóciotos podem permanecer suspensos no
diplóteno por muitos anos antes que a ovulação ocorra e a meiose reinicie. Os
componentes do fuso e outras estruturas necessárias para a segregação
cromossômica podem se desfazer na longa parada da meiose, levando em mais
aneuploidias em crianças nascidas em mães de mais idade. De acordo com essa
teoria, não é visto nenhum efeito da idade nos homens, pois os espermatozoides são
produzidos continuamente após a puberdade, sem longa suspensão das divisões
meióticas.
Moisacismo
A não disjunção em uma divisão mitótica podem gerar áreas de células nas quais
cada célula tem uma anomalia cromossômica e outras áreas nas quais as células tem
cariótipo normal. Esse tipo de não disjunção leva a regiões de tecidos com
constituições cromossômicas diferentes, uma condição conhecida como mosaicismo.

Poliploidia
É a presença de conjuntos extras de cromossomos. Representada por três (triploidia,
3n), quatro (tetraploidia, 4n) ou mais conjuntos cromossômicos. Triploides são estéreis
– trios de cromossomos não podem parear nem segregar corretamente na meiose.
Imprinting genômico
Com relação a genes autossômicos, os machos e as fêmeas contribuem com o
mesmo número de genes, e os genes paternos e maternos há muito foram supostos
como tendo efeitos iguais.. entretanto, a expressão de alguns genes é
significativamente por sua origem parental. Esse fenômeno, a expressão diferencial do
material genético dependendo de se herdado do macho ou da fêmea, é chamado de
imprinting genômico. O imprinting genômico foi implicado em vários distúrbios
humanos:
Deleção da região 15q11-13 no cromossomo paterno X
cromossomo materno

Deleção da região 15q11-13 no

Sd. de Prader-Willi (46,XX,15q- ou 46,XY,15q-)

Sd de Algelman (46,XX,15q- ou 46,XY,15q-)

Frequência: 1/10000 a 1/30000 nascimentos;

Frequência: 1/20000 nascimentos;

Retardo mental, atraso psicomotor, hipotonia,
atraso na idade óssea, mãos e pés pequenos,
diabetes na adolescência, polifagia e obesidade.

Face semelhante à um boneco feliz, desordens no
movimento e equilíbrio, retardo mental,
comportamento único de extrema alegria e risos
histéricos.
Divisão celular e alterações dos cromossomos

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  • 1. Estrutura e nomenclatura dos cromossomos Priscila Rodrigues de Souza
  • 2. Cromossomos eucarióticos Cada espécie eucariótica tem um número característico de cromossomos por célula: batatas tem 48 cromossomos, moscas-das-frutas tem 8 e os humanos tem 46. Na maioria das células, existem dois conjuntos de cromossomos. A presença de dois conjuntos é uma consequência da reprodução sexual; um conjunto é herdado do genitor masculino e o outro do genitor feminino. Cada cromossomo em um conjunto tem um cromossomo correspondente no outro conjunto, constituindo untos um par de homólogos. As células humanas tem 46 cromossomos, constituindo 23 pares de homólogos. Os dois cromossomos de um par de homólogos geralmente são similares em estrutura e tamanho, e cada um leva informações genéticas para o mesmo conjunto de características hereditárias. As células que levam 2 conjuntos de cromossomos são chamadas de diploides(2n) e as células que possuem apenas 1 conjunto são chamadas de haploides(n). Estrutura dos cromossomos Um cromossomo funcional tem 3 elementos essenciais: -centrômero: é o ponto de ligação dos microtúbulos do fuso, que são os filamentos responsáveis por mover os cromossomos durante a divisão celular. Antes da divisão celular, um complexo proteico chamado cinetócoro situa-se no centrômero; depois os microtúbulos do fuso ligam-se ao cinetócoro. Com base na posição do centrômero os cromossomos são classificados em:metacêntrico, submetacêntrico, acrocêntrico e telocêntrico. Um dos braços de um cromossomo é designado pela letra p (braço curto) e o outro braço pela letra q(braço longo).
  • 3. -telômeros: são as pontas de um cromossomo linear; eles servem para manter a integridade estrutural dos cromossomos e ajuda a estabelecer a arquitetura tridimensional do núcleo e/ou pareamento dos cromossomos. -origens de replicação: são sítios onde começa a síntese de DNA. Cromossomos autossômicos x sexuais Os cromossomos sexuais determinam o sexo dos organismos e diferem entre machos e fêmeas; contém os genes que geralmente são responsáveis pelos fenótipos sexuais. Os cromossomos não sexuais, que são os mesmos para machos e fêmeas, são chamados de autossômicos. Homogaméticos: produzem gametas que são todos iguais com relação aos cromossomos sexuais. Ex: em humanos, a mulher possui todos os gametas contendo o cromossomo sexual X. Heterogamético:produzem dois tipos de gametas. Ex: em humanos, o homem possui metade de seus gametas contendo o cromossomo X e outra metade contendo o cromossomo Y.
  • 4. Em humanos cada gameta possui 22 cromossomos autossômicos, e 1 cromossomo sexual. Em ovócitos, o cromossomo sexual é sempre X, e em espermatozóides pode ser X ou Y. Após a fecundação o zigoto é diplóide (2n) com a constituição cromossômica 46,XX ou 46,XY. Embora os cromossomos X e Y em geral não sejam homólogos, eles formam par e segregam para células difirentes na meiose. Eles podem parear porque esses cromossomos são homólogos em pequenas regiões chamadas de regiões pseudoautossômicas, nas quais levam os mesmos genes. Compensação de dose Como as fêmeas têm duas cópias do cromossomo X e os machos possuem apena uma cópia, a quantidade de produto gênico(proteínas) de genes ligados ao X seria diferente nos dois sexos: as fêmeas produziriam o dobro de produtos gênicos
  • 5. produzidos pelos machos. Os animais superam esse problema potencial pela compensação da dose, que equaliza a quantidade de produto proteico produzida por genes ligados ao X nos dois sexos. Nos mamíferos o mecanismo de compensação de dose é a inativação de um cromossomo X nas fêmeas. O cromossomo X inativo é chamado de corpúsculo de Barr. Segundo a hipótese de Lyon a inativação do cromossomo X é aleatória e se uma célula contém mais de dois cromossomos X, todos menos um são inativados.
  • 6. Alterações Cromossômicas As mutações cromossômicas podem ser agrupadas em três categorias básicas: rearramjos cromossômicos, aneuploidias e poliploidias. Rearranjos cromossômicos São mutações que mudam a estrutura dos cromossomos individuais. Os quatro tipos básicos de rearranjos são:
  • 7. -Duplicações: é uma mutação na qual parte de um cromossomo foi duplicada. Se o segmento duplicado estiver imediatamente adjacente ao segmento original, e chamada de duplicação em tandem. Se o segmento duplicado está situado a alguma distância do segmento original, no mesmo cromossomo ou num diferente, o cromossomo rearranjado é chamado de duplicação deslocada. Quando a duplicação é invertida, ela é chamada de duplicação reversa. Nos heterozigotos-aqueles apresentam um cromossomo normal e um cromossomo com uma duplicação- surgem problemas no pareamento cromossômico na prófase Ida meiose,porque os dois cromossomos não são homólogos ao longo de seu comprimento. O pareamento e sinapse das regiões homólogas requerem que um ou ambos os cromossomos façam uma alça e girem para que essas regiões possam se alinhar. O surgimento dessa alça na meiose é um modo de detectar duplicações. Como a duplicação cromossômica altera o fenótipo? A quantidade de determinada PTN sintetizada por uma célula está em geral diretamente relacionada ao número de cópias de seu gene correspondente :um organismo com 3 cópias funcionais de um gene ire produzir 0,5 vezes mais a proteína codificada por esse gene em comparação com a quantidade produzida por um individuo que possui 2 cópias do gene. Se a quantidade de uma proteína aumenta enquanto a quantidade das outras continuam constantes, isso pode ocasionar problemas. Como processos desenvolvimentais requerem a interação de muitas ptns, eles podem depender criticamente das quantidades relativas das proteínas. -Deleções: é a perda de um segmento cromossômico. Uma grande deleção pode facilmente ser detectada porque o cromossomo é notadamente encurtado. Muitas deleções são letais no estado homozigos(possui deleções de um segmento nos 2
  • 8. cromossomos homólogos) porque todas as cópias de quaisquer genes essenciais situados na região deletada estão faltando. Em heterozigotos há um desequilíbrio nas quantidades de produtos gênicos; quando uma cópia de um gene não é suficiente para produzir um fenótipo selvagem(normal), ele é chamado de gene haploinsuficiente. Em humanos, uma deleção no braço curto do cromossomo 5 é responsável pela síndrome de cri-du-chat. O nome( francês para “miado de gato”) é drivado do peculiar choro similar ao miado de gato das crianças com essa sóndrome.uma criança heterozigota para essa deleção tem cabeça pequena, olhos bem espaçados, face redonda e geralmente apresenta retardo mental. -Inversões: quando um segmento cromossômico é invertido, gira 180°. para que ocorra uma inversão, o cromossomo deve ser quebrado em dois locais. As inversões que não incluem o centrômero são chamadas de inversões paracêntricas, enquanto as inversões que incluem o centrômero são chamadas de inversões pericêntricas.
  • 9. Ex.: Hemofilia A. Os indivíduos com inversões nem perderam nem ganharam material genético; apenas a ordem dos genes foi alterada. Uma inversão pode quebrar um gene em duas partes, uma parte indo para um novo local e destruindo a função desse gene. Mesmo quando um cromossomo se parte entre genes, os efeitos fenotípicos podem surgir da ordem invertida dos genes, em uma inversão. Muitos genes são regulados de um modo dependente de posição; se suas posições forem alteradas por uma inversão, eles podem ser expressos em épocas impróprias ou em tecidos impróprios, um resultado chamado efeito de posição. -Translocações: envolve o movimento do material genético entre cromossomos não homólogos ou dentro do mesmo cromossomo. A translocação não deve ser confundida com crossing-over, no qual há troca de material genético entre cromossomos homólogos. Em uma translocação não recíproca, o material genético move-se de um cromossomo para outro sem nenhuma troca recíproca. Mais comumente, há uma troca nos dois sentidos de segmentos entre os cromossomos, resultando em uma translocação recíproca. As translocações podem criar novas relações de ligação que afetam a expressão gênica(um efeito de posição): os genes translocados para novos locais ficam sob o controle de sequências reguladoras diferentes. As translocações também podem quebrar genes, destruindo sua função.
  • 10. Ex.: Leucemia mielóide crônica: translocação entre o cromossomo 9 e 22 – t(9;22). Essa translocação resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Deleções frequentemente acompanham translocações. Em uma translocação robertsoniana (sempre me lembro do Rob Pattinson... rsrsrs), por exemplo, os braços longos de dois cromossomos acrocêntricos ficaram unidos a um centrômero comum por uma translocação, gerando um cromossomo metacêntrico com dois braços longos e outro cromossomo com braços muito curtos. O cromossomo menor geralmente falha em segregar, levando a uma redução geral do número de cromossomos. Apesar de resultar em um individuo com 45 cromossomos, não há alterações fenotípicas, pois os braços curtos em geral são genes de RNA ribossomal em múltiplas cópias. Mas existe o risco de formar gametas não equilibrados (segregações adjacente 1 e 2) e, como conseqüência, a geração de crianças com alterações genotípicas e fenotípicas. Como exemplo, um genitor portador de tranlocação do cromossomo 21 e 14(14q;21q) pode gerar uma criança com Síndrome de Down (trissomia do 21). Cerca de 4% dos indivíduos com essa síndrome tem um dos pais com a translocação.(14q;21q).
  • 11. Aneupoidia É um aumento ou diminuição do número de cromossomos individuais. Pode surgir de vários modos. Primeiro, um cromossomo pode ser perdido no curso da mitose ou meiose se, por exemplo, seu centrômero é deletado, impedindo a ligação das fibras de fuso ao cromossomo. Segundo, o pequeno cromossomo gerado por uma translocação robertsoniana pode ser perdido na mitose ou meiose. Terceiro, os aneuploides podem surgir por não disjunção, a falha dos cromossomos homólogos ou cromátides-irmãs em se separar na meiose ou mitose. A não disjunção pode levar a alguns gametas ou células que contém um cromossomo extra e outros em que falta um cromossomo. Tipos de aneuploidias: • Nulissomia (2n-2): perda dos dois membros de um par de cromossomos homólogos. Ela é representada pó 2n-2, onde n refere-se ao número haploide
  • 12. de cromossomos. Assim entre humanos que possuem n=23 cromossomos, uma pessoa nulissômica tem 44 cromossomos; • Monossomia (2n-1): perda de um dos cromossomos do par, representada por 2n-1. Uma pessoa monossômica tem 45 cromossomos. Ex.: Sd de Turner; • Trissomia (2n+1): é o ganho de um único cromossomo, representada por 2n+1. Ou seja, um cromossomo se apresenta repetido três vezes. Uma pessoa trissômica te 47 cromossomos. Ex.: Sd de Down; • Tetrassomia (2n+2): é o ganho de dois cromossomos homólogos, representada por 2n+2. Ou seja, um cromossomo se apresenta repetido quatro vezes. Uma pessoa tetrassômica possui 48 cromossomos. Ex.: Sd do tetra X (48, XXXX); • Trissomia dupla (2n+1+1): trissomia de dois cromossomos de pares diferentes. Ex.: trissomia do 21 e do par sexual (48, XXY, +21). Como a aneuploidia afeta o número de cópias de genes mas não sua sequência de nucleotídeos, os efeitos das aneuploidias são mais provavelmentes devidos a dosagem gênica anormal. A alteração da dosagem de alguns genes modifica as concentrações relativas dos produtos gênicos, e isso interfere no desenvolvimento normal do indivíduo. Uma exceção importante à relação entre o número de genes e a dosagem de proteínas diz respeito a genes no cromossomo X de mamíferos. Nos mamíferos, a inativação do cromossomo X garante que os machos(que só tem um cromossomo X) e as fêmeas(que dois cromossomos X) recebem a mesma dosagem funcional de genes ligados a X. Aneuploidias de cromossomos sexuais É a aneuploidia mais comumente vista em humanos vivos. - Síndrome de Turner (45,X): pessoas que tem essa síndrome são mulheres que apresentam em suas células apenas um cromossomo X e geralmente tem características sexuais secundárias subdesenvolvidas. Frequência: 1/2500 a 1/6000 nascimentos femininos; apresentam baixa estatura, amenorréia primária, disgnesia gonadal, mamas pouco desenvolvidas, pescoço alado, e outras malformações anatômicas.
  • 13. - Síndrome de Klinefelter (47,XXY ou 48, XXYY): pessoas com essa síndrome possuem em suas células um ou mais cromossomos Y e vários cromossomos X. São homens com características sexuais secundárias pouco desenvolvidas, ausência de pelos no corpo, ginecomastia, testículos pequenos, estatura alta e são estéreis. Frequência: 1/2000 nascimentos.
  • 14. - Síndrome do triplo X (47,XXX): são mulheres que possuem três cromossomos X. Essas pessoas são fenotipicamente normais além de uma tendência a serem altas e magras. Mais raras são mulheres que contém 4 ou 5 cromossomos X, que apesar de terem anatomia feminina normal, são mentalmente retardadas e tem vários problemas físicos.
  • 15. - Síndrome do duplo Y (47,XYY): são homens altos com estatura média de 1,83 m, orelhas displásicas, Ponte nasal larga, acnes; dedos alongados, hiperatividade; fertilidade normal , intelecto normal ou discreta oligofregnia(deficiência mental). Frequência de 1:1000 nascimentos; Aneuploidias dos autossomos A maioria dos aneuplóides autossômicos são abortados espontâneamente, com exceção dos aneuploides de alguns pequenos autossomos, tais como o cromossomo 21. Como esses cromossomos são pequenos elevam menos genes, apresença de cópias extras é menos detrimental do que para cromossomos maiores. -Síndrome de Down (47,XX,+21 ou 47,XY,+21): trissomia do cromossomo 21. Portadores dessa síndrome apresentam retardo mental, dismorfias faciais, dermatóglifos clássicos, hipotonia neonatal, pregas epicânticas e fissuras palpebrais;Maior suscetibilidade a algumas doenças. Frequência: 1/600 a 1/800 nascimentos. - Síndrome de Edwards (47,XX,+18 ou 47,XY,+18): trissomia do cromossomo 18. As crianças com essa síndrome são gravemente retardadas e têm a implantação baixa das orelhas, pescoço curto, pés deformados mão fechada, problemas cardíacos e outros distúrbios. Poucos vivem mais de um ano após o nascimento. Frequência: 1/3000 a 1/8000 nascimentos.
  • 16. - Síndrome de Patau (47,XX,+13 ou 47,XY,+13): trissomia do cromossomo 13. As características incluem retardo mental grave, cabeça pequena, testa proeminente, olhos pequenos, fenda labial e palatina, dedos e artelhos extras, e outros problemas. Frequência: 1/12000 a 1/29000 nascimentos. Aneuploidias e idade materna A maioria dos casos de síndrome de Down e outros tipos de aneuploidia em humanos surgem de não disjunção materna, e a frequência de aneuploidia está correlacionada à idade materna. As fêmeas dos mamíferos nascem com ovócitos primários suspensos no diplóteno da prófase I da meiose. Os ovóciotos podem permanecer suspensos no diplóteno por muitos anos antes que a ovulação ocorra e a meiose reinicie. Os componentes do fuso e outras estruturas necessárias para a segregação cromossômica podem se desfazer na longa parada da meiose, levando em mais aneuploidias em crianças nascidas em mães de mais idade. De acordo com essa teoria, não é visto nenhum efeito da idade nos homens, pois os espermatozoides são produzidos continuamente após a puberdade, sem longa suspensão das divisões meióticas.
  • 17. Moisacismo A não disjunção em uma divisão mitótica podem gerar áreas de células nas quais cada célula tem uma anomalia cromossômica e outras áreas nas quais as células tem cariótipo normal. Esse tipo de não disjunção leva a regiões de tecidos com constituições cromossômicas diferentes, uma condição conhecida como mosaicismo. Poliploidia É a presença de conjuntos extras de cromossomos. Representada por três (triploidia, 3n), quatro (tetraploidia, 4n) ou mais conjuntos cromossômicos. Triploides são estéreis – trios de cromossomos não podem parear nem segregar corretamente na meiose.
  • 18. Imprinting genômico Com relação a genes autossômicos, os machos e as fêmeas contribuem com o mesmo número de genes, e os genes paternos e maternos há muito foram supostos como tendo efeitos iguais.. entretanto, a expressão de alguns genes é significativamente por sua origem parental. Esse fenômeno, a expressão diferencial do material genético dependendo de se herdado do macho ou da fêmea, é chamado de imprinting genômico. O imprinting genômico foi implicado em vários distúrbios humanos: Deleção da região 15q11-13 no cromossomo paterno X cromossomo materno Deleção da região 15q11-13 no Sd. de Prader-Willi (46,XX,15q- ou 46,XY,15q-) Sd de Algelman (46,XX,15q- ou 46,XY,15q-) Frequência: 1/10000 a 1/30000 nascimentos; Frequência: 1/20000 nascimentos; Retardo mental, atraso psicomotor, hipotonia, atraso na idade óssea, mãos e pés pequenos, diabetes na adolescência, polifagia e obesidade. Face semelhante à um boneco feliz, desordens no movimento e equilíbrio, retardo mental, comportamento único de extrema alegria e risos histéricos.