Aula de hiperbilirrubinemia neonatal e dano cerebral do programa de neurologia infantil e neonatologia, da residência médica da UFRN.

1. José Evaldo Leandro Júnior
R4 Neurologia Infantil
Orientadora: Dra. Áurea Nogueira de Melo / UFRN

2.  Bilirrubina é o produto
catabólico do anel de
porfirina, derivado do heme
 Este componente pode
existir no plasma como
ânion de bilirrubina ou
ácido de bilirrubina
 O diácido tem uma
estrutura rígida e pouco
solúvel

4.  Quando atinge uma concentração limite da
solubilidade forma microagregados
 A precipitação dos microagregados causa
dano às membranas
 No pH fisiológico as espécies de bilirrubina
livre estão na forma de:
◦ 82% diácido
◦ 16% monoânion
◦ 2% diânion

5.  Eventos sequenciais:
1. Produção
2. Transporte
3. Captação hepática
4. Conjugação
5. Excreção
6. Circulação entero-hepática

7.  Aumento na produção de bilirrubina
◦ ↑ Volume de hemácias
◦ ↓ Sobrevida das hemácias
◦ ↑ “Outras” fontes
 Aumento na circulação entero-hepática
 Diminuição da captação hepática da
bilirrubina plasmática
◦ ↓ Trasportador de membrana
◦ ↓ Ligandina
 Defeito na conjugação de bilirrubina
◦ ↓ Uridina-difosfato-glucuronil transferase

8.  Aumento na produção
 Doença hemolítica
◦ Imunomediada: incompatibilidade Rh ou ABO
◦ Defeitos hematológicos hereditários: esferocitose, talassemias,
funcionamento da glicose-6-fosfato desidrogenase
 Outros
◦ Hematoma, incluindo cerebral, outros extravasamentos de sangue
◦ Policitemia
◦ Sepse
◦ RN grandes filhos de mães diabéticas
 Aumento na circulação entero-hepática
◦ Aleitamento materno
◦ Estenose pilórica
◦ Obstrução intestinal
 Diminuição na conjugação
◦ Prematuridade
◦ Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
◦ Erros inatos do metabolismo: Crigler-Najjar, Síndrome de Gilbert
◦ Hipotireoidismo

9. [ânion de bilirrubina]-Albumina <-> [ânion de bilirrubina]+albumina
[ânion de bilirrubina]+2H+ <-> [bilirrubina ácida]
Ou seja:
[ânion de bilirrubina]-albumina+2H + <-> [bilirrubina ácida]+albumina

10.  Concentração sérica e livre (não conjugada)
de bilirrubina
 Concentração sérica de albumina
 Bilirrubina ligada à albumina
 Concenração de íons de hidrogênio (pH)
 Barreira hemato-encefálica
 Susceptibilidade neuronal

11.  Prejuízo na:
◦ Utilização de glicose
◦ Fosforilação oxidativa
◦ Síntese de DNA
◦ Síntese de proteínas
◦ Atividade de múltiplas enzimas
◦ Fosforilação de proteínas
◦ Síntese de neurotransmissores
◦ Transporte de íons
◦ Transmissão sináptica
◦ Homeostase excitatória dos aminoácidos
◦ Concentração citosólica do cálcio

12. Ives BK, Cos, DWG, Gardiner RM, Bachelar HS: The effects
of bilirubin on brain energy metabolism during normoxia
and hypoxia: Na in vitro study using 31P nuclear magnetic
resonanse spectroscopy, Pediatr Res 23:569-573, 1988

14.  Vão depender da topografia e intensidade dos
achados neuropatológicos e suas correlações
com a maturação cerebral
 Severidade da hiperbilirrubinemia
 Duração
 Idade
 Os achados neurológicos não vão ser tão
evidentes nos prematuros, exceto, a maior
incidência de apnéia e bradicardia documentada
em prematuros de 25 a 32 semanas com
hiperbilirrubinemia

15.  Fase inicial
◦ Estupor discreto (“letárgico”, “sonolento”)
◦ Discreta hipotonia, poucos movimentos
◦ Sucção débil; choro discretamente agudo
 Fase intermediária
◦ Estupor moderado: irritabilidade
◦ Tônus variável, usualmente aumentado; alguns com
opistotóno
◦ Minima alimentação; choro agudo
 Fase avançada
◦ Estupor profundo a coma
◦ Tônus normalmente aumentado; pronunciado
opistótono
◦ Não se alimenta; choro estridente

17.  Anormalidades extrapiramidais
 Anormalidades do olhar, especialmente do
olhar vertical
 Alterações auditivas, especialmente perda
auditiva neurossensitiva
 Intelecto relativamente poupado

18.  Vários relatos sugerem que sim!
 Eles apresentam déficits neurológicos?
 Normalmente, atraso no desenvolvimento
inicialmente, sem sequela cognitiva ou
motora posterior. Sequela auditiva
subnormal.
 O quadro clínico neurológico é o mesmo?
 Nos casos mais intensos pode ser semelhante
a uma paralisia cerebral leve de início tardio.

19.  Bilirrubina sérica na zona de alto risco
 Icterícia nas primeiras 24 horas
 Incompatibilidade sanguínea com teste de
antiglobulina direto positivo ou doença
hemolítica (ex: glicose-6-fosfato desidrogenase)
 Idade gestacional entre 35 e 36 semanas
 Aleitamento materno exclusivo (especialmente se
a alimentação não estiver boa ou apresentar
perda de peso excessiva)
 Cefalohematoma ou equimose significante
 Irmão com história de fototerapia
 Raça do leste asiático

20. Guidelines for phototherapy in hospitalized infants ≥35 weeks’ gestation.
Maisels M J et al. Pediatrics 2009;124:1193-1198
©2009 by American Academy of Pediatrics

22.  Não sabem qual a estatística atual de
kernicterus nos EUA ou Canadá
 Sabem que é um evento que pode ser
completamente evitado com a monitorização
ideal
 Recomendam um screening universal do nível
de bilirrubina antes da alta hospitalar
 A eficácia e custo-benefício são
desconhecidos

23.  Aproximadamente 75 casos estudados por RM;
incluindo 11 prematuros somente com
hiperbilirrubinemia moderada
 Globo pálido é afetado bilateralmente e simétrico em
90% dos casos, o núcleo subtalâmico em 40% e o
hipocampo em 5%.
 Nas primeiras 3 semanas, as lesões são melhores
vistas em T2
 Lesões agudas podem desaparecer e não ser
substituidas por lesões crônicas; a frequência é
incerta
 A presença de anormalidade crônica à RM está
consistentemente associada a achados clínicos
clássicos crônicos de encefalopatia bilirrubínica pós-kernicterus,
alguns casos com a síndrome clássica
podem não apresentar a lesão característica.

26. Nwaesei CG, Van Aerde J, Boyden M, Perlman M:
Changes in auditory brainstem response in
hyperbilirybinemic infants before and after exchange
transfusion, Pediatrics 74:800-803, 1984

27.  O aspecto essencial é a prevenção!
 Além da hiperbilirrubinemia, considerar
outros fatores:
◦ Prematuridade
◦ Acidose
◦ Hipoalbuminemia
◦ Lesão hipóxico-isquêmica
◦ Infecção
◦ Outros insultos ao SNC

28.  Prevenção
◦ Screening materno para isoimunização
◦ Uso materno de imunoglobulina imune anti-Rh
◦ Transfusão fetal
 Vigilância e Detecção precoce
 Fototerapia
 Exsanguineotransfusão
 Outras terapias
◦ Inibidores do heme oxigenase: metaloporfirinas
◦ Fenobarbital
◦ Melhora na circulação entero-hepática (agar/orlistat)